Los anillos heterocíclicos clicos de 6 términos con un heteroátomo. tomo. tomo. piridina. ticos. De homociclos a heterociclos

14 

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Texto completo

(1)

1

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los anillos heteroc

Los anillos heteroc

í

í

clicos de 6

clicos de 6

t

t

é

é

rminos con un

rminos con un

hetero

hetero

á

á

tomo

tomo

2

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

De

De

homociclos

homociclos

a heterociclos

a heterociclos

C

H

N

C

H

N

Química Farmacéutica I 3

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Heterociclos de seis t

Heterociclos de seis t

é

é

rminos con un

rminos con un

hetero

hetero

á

á

tomo

tomo

a

a’

C

C

C

N

C

C

N

piridina

a

a’

α

αα

α

α

αα

α

αα

α

α

αα

α

α

ββββ

ββββ

ββββ

ββββ

γγγγ

γγγγ

Química Farmacéutica I 4

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

De

De

homociclos

homociclos

a heterociclos

a heterociclos

Al introducir un heteroátomo

• Modifico la reactividad del ciclo

• Individualizo posiciones

• Cambio la geometría de la molécula

Química Farmacéutica I

5

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

¿

¿

heterociclos

heterociclos

heteroarom

heteroarom

á

á

ticos

ticos

?

?

parte de los e

-

anclados sobre el

N unido por doble enlace

6 electrones sobre 6 centros

H

H

ü

ü

ckel

ckel: nº de electrones = 4n + 2

n = 1; nº electrones = 6

Heteroarom

Heteroaromá

áticos

ticos

pi-deficientes

N

Química Farmacéutica I

6

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Comparaci

Comparaci

ó

ó

n con

n con

homociclos

homociclos

arom

arom

á

á

ticos

ticos

* por aromaticidad: química del benceno

* por negatividad: química del benceno sustituido

por un atractor de electrones

* por presencia del heteroátomo: reacciones propias

N

(2)

Química Farmacéutica I

7

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Las formas resonantes

Las formas resonantes

N

N

N

N

N

Química Farmacéutica I

8

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Orbitales, electrones y posiciones reactivas

Orbitales, electrones y posiciones reactivas

N

Química Farmacéutica I

9

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones de los anillos

Reacciones de los anillos

heteroc

heteroc

í

í

clicos de 6 t

clicos de 6 t

é

é

rminos

rminos

con un

con un

hetero

hetero

á

á

tomo

tomo

Química Farmacéutica I

10

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Las posiciones reactivas

Las posiciones reactivas

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δδδδ

δδδδ

N

−−−−

−−−−

N

E

E

+

+

E

E

+

+

E

E

+

+

Nu

Nu

-

-Nu

Nu

-

-Nu

Nu

-

-Química Farmacéutica I 11

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Car

Car

á

á

cter b

cter b

á

á

sico (I)

sico (I)

N

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δδδδ

δδδδ

−−−−

−−−−

H

+

Química Farmacéutica I 12

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Car

Car

á

á

cter b

cter b

á

á

sico (II)

sico (II)

N

HCl

N

(3)

-13

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones frente a

Reacciones frente a

electr

electr

ó

ó

filos

filos

(I)

(I)

N

CH

3

I

N

CH

3

l

-14

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones frente a

Reacciones frente a

electr

electr

ó

ó

filos

filos

(II): la piridina como

(II): la piridina como

carrier

carrier

N

RCOCI

R’OH

N

COR

Cl

-N

H

Cl

-RCOOR’

Química Farmacéutica I 15

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

La piridina como

La piridina como

carrier

carrier

: ejemplos de empleo (I)

: ejemplos de empleo (I)

N

SO

3

N

SO

3

-N

H

N

H

SO

3

H

piridina

Química Farmacéutica I 16

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

La piridina como

La piridina como

carrier

carrier

: ejemplos de empleo (II)

: ejemplos de empleo (II)

N

HNO

3

N

NO

2

NO

3

-Química Farmacéutica I 17

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones frente a nucleófilos

N

Nu

Nu

-

-Nu

Nu

-

-Nu

Nu

-

-Química Farmacéutica I 18

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones frente a

Reacciones frente a

nucle

nucle

ó

ó

filos

filos

: ejemplos (I)

