PROTOCOLO DE MANEJO DE PACIENTES CON MELANOMA CUTÁNEO

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I N F O R M A C I Ó N

I N F O R M A C I Ó N

I N F O R M A C I Ó N

PROTOCOLO

DE MANEJO DE PACIENTES

CON MELANOMA CUTÁNEO

Antonio Clemente Ruiz de Almirón

Servicio de Dermatología. Hospital Clínico San Cecilio. Granada

Premio al mejor protocolo. Reunión de Residentes de Dermatología Santa Cruz de Tenerife. Septiembre 2006

1. Introducción y epidemiología

2. Formas clínicas y diagnóstico

3. Historia natural

4. Estadiaje y clasificación TNM

5. Factores pronósticos

6. Biopsia del tumor

7. Generalidades del tratamiento

7.1. Excisión y márgenes quirúrgicos

8. Tratamiento de las

áreas ganglionares

9. Tratamientos adyuvantes

9.1. Interferón alfa 9.2. Quimioterapia en melanoma 9.3. Radioterapia en melanoma 9.4. Otros tratamientos

10. Algoritmos terapéuticos

10.1. Algoritmo de tratamiento

10.2. Algoritmo de estudio de extensión 10.3. Algoritmo de seguimiento

11. Agradecimientos

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1. Introducción y epidemiología

El melanoma cutáneo es un tumor de origen melanocitario con una incidencia y mortalidad en au-mento. Dado que los melanocitos proceden embriológicamente de la cresta neural, la gran mayoría de los melanomas se dan en la piel, pero también pueden aparecer en cualquier lugar donde podamos encontrar dichas células. Así, existen también melanomas en mucosas, en coroides ocular, etc. Aun-que existe la creencia popular de Aun-que los melanomas surgen porAun-que un lunar se hace “malo”, actual-mente más del 50% de los mismos surgen sobre piel normal, sin lesiones melanocíticas previas. La elevada incidencia de melanoma en los últimos años, unida a la gran mortalidad de este tumor (hay que recordar que, a pesar de suponer tan sólo un 2-7% de los tumores cutáneos, es responsable del 65% de la mortalidad por cáncer de piel1,2), está generando gran alarma social tanto entre los pacientes como entre los médicos, y esto hace que se estén buscando continuamente nuevas armas terapéuticas que nos ayuden a combatir esta enfermedad. Este aumento de la incidencia en las úl-timas décadas está relacionado con una mejora en los métodos de diagnóstico, pero también con el envejecimiento de la población y con factores externos como la exposición a la luz solar3. A pesar de ello, y gracias en gran parte al diagnóstico precoz y a las campañas de divulgación y prevención, la mortalidad está aumentando a un ritmo mucho menor2,3.

Epidemiológicamente el melanoma se da más en la edad media de la vida2, aunque en los ancianos es más frecuente encontrar tumores de mayor grosor, probablemente porque consultan más tarde. Además, mientras que en personas de más de 70 años predominan los melanomas nodulares y len-tiginosos acrales, en jóvenes son más frecuentes los melanomas de extensión superficial. Respecto al sexo, es más frecuente en mujeres que en hombres, a pesar de que en ellas la supervivencia es mayor. Esto parece estar en relación con la localización más frecuente de los melanomas, que en mujeres es las extremidades, con un mejor pronóstico que los localizados en tronco, que son los más frecuentes en hombres.

Además de la edad y el sexo, que son los principales marcadores epidemiológicos de riesgo, existen otros factores que influyen en la aparición de melanoma. Así, son más frecuentes también en per-sonas con fototipos bajos, con presencia de múltiples nevos pigmentocelulares (sobre todo si son atípicos), y con historia de exposiciones repetidas al sol desde la infancia, sobre todo con quema-duras4. También influyen la localización geográfica, siendo menos frecuente conforme nos alejamos del Ecuador, y determinadas alteraciones genéticas como mutaciones en el gen CDKN2A y el gen CDK4, relacionadas con el melanoma familiar.

Todos estos factores epidemiológicos se podrían resumir en el siguiente fenotipo1: “Mujer en la edad

media de la vida que viva cerca del Ecuador, tenga un fototipo bajo, haga exposiciones agudas o intermi-tentes a la luz solar desde la infancia con quemaduras que han dejado el marcador de los lentigos actínicos

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en la espalda, presente un elevado número de nevos, especialmente si son congénitos o atípicos, y tenga antecedentes de melanoma”.