: ejemplos (I)

N

N

Cl

N

SOCl

2

(4)

Química Farmacéutica I

19

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones frente a

Reacciones frente a

nucle

nucle

ó

ó

filos

filos

: ejemplos (II)

: ejemplos (II)

N

NaNH

2

N

NH

2

H

N

NH

2

Química Farmacéutica I 20

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones frente a

Reacciones frente a

nucle

nucle

ó

ó

filos

filos

: ejemplos (III)

: ejemplos (III)

N

C

6

H

5

Li

N

C

6

H

5

H

N

C

6

H

5

Química Farmacéutica I 21

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones frente a

Reacciones frente a

nucle

nucle

ó

ó

filos

filos

: ejemplos (IV)

: ejemplos (IV)

N

KOH

300 ºC/aire

N

OH

N

H

O

Química Farmacéutica I 22

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Equilibrios

Equilibrios

protot

protot

ó

ó

picos

picos

en heterociclos

en heterociclos

N

OH

N

OH

N

OH

N

H

O

N

H

O

N

O

Química Farmacéutica I 23

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones de sustituci

Reacciones de sustituci

ó

ó

n

n

nucleof

nucleof

í

í

lica

lica

, ejemplos

, ejemplos

N

Cl

NH

3

/ZnCl

2

N

NH

2

CH

3

ONa

N

OCH

3

Química Farmacéutica I 24

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones de reducci

Reacciones de reducci

ó

ó

n, ejemplos

n, ejemplos

N

N

H

N

H

H

2

/Ni raney/ 120 ºC

Na/ROH ó LiAlH

4

(5)

25

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los metilos en alfa y gamma (I)

Los metilos en alfa y gamma (I)

N

CH

2

H

O

CH

2

H

B

-B

-26

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los metilos en alfa y gamma (II)

Los metilos en alfa y gamma (II)

N

H

2

C

H

O

H

2

C

H

B

-B

-Química Farmacéutica I 27

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los metilos en alfa y gamma: ejemplos de reactividad (I)

Los metilos en alfa y gamma: ejemplos de reactividad (I)

N

CH

3

PhLi

N

CH

2

N

CH

2

CO

2

N

C

H

2

COOH

Química Farmacéutica I 28

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los metilos en alfa y gamma: ejemplos de reactividad (II)

Los metilos en alfa y gamma: ejemplos de reactividad (II)

N

CH

3

C

6

H

5

CHO

N

C

H

C

H

C

6

H

5

Química Farmacéutica I 29

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los N

Los N

-

-

ó

ó

xidos de piridina

xidos de piridina

N

RCOOOH

N

O

Química Farmacéutica I 30

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

N

N

-

-

ó

ó

xidos de piridina: las formas resonantes

xidos de piridina: las formas resonantes

N

O

N

O

N

O

N

O

N

O

(6)

Química Farmacéutica I

31

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

N

N

-

-

ó

ó

xidos de piridina: las posiciones reactivas

xidos de piridina: las posiciones reactivas

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δ+

δδδδ

δδδδ

N

−−−−

−−−−

E

+

N

O

δδδδ

δδδδ

−−−−

−−−−

δδδδ

δδδδ

−−−−

−−−−

δδδδ

δδδδ

−−−−

−−−−

E

E

+

+

E

E

+

+

E

E

+

+

Química Farmacéutica I 32

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los N

Los N

-

-

ó

ó

xidos de piridina como

xidos de piridina como

carrier

carrier

N

PCl

3

RCOOOH

N

O

POCl

3

N

Química Farmacéutica I 33

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los N

Los N

-

-

ó

ó

xidos de piridina: ejemplos de reacciones

xidos de piridina: ejemplos de reacciones

frente a

frente a

electr

electr

ó

ó

filos

filos

(I)

(I)

N

O

NO

2

+

N

O

NO

2

Química Farmacéutica I 34

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los N

Los N

-

-

ó

ó

xidos de piridina: ejemplos de reacciones

xidos de piridina: ejemplos de reacciones

frente a

frente a

electr

electr

ó

ó

filos

filos

(II)

(II)

N

O

NO

2

CH

3

N

O

CH

3

NO

2

+

Química Farmacéutica I 35

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los N

Los N

-

-

ó

ó

xidos de piridina: ejemplos de reacciones

xidos de piridina: ejemplos de reacciones

frente a

frente a

electr

electr

ó

ó

filos

filos

(III)

(III)

N

O

N(CH

3

)

2

NO

2

+

N

O

N(CH

3

)

2

O

2

N

Química Farmacéutica I 36

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategias de desconexiones

Estrategias de desconexiones

para anillos de 5 t

para anillos de 5 t

é

é

rminos con

rminos con

un

un

hetero

hetero

á

á

tomo

tomo

N

α

α

α

α

β

β

γ

β

β

γ

(7)

37

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategia de desconexión N-

α

αα

α

/N-

α

αα

α

’ y equivalentes

sintéticos (I)

N

R

R

a

a’

a

a’

C

C

N

C

C

R

O

O

R

NH

3

38

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategia de desconexión

N

N

-

-

α

αα

α

’/

γγγγ−−−−β

β

β

β y equivalentes

sintéticos (I)

N

R

R

a

a’

a

a’

N

R

R

R

R

O

O

H

2

N

CN

O

Química Farmacéutica I 39

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategia de desconexión N

α

αα

α

N

α/γ

α/γ ββββ γγγγ ββββ

α/γ

α/γ

N

R

R

R

a’’’

a

a’

a’’

a’’’

a’’

a a’

R

N

C

R

R

Química Farmacéutica I 40

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

ejemplo de síntesis para 2,6-dimetilpiridina

aplicando la desconexión N-

α

y N-

α

’ (I)

C

C

H

3

C

O

O

CH

3

NH

3

C

C

H

3

C

NH

O

CH

3

H

C

C

C

NH

O

CH

3

2

3

N

CH

3

H

3

C

H

Química Farmacéutica I 41

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

ejemplo de síntesis para 2,6-dimetilpiridina

aplicando la desconexión N-

α

y N-

α

’ (II)

Oxd.

N

H

3

C

CH

3

N

CH

3

H

3

C

H

Química Farmacéutica I 42

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de equivalentes sintéticos, aplicando la

desconexión

N

N

-

-

α

’/

γ−β

N

R

1

R

1

R

2

O

R

1

R

1

H

2

N

R

2

O

+

1,3-dicarbonilo

3-aminoenona

3-aminoacrilato

R

1

R

1

O

O

H

2

N

R

2

(OR

2

)

O

β

-cetonitrilo

3-aminoenona

3-aminoacrilato

C

R

1

O

N

H

2

N

R

2

(OR

2

)

O

1,3-dicarbonilo

cianoacetamida

R

1

R

1

O

O

H

2

N

CN

O

1,3-dielectrófilo

1,3-dinucleófilo

(8)

Química Farmacéutica I

43

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo

para piridina sustituida en 3,4 y 6 (I)

∼∼∼∼

R

O

R

O

H

N

2

O

CN

O N

H

2

O

R

R OH

CN

N

H

2

O

CN

N

H

O

OH

R

O

H

R

H

CN

N

H

O

O

H

R

R

CN

N

O

R

CN

R

H

H

+

N

H

O

R

CN

R

R

O

R

O

N

R

CN

R

..

-B

-HB

B

-..

H-B

B

-Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos

Química Farmacéutica I

44

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo

para piridina sustituida en 3,4 y 6 (II)

∼∼∼∼

N

H

O

R

CN

R

N

R

CN

R

N

H

O

R

CN

R

N

R

CN

R

OH

N

R

CN

R

Cl

N

R

CN

R

Hidrogenolisis

??

Química Farmacéutica I 45

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo

para 2-aminopiridinas

∼∼∼∼

C

R

O

N

H

N

H

2

R'

O

C

N

H

R OH O

R'

H

N

H

C

N

H

2

R OH O

R'

H

N

N

H

H

R'

O

N

H

R OH

N

H

R'

O

N

H

2

R OH

N

R'

O

N

H

2

R

N

R'

O

N

H

2

R

H

+

..

..