La historia natural del melanoma es conocida e incluye el crecimiento local del tumor y la produc-ción de metástasis por vía linfática y hemática que originan la diseminaproduc-ción de la enfermedad y final-mente la muerte del paciente. El pronóstico está en relación directa con la precocidad del diagnóstico y la eficacia del tratamiento, por lo que disponer de unos criterios ordenados y protocolizados se traduciría en una disminución importante de la mortalidad y del gasto sanitario.

Nuestro objetivo es crear un protocolo asistencial dirigido a los pacientes con melanoma. Para ello intentaremos realizar una revisión de las evidencias científicas actuales en el tratamiento de este tu-mor en sus distintos estadios y mostrar así un protocolo terapéutico sencillo pero efectivo y que goce de un amplio respaldo en la literatura científica.

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Sin entrar en demasiados detalles, es necesario comentar la clasificación que hicieron Clark y cols.5,6 de los distintos tipos de melanoma cutáneo, ya que tiene interés en la práctica clínica habitual. Este autor fue el primero en distinguir entre melanoma de extensión superficial (MES), melanoma lenti-ginoso acral (MLA), melanoma nodular (MN) y lentigo maligno melanoma (LMM), describiendo además las fases de crecimiento radial y vertical en cada uno de estos subtipos de melanoma.

1. Melanoma de extensión superficial:

Es la forma más frecuente de melanoma ya que representa el 70% de los casos de melanoma. Puede localizarse en cualquier zona del cuerpo, pero es más frecuente en el tórax de los hombres y en las extremidades inferiores de las mujeres. Clínicamente suele presentarse como una placa pigmentada de tamaño varia-ble, de color marrón oscuro, negro o pardusco, y de contornos asimétricos (fig. 1).

2. Lentigo Maligno Melanoma:

Supone entre un 4 y un 15% de los casos de melanoma. Clíni-camente se trata de una lesión pigmentada que aparece en áreas fotoexpuestas, sobre todo en la cara y el cuello de personas de edad avanzada. Se relaciona por tanto principalmente con la exposición solar crónica4. Este tipo de melanoma tiene una fase de crecimien-to radial muy prolongada, pudiendo tardar varios años en hacerse invasivo. Por ello decimos que estamos ante un lentigo maligno cuando la lesión está limitada a la epidermis y ante un lentigo ma-ligno melanoma cuando la lesión se hace invasiva (fig. 2).

3. Melanoma nodular:

Es la segunda forma de melanoma en frecuencia, representan-do un 10-15% de los casos de melanoma. Puede desarrollarse en cualquier localización, siendo algo más frecuente en el tórax de los hombres y en las piernas de las mujeres. El melanoma nodular tiene una fase de crecimiento radial corta, e invade en profundidad de manera temprana. Clínicamente suele tratarse de una lesión sobreelevada, pigmentada y de coloración marrón oscura o negra (fig. 3).

2. Formas clínicas y diagnóstico

Fig. 1. Melanoma de extensión superficial.

Fig. 2. Lentigo maligno melanoma.

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4. Melanoma lentiginoso acral:

Es el menos frecuente, representando <5% de los melanomas, pero es la forma más frecuente de melanoma en personas de raza negra y asiáticos. Su localización preferente es en palmas, plantas y región periungueal, y es más frecuente en personas de edad avanzada (fig. 4).

Las características de cada una de estas variedades se resumen en la siguiente tabla:

El diagnóstico de melanoma se basa principalmente en la clínica y en la exploración física, es decir, en la observación de una lesión pigmentada asimétrica, de bordes irregulares y de coloración hete-rogénea. Estos criterios clínicos se resumen en el acrónimo ABCD7 (Fig. 5.- A: Asimetría; B: bordes irregulares; C: coloración heterogénea; D: diámetro mayor de 6 mm, aunque este último criterio

Fig. 4. Melanoma lentiginoso acral.