..

imina

enamina

enamina

imina

Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos

Química Farmacéutica I

46

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

ejemplo de síntesis para 2,4-dimetilpiridina

aplicando la desconexión N-

α

’ y

γ−β

(I)

CH

3

H

3

C

O

O

H

2

N

CN

O

EtONa

N

H

CH

3

H

3

C

O

CN

H

+

/Q

N

H

CH

3

H

3

C

O

CH

3

H

3

C

O

N

O

CN

Química Farmacéutica I 47

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

ejemplo de síntesis para 2,4-dimetilpiridina aplicando

la desconexión N-

α

’ y

γ−β

(II)

N

CH

3

H

3

C

N

H

CH

3

H

3

C

O

N

CH

3

H

3

C

OH

PCl

5

/POCl

3

N

CH

3

H

3

C

Cl

H

2

/C/Pd

Química Farmacéutica I 48

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

ejemplo de equivalentes sintéticos para la

desconexión N

α

N

α/γ β γ β

N

R

2

R

2

R

3

R

1

O

O

R

1

N

R

2

R

2

R

1

O

O

R

1

H

H R

3

R

2

O

R

1

O

R

2

R

1

O

O

O

R

3

H

NH

3

¿mecanismo?

(9)

49

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Propuesta de mecanismo de síntesis (I)

Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos

N

R

2

R

2

R

1

O

O

R

1

H

H R

3

R

2

R

1

O

-

O

O

R

3

H

:NH

3

R

2

O

R

1

O

H

H

R

2

O

R

1

O

-

R

2

O

R

1

O

OH

R

3

H

H

R

2

O

R

1

O

H

R

3

BH

+

R

2

O

R

1

O

H

R

3

O

-

O

R

2

R

2

O

R

1

R

1

O

H R

3

O O

R

2

R

2

O

R

1

R

1

O

H R

3

BH

+

R

1

O

O

R

1

R

3

N

R

2

R

2

:B

:B

ox.

Adición de Michael del

enolato del 1,3-dicarbonilo

para dar el 1,5-dicarbonilo

que por reacción con NH

3

conduce a la dihidropiridina

50

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Propuesta de mecanismo de síntesis (II)

Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos R2 R1 O N H2 R2 O R1 O H R3 OH N H R2 R2 O R1 R1 O H R3 O N H R2 R2 O R1 R1 O H R3 H N H R2 R2 R1 O O R1 H R3 H O H N H R2 R2 R1 O O R1 H R3 R2 R1 O O NH3 R1 O O R1 R3 N R2 R2 ..

Adición de Michael de la

enaminocetona, generada por

reacción de 1,3-dicarbonilo y NH

3

Química Farmacéutica I

51

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

ejemplo de equivalentes sintéticos y ruta de

síntesis (I)

N

C

H

3

CH

3

CH

3

O

O

C

H

3

H

CH

3

C

H

3

O

C

H

3

O O

H

CH

3

NH

3

N

C

H

3

CH

3

CH

3

O

O

C

H

3

CH

3

NaNO

2

AcOH

2

+

4 días

t.a.

pH=8.5

t.a.

Química Farmacéutica I 52

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

ejemplo de sintones y equivalentes sintéticos para la

desconexión N

α

N

α/γ β γ β

(II)

R

N

C

R

R

R

C

2

H

5

OOC

O

CHO

R

R

O

COOC

2

H

5

NH

3

γγγγ

α

αα

α

ββββ

α

αα

α

ββββ

Química Farmacéutica I 53

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de empleo de equivalentes sintéticos para la

desconexión N

α

αα

α

N

α/γ

α/γ

α/γ

α/γ ββββ γγγγ β

β

β

β

(I)

R

C

2

H

5

OOC

O

NH

3

R

C

2

H

5

OOC

NH

R

C

2

H

5

OOC

NH

2

R

O

COOC

2

H

5

R

CHO

Base

R

O

COOC

2

H

5

HC

R

Química Farmacéutica I 54

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de empleo de equivalentes sintéticos para la

desconexión N

αα

α

α

N

α/γ

α/γ ββββ γγγγ β

α/γ

α/γ

β

β

β

(II)

R

C

2

H

5

OOC

NH

2

O

R

COOC

2

H

5

HC

R

N

H

R

R

R

C

2

H

5

OOC

COOC

2

H

5

(10)

Química Farmacéutica I

55

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de empleo de equivalentes sintéticos para

la desconexión N

α

αα

α

N

α/γ

α/γ

α/γ

α/γ ββββ γγγγ β

β

β

β

(III)

N

H

R

R

R

C

2

H

5

OOC

COOC

2

H

5

oxidación

m. ob.

m. ob.