% Edad Localización Fase radial

MES 70-80 30-40 tronco / extremidades Variable

LMM 4-15 60-70 Cara y cuello Larga

MLA < 5 50-60 Palmas, plantas y ungueal Variable

MN 10-15 45-55 Cualquiera Corta

Fig. 5. Algoritmo clínico de diagnóstico de melanoma (ABCD). Simétrico Regulares Monocromía < 6 MM A B C D Asimétrico Irregulares Policromía > 6 MM

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ahora está en entredicho8), que es útil para discriminar entre las lesiones benignas y aquellas en las que existe un grado de sospecha9. Cuando existen nevus previos la observación de cambios en los mismos también ha de alertar sobre la existencia de melanoma10. Los cambios iniciales más frecuen-tes son el prurito, el aumento de tamaño, los cambios en la coloración y la forma, o el desarrollo de lesiones satélites. En lesiones más evolucionadas pueden existir sangrado y/o ulceración. Siempre que tengamos sospecha clínica de un melanoma la lesión debe ser biopsiada, a ser posible incluyendo toda la lesión.

Además de la clínica, los dermatólogos nos hemos proporcionado en los últimos años nuevos méto-dos de diagnóstico que aumenten la sensibilidad y la precocidad del mismo. Así, hoy día contamos con numerosas formas de dermatoscopia y de monitorización de lesiones, dermatoscopia digital, tomografía de emisión de positrones, microscopía confocal, ultrasonografía transcutánea, tomografía de coherencia, etc. Toda esta tecnología, si bien nunca sustituye a un dermatólogo experimentado, puede ayudarnos a realizar un mejor diagnóstico que nos lleve a un más precoz tratamiento.

Fig. 6. Diferentes formas de dermatoscopia.

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La historia natural del melanoma es conocida e incluye el crecimiento e invasión local, la producción de metástasis por vía linfática y hemática, y finalmente la diseminación de la enfermedad y la muerte del paciente. Esta historia natural se podría por tanto resumir en las siguientes fases11:

• Fase de crecimiento radial: en esta fase, que puede durar meses o años, sólo sobreviven las células intraepidérmicas que invaden hasta la capa basal y espinosa de forma radial, de manera que la capacidad de metastatizar es teóricamente nula, y la extirpación quirúrgica sería curativa. • Fase de crecimiento vertical: se produce la propagación de las células tumorales hacia la

profundidad de la dermis reticular y tejido subcutáneo (Niveles III, IV y V de Clark). El tumor adquiere por tanto la capacidad de metastatizar.

• Invasión ganglionar ordenada ganglio a ganglio, sin existir por lo general saltos. Los gan-glios ilíacos, paraórticos y mediastínicos se consideran metastásicos.

• Diseminación hematógena: explica las metástasis en pulmón, hígado, cerebro… y otros órganos.

3. Historia natural

Fig. 7. Niveles de Clark.

1

2

3

4

5

Niveles de Clark Tasa de supervivencia a los 10 años 93% 71% 59% 36% 0 > 1 > 2 > 3 > 4 > 5 > Índice de Br eslow (mm) 94 % 82 % 63 % 61 % 40 %

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Esta invasión en profundidad tiene su correlación histológica que se expresa con el espesor o grosor del tumor (índice de Breslow) y con los niveles de Clark (fig. 7), que comprenden cinco niveles que reflejan el grado de profundidad y de penetración en la dermis y en el tejido celular subcutáneo. Así, en el nivel I, el tumor estaría confinado a la epidermis y no tendría capacidad de metastatizar. En el nivel II, el melanoma penetra a través de la capa basal hasta alcanzar la dermis papilar. En el nivel III alcanza la unión entre la dermis papilar y la reticular, para ya invadir plenamente la dermis reticular en el nivel IV, y finalmente en el nivel V llegar al tejido celular subcutáneo.