Química Farmacéutica I 56

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los anillos heteroc

Los anillos heteroc

í

í

clicos de 6

clicos de 6

t

t

é

é

rminos con dos

rminos con dos

hetero

hetero

á

á

tomos

tomos

N

N

N

N

N

N

Química Farmacéutica I 57

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Heterociclos de seis t

Heterociclos de seis t

é

é

rminos con dos

rminos con dos

hetero

hetero

á

á

tomos

tomos

N

posici

posici

ó

ó

n 1,2

n 1,2

N

N

piridazina

piridazina

posici

posici

ó

ó

n 1,3

n 1,3

pirimidina

pirimidina

N

N

posici

posici

ó

ó

n 1,4

n 1,4

pirazina

pirazina

N

N

N

Química Farmacéutica I 58

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Comparaci

Comparaci

ó

ó

n con

n con

homociclos

homociclos

y heterociclos

y heterociclos

arom

arom

á

á

ticos

ticos

G

N

N

N

G

G

Química Farmacéutica I 59

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Comparaci

Comparaci

ó

ó

n con

n con

homociclos

homociclos

y heterociclos

y heterociclos

arom

arom

á

á

ticos

ticos

G

N

N

N

la introducción de

cada nuevo

nitrógeno implica

anclaje adicional de

nube electrónica

Química Farmacéutica I 60

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones de los anillos

Reacciones de los anillos

heteroc

heteroc

í

í

clicos de 6 t

clicos de 6 t

é

é

rminos

rminos

con dos

(11)

61

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones frente a

Reacciones frente a

nucle

nucle

ó

ó

filos

filos

: ejemplos (I)

: ejemplos (I)

N

N

BuLi

N

N

Bu

N

N

PhLi

N

N

C

6

H

5

62

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Reacciones frente a

Reacciones frente a

nucle

nucle

ó

ó

filos

filos

: ejemplos (II)

: ejemplos (II)

NaNH

2

N

N

Cl

N

N

NH

2

N

N

NH

2

NaNH

2

N

N

Química Farmacéutica I 63

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Los metilos gamma, ejemplo

Los metilos gamma, ejemplo

N

N

CH

3

N

N

H

2

C

CH

CH

3

OH

H

3

C

O

H

BuLi

Química Farmacéutica I 64

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategias de desconexiones

Estrategias de desconexiones

para anillos de 6 t

para anillos de 6 t

é

é

rminos con

rminos con

dos nitr

dos nitr

ó

ó

genos

genos

Química Farmacéutica I

65

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes

sintéticos para piridazinas

N

N

a’

a

a

a’

N

N

C

C

O

O

H

H

NH

2

NH

2

.H

2

O

Química Farmacéutica I 66

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes

sintéticos para pirimidinas

N

N

a’

a

a

a’

C

C

N

N

O

O

H

H

H

2

N

NH

2

O

(12)

Química Farmacéutica I

67

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes

sintéticos para pirazinas (I)

N

N

a’

a

a

a’

C

N

N

C

H

2

N

O

H

NH

2

O

H

Química Farmacéutica I 68

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Estrategia de desconexión, sintones y equivalentes

sintéticos para pirazinas (II)

N

N

a’

a

a

a’

C

C

N

N

H

2

N

H

2

N

O

O

C

2

H

5

O

C

2

H

5

O

Química Farmacéutica I 69

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Inciso: la re

Inciso: la re

-

-

aromatizaci

aromatizaci

ó

ó

n

n

Sustancias hidroaromáticas/sustancias aromáticas

+ H

2

Pd/Q/corriente CO

2

Pd

deshidrogenaci

deshidrogenaci

ó

ó

n

n

catal

catal

í

í

tica

tica

hidrogenaci

hidrogenaci

ó

ó

n catal

n catal

í

í

tica

tica

Química Farmacéutica I

70

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo para

piridazinas 2,4-disustituidas

O

O

R

R

H

2

N-NH

2

O

N

R

R

NH

2

N

N

R

R

N

N

R

R

+

[O]

..