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En el año 2001 la American Joint Comitee on Cancer Staging revisaron la clasificación TNM vigen-te hasta entonces, e introdujeron algunas modificaciones en la misma12. Simplifican el Breslow a 1, 2 y 4 mm y tienen en cuenta la presencia o no de ulceración, por cuanto influye en el pronóstico. Además, tipifican adecuadamente la afectación ganglionar, teniendo en cuenta la valoración del ganglio centinela, y le dan valor a la LDH (enzima láctico deshidrogenasa). Esta nueva clasificación se correlaciona mejor con la supervivencia que la anterior, y establece ciertos niveles de riesgo en fun-ción del estadio. A continuafun-ción se resumen en las siguientes tablas los parámetros tumor primario (T), afectación ganglionar (N) y metástasis a distancia (M):

4. Estadiaje y clasificación TNM

Clasificación T Breslow Ulceración

T1 ≤ 1mm A: sin ulceración y Clark II/III B: con ulceración y Clark IV/V

T2 1-2 mm A: sin ulceración B: con ulceración T3 2-4 mm A: sin ulceración B: con ulceración T4 > 4 mm A: sin ulceración B: con ulceración

Clasificación N Nº Ganglios Histología

N1 1 ganglio A: micrometástasis

B: macrometástasis

N2 2-3 ganglios A: micrometástasis B: macrometástasis

C: metas en tránsito / satelitosis sin ganglios afectos

N3 4 o más ganglios, conglomerado, o metas en tránsito/ satelitosis con ganglios afectos

Clasificación M Sitio LDH Sérica

M1 Piel, subcutáneo o ganglios normal a distancia

M2 Pulmón normal

M3 Otras vísceras normal

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En función de esta clasificación se definen varios estadios que se resumen de manera didáctica en la siguiente tabla:

T1A T1B T2A T2B T3A T3B T4A T4B

N0 IA IB IIA IIB IIC N1

N2 N3

III

Estadio IA Estadio IB Estadio IIA

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Además de la estadificación clínica, existe una estadificación patológica12 que tiene en cuenta ade-más el estudio histológico de los ganglios locorregionales y que, por tanto, requiere la realización de la biopsia selectiva del ganglio centinela o de una linfadenectomía parcial o completa. Los estadios 0 y IA no requieren evaluación patológica, y en el resto de estadios los cambios más importantes los encontraríamos en el estadio III, que quedaría de la siguiente manera:

El interés de realizar un correcto estadiaje radica en que tiene por un lado implicaciones pronósticas, debido a que el estadio se correlaciona con la supervivencia y, por otro lado, implicaciones terapéu-ticas, ya que en función del estadio deberemos planificar el tratamiento que hemos de realizar. En el siguiente gráfico se expone la correlación entre estadio y supervivencia.

ESTADIO IIIA: ESTADIO IIIB: ESTADIO IIIC:

T1-4a, N1a, M0 T1-4b, N1a, M0 T1-4b, N1b, M0 T1-4a, N2a, M0 T1-4b, N2a, M0 T1-4b, N2b, M0 T1-4a, N1b, M0 T1-4b, N2c, M0 T1-4a, N2b, M0 Cualquier T, N3, M0 T1-4a, N2c, M0

Ia Ib IIa IIb IIc IIIa IIIb IIIc IV 100 80 60 40 20 0 Supervivencia a 5 años

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Ya hemos dicho que tanto el índice de Breslow, sobre todo, pero también el nivel de Clark tienen importancia en cuanto al pronóstico del paciente. El índice de Breslow es una variable independiente de otros factores, que determina por tanto el pronóstico y la supervivencia de los enfermos con me-lanoma. El pronóstico también empeora al aumentar el nivel de Clark, pero tiene menor valor que el espesor medido por medio del índice de Breslow13. Junto con el espesor en milímetros, el otro gran factor pronóstico es el estado de los ganglios regionales, obtenido bien mediante el estudio histoló-gico del ganglio centinela, bien tras la realización de una linfadenectomía. Estos dos factores son los que más condicionan la supervivencia de los pacientes con melanoma.

Sin embargo, existen otros factores que también influyen en el pronóstico13,14, como son la localiza-ción (los localizados en cuero cabelludo, manos y pies tienen peor pronóstico), el sexo (las mujeres suelen presentar mejor pronóstico), la edad (a mayor edad peor pronóstico), el índice mitótico (mi-tosis/mm2, un alto índice mitótico presenta un peor pronóstico), la respuesta inflamatoria al tumor (una intensa reacción inflamatoria indicaría un mejor pronóstico), la regresión (indicaría un peor pronóstico) y la invasión vascular (también indicaría un peor pronóstico). Se está investigando la utilidad de otros marcadores que tengan utilidad pronóstica en el estudio de enfermos con melano-ma, como por ejemplo la detección de enzimas de tirosinasa en ganglios linfáticos o en sangre, con el objetivo de detectar la presencia de tumor en los ganglios o de enfermedad diseminada, pero hasta el momento no se han obtenido resultados concluyentes.

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Es importante destacar que antes de iniciar cualquier actitud terapéutica, el clínico debe disponer de una confirmación histológica del diagnóstico, y para ello debe realizarse una biopsia del tumor sospe-choso. El tipo de biopsia a realizar dependerá de las características del tumor y del paciente, pero en principio siempre será preferible una biopsia excisional a una incisional, debido a que esta última tiene algunos inconvenientes: a veces se producen errores en el espesor máximo del tumor, tan sólo sirve para confirmar el diagnóstico, y no nos facilita los factores de histopronóstico (afectación de márgenes, Clark y Breslow, ulceración, satelitosis… necesarios en todo estudio anatomopatológico). Por tanto, a pesar de que existen evidencias de que no afecta al pronóstico15, este tipo de biopsia debe reservarse sólo para casos seleccionados en los que no se pueda realizar la exéresis completa del tumor (habitualmente en tumores de más de 2 cm de diámetro). En todos los demás casos se realizará una biopsia excisional con un margen de 2-5 mm, y posteriormente se programará una segunda interven-ción con ampliainterven-ción de márgenes si es necesario, de acuerdo con el estudio histológico del tumor16. Otra modalidad de biopsia factible, y que cada vez cuenta con más seguidores, es la biopsia

intrao-peratoria. Esta biopsia se realiza en el mismo acto quirúrgico y, en función de sus resultados, se procede a realizar el tratamiento quirúrgico. Sus ventajas principales radican en que evita la ansiedad ante el diagnóstico al paciente y a sus familiares, y en que también evita la realización de un segundo acto quirúrgico. Por todo ello algunos autores la consideran la técnica de elección, si existe disponi-bilidad de la misma.

Como hemos dicho antes, el estudio patológico de cualquier melanoma debería incluir los factores

de histopronóstico1,10. Se consideran imprescindible el espesor de Breslow, la presencia o ausencia de ulceración y satelitosis, la afectación o no de márgenes, y el nivel de Clark (en tumores de <1 mm de espesor). También es recomendable obtener información acerca de la presencia o ausencia de re-gresión, el patrón de invasión, el tipo de infiltrado linfocitario y el índice mitósico del tumor.

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Ya hemos comentado que la historia natural del melanoma se realiza mediante tres pasos principales: la invasión local, la diseminación por vía linfática y la diseminación por vía hematógena. Este com-portamiento de la enfermedad es la que va a condicionar su tratamiento. Así, pretendemos controlar la invasión local esencialmente con un tratamiento quirúrgico adecuado y con márgenes suficientes en función del espesor del tumor. Por otro lado, la diseminación por vía linfática se controla me-diante la linfadenectomía terapéutica, o meme-diante la biopsia selectiva del ganglio centinela, seguida o no de linfadenectomía, en determinados pacientes. Y por último, la propagación por vía hemática ocasiona la enfermedad generalizada, y por tanto es difícil de curar. En este caso sólo queda intentar ciertos tratamientos adyuvantes, la mayoría en fase de ensayo clínico.

7.1. Excisión y márgenes quirúrgicos

Son muchos los grupos que han estudiado la correlación entre los márgenes quirúrgicos a la hora de extirpar un tumor y la supervivencia de los pacientes. Estos grupos establecen unos márgenes en función del espesor del tumor que, si bien son esencialmente iguales, difieren ligeramente en algunos aspectos, como podemos ver en la siguiente tabla

Atrás quedaron las décadas en las que se realizaban sistemáticamente auténticas mutilaciones a los pacientes para intentar conseguir aumentos de supervivencia. Estudios más serios por tanto han establecido las bases de la extirpación quirúrgica de nuestros melanomas estableciendo los siguientes márgenes:

• MELANOMAS DE ≤ 2 mm: Existen varios trabajos realizados por Veronesi17,18 y cols para la OMS, Balch19 para el Melanoma Intergroup Comitee estadounidense, y dos estudios llevados a cabo por un grupo francés20 y otro sueco21, que concluyen que para melanomas de ≤ 2 mm es suficiente con una extirpación con 1 cm de margen. Todos estos estudios demuestran que már-genes mayores no aportan beneficios en términos de supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad, ni de desarrollo de metástasis.