:

1,4-dielectrófilo

1,2-dinucleófilo

Química Farmacéutica I 71

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos para

piridazina

1,4-dielectrófilo

O

O

O

H

2

N-NH

2

NH

N

OH

O

POCl

3

N

N

Cl

Cl

H

2

/ Pd-C

NH

3

ac.

CH

3

OH

N

N

Química Farmacéutica I 72

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos para

4-oxo-6-metilpiridazina

H

3

C

O

O

OEt

CH

3

H

3

C

O

O

Br

OEt

H

2

N-NH

2

N

NH

H

3

C

O

N

NH

H

3

C

O

Base

+

(13)

73

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de empleo de equivalentes sintéticos para

pirimidinas (I)

O

O

H

H

H

2

N

NH

2

O

N

H

N

O

N

N

OH

POCl

3

N

N

Cl

74

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de empleo de equivalentes sintéticos para

pirimidinas (II)

N

N

Cl

H

2

/Pd/C

N

N

Química Farmacéutica I 75

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de síntesis y propuesta de mecanismo

para pirimidinas 2,4,6-trisustituidas

Modificado de © Ramón Alajarín Ferrández; Mª Luisa Izquierdo Ceinos

N

N

R'

R

O

H

R

H

N

N

R OH

R'

R

O

H

H

R

R

O

O

NH

N

H

2

R'

N

O

R N

H

R'

OH

R

H

N

N

R'

R

R

..

..

Química Farmacéutica I 76

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de equivalentes sintéticos para

pirimidinas/pirimidonas sustituidas

NH

2

N

H

2

O

NH

N

R

R

O

2-Pirimidona

R

R

O

O

NH

N

H

2

R'

N

N

R

R

R'

+

Amidina

Pirimidina

Urea

Química Farmacéutica I 77

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de equivalentes sintéticos para

pirimidinas/tiopirimidonas sustituidas

Guanidina

2-Aminopirimidina

R

R

O

O

+

NH

2

N

H

2

NH

N

N

R

R

NH

2

2-Pirimidotiona

NH

2

N

H

2

S

NH

N

R

R

S

Tiourea

Química Farmacéutica I 78

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplos de equivalentes sintéticos para

pirimidonas

C

O

N

OCH

2

CH

3

NH

N

H

2

CH

3

NH

N

O

N

H

2

CH

3

CH

3

ONa

CH

3

OH

+

O

OCH

2

CH

3

O

H

3

CH

2

CO

NH

2

Cl

-N

H

2

H

N

N

H

OH

O

+

t.a.

+

EtONa/EtOH

(14)

Química Farmacéutica I

79

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos para la

síntesis de pirazinas simétricas, aplicando la

desconexión I

R

O

NH

2

R

O

NH

2

N

N

R

R

N

N

R

R

base

..

..

rearom.

Química Farmacéutica I 80

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos y propuesta de

mecanismo para pirazina, aplicando la estrategia I

NH

2

O

H

H

2

N

O

H

N

O

H

H

2

/Pd/C

N

N

oxid.

N

N

Química Farmacéutica I 81

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos para pirazinas,

aplicando la estrategia II (I)

H

2

N

H

2

N

O

O

C

2

H

5

O

C

2

H

5

O

N

H

H

N

O

O

N

N

HO

HO

POCl

3

N

N

Cl

Cl

Química Farmacéutica I 82

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de empleo de equivalentes sintéticos para

pirazinas, aplicando la estrategia II (II)

N

N

Cl

Cl

H

2

/Pd/C

N

N

N

N

rearomatización

Química Farmacéutica I 83

María Font. Dpto. Química Orgánica y Farmacéutica. Sección de Modelización Molecular. Universidad de Navarra

Ejemplo de equivalentes sintéticos para la síntesis de

pirazinas, 2,3-sustitidas aplicando la estrategia II

O

C

H

3

CH

3

CH

2

O

N

H

2

N

H

2

Et

2

O

N

N

C

H

3

CH

3

CH

2

N

N

C

H

3

CH

3

CH

2

300ºC

0ºC

+

cromito de cobre

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