UK MSG WHO AUSTRALIAN AAD DUTCH MSG

In situ 2-5 mm 5 mm 5 mm 5 mm 2 mm

< 1 mm 1 cm 1 cm 1 cm 1 cm 1 cm

1-2 mm 1-2 cm 1-2 cm 1 cm 1 cm 1 cm

2-4 mm 2-3 cm 2 cm 1 cm 2 cm 2 cm

> 4 mm 3 cm 2 cm 2 cm 2 cm 2 cm

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• MELANOMAS DE >2 mm: De nuevo Balch22 y un trabajo reciente llevado a cabo por Tho-mas23 y cols comparan márgenes de 2 cm o más en melanomas de distinto espesor, concluyendo que en tumores de >2 mm es suficiente la extirpación quirúrgica con márgenes de 2 cm. Márgenes menores en tumores de ese espesor podrían constituir un perjuicio en términos de supervivencia. • MELANOMAS DE > 4 mm: En melanomas de alto riesgo parece que la extirpación con már-genes de >2 cm no modifica la supervivencia global, la supervivencia libre de enfermedad, ni las recidivas, y sí que hace aumentar las complicaciones y los días de estancia hospitalaria, por tanto no están justificados24.

Respecto a los márgenes en profundidad, es necesario llegar a la fascia muscular subyacente, pero sin extirparla, ya que no modifica la supervivencia y sí dificulta la técnica quirúrgica.

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Durante un buen número de décadas los distintos grupos de tratamiento de melanoma han venido realizando linfadenectomías electivas o profilácticas en todos los casos, basándose en un no muy esca-so número de estudios no aleatorizados que promulgaban un aumento de la supervivencia con dicha técnica. Pues bien, estudios más rigurosos y serios han puesto en entredicho esa actitud tan agresiva demostrando que, lejos de aumentar la supervivencia, esas linfadenectomías sistemáticas aumentan mucho la morbilidad del paciente y no obtienen ningún beneficio real en términos de supervivencia. Son cuatro los trabajos al respecto, realizados por Veronesi25 y Cascinelli26 para la OMS, Balch27 de nuevo para el Melanoma Intergroup Comitee, y Sim28 para la clínica Mayo, y todos concluyen que la linfadenectomía electiva es inútil para aumentar la supervivencia, y por tanto no debe ser realizada de rutina. Además, Shen29 y cols realizan un metaanálisis de los cuatro trabajos anteriores, ratificando sus conclusiones, aunque este autor ya apunta “la posibilidad de que algunos subgrupos de pacientes

con melanoma puedan beneficiarse de la linfadenectomía electiva”, y esto nos conduce directamente al

concepto de biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC).

8.1. Biopsia selectiva del ganglio centinela (BSCG)

Sin entrar en demasiados detalles, la técnica de BSCG, descrita por Morton y cols en 199330, con-sistiría en inyectar en las proximidades del tumor primario una sustancia que se absorba por vía lin-fática de manera que podamos detectar cuál es el primer ganglio de la cadena linlin-fática en que drena el tumor, y así podemos ser capaces de extirparlo y analizarlo y detectar precozmente la presencia de micrometástasis (que darían la cara clínicamente mucho más tarde). Por tanto la BSGC sería útil en pacientes en estadio I y II (es decir, sin ganglios clínicamente afectados) para identificar así a esos subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse de una linfadenectomía regional, que ya no sería profiláctica sino terapéutica, por presentar metástasis ocultas. En un principio se utilizaba azul de isosulfán, pero actualmente la mayoría de autores utilizan un radiotrazador que después es captado con la ayuda de una gammacámara y una sonda empleada a tal efecto (fig. 8).

La principal indicación1,31 aceptada de la BSGC sería:

• Pacientes con enfermedad localizada y melanoma de espesor entre 1 y 4 mm. • Sin embargo la mayoría de autores también aceptan como indicaciones relativas:

- Melanomas de > 4 mm en pacientes con buen estado general y sin enfermedades intercurrentes. - Melanomas de < 1 mm con factores de mal pronóstico: regresión histológica, ulceración,

embo-lización vascular y/o Clark > III. - Edad, individualizando cada caso.

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En la actualidad, casi todos los autores aceptan que la principal indicación de la BSGC viene dada por el propio paciente, ya que se trata de una técnica mínimamente invasiva y que da muchísima información respecto al pronóstico, por lo que se debe individualizar cada caso. Por ello un paciente joven con un melanoma de <1 mm de espesor podría ser un excelente candidato a la técnica, al igual que un paciente con un melanoma de > 4 mm pero que presente buen estado de salud y no tenga evidencias de enfermedad diseminada.

La utilidad de la BSGC vendría dada por su valor en tres aspectos32:

• Valor diagnóstico: es una técnica muy poco invasiva y muy eficaz en la detección de metástasis ocultas, con una sensibilidad que varía según los trabajos entre el 80 y el 100%31,33,34.

• Valor pronóstico: al detectar afectación ganglionar, ya que ha quedado demostrado que dicha afectación es el principal factor pronóstico independiente en los pacientes con melanoma, con un valor superior incluso al Breslow33.

• Valor terapéutico: no por sí misma, sino porque identificaría precozmente a aquellos pacientes candidatos a una linfadenectomía terapéutica y/o a recibir IFN. Éste es el aspecto más controverti-do de la técnica, y no son pocos los detractores de la misma que opinan que una vez hay afectación ganglionar ya hay enfermedad diseminada y que por tanto es inútil realizar esa linfadenectomía35. Por ello son necesarios más estudios que evalúen correctamente la utilidad que tendría sobre la supervivencia la realización de una linfadenectomía realizada precozmente tras una BSGC positi-va, comparado con una linfadenectomía realizada más tardíamente una vez aparezcan metástasis ganglionares clínicamente detectables. Recientemente éste ha sido el objeto de estudio de un gru-po dirigido gru-por Morton36, en el que demuestran un ligero aunque estadísticamente significativo aumento de la supervivencia en el grupo de la BSGC respecto al grupo sujeto a observación.

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9.1. Interferón alfa

Son muchos los tratamientos que se han ensayado en los pacientes con melanoma, pero hasta la fecha el fármaco que se ha mostrado más beneficioso para estos pacientes es el interferón alfa (IFN). A la hora de establecer las indicaciones debemos diferenciar entre melanomas de riesgo intermedio (estadio II) y melanomas de alto riesgo (estadios IIB y III).

• Melanomas de alto riesgo: Los tres principales estudios llevados a cabo al respecto en EEUU han sido realizados por Kirkwood y cols, y en ellos demuestran un aumento de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) de un 10-20% con el tratamiento con IFN a dosis altas (nivel de evi-dencia A. Grado de recomendación I). Respecto a la supervivencia global (SG), en el primero de ellos, el ECOG 168437, también se encontró un aumento de la misma, aunque el mismo grupo años más tarde revisó los resultados y publicó que ese beneficio se había perdido a largo plazo. El segundo estudio, el ECOG 169038, no mostró beneficios en términos de supervivencia global, y el más reciente ECOG 169439 sí lo hizo. Por tanto parece claro que el IFN a dosis altas es útil en términos de supervivencia libre de enfermedad, pero falta por establecer su utilidad en términos de supervivencia global.

Sí parece claro que IFN a dosis bajas o intermedias no muestra ningún beneficio en estos pacientes de alto riesgo38,40.

• Melanomas de riesgo intermedio: Existen tres estudios europeos llevados a cabo por Grob41,42 y Pehamberger43 en los que demuestran un aumento de la supervivencia libre de enfer-medad con IFN a dosis bajas (nivel de evidencia A. Grado de recomendación I), pero no de la supervivencia global. Estos autores concluyen que, dado que el IFN es un tratamiento con una alta toxicidad y que no está libre de efectos secundarios, se le podría ofrecer a los pacientes como opción terapéutica, explicándoles de manera clara el riesgo/beneficio.

En la siguiente tabla se resumen las principales evidencias científicas que existen actualmente respec-to al uso de IFN en pacientes con melanomas de intermedio o alrespec-to riesgo44,45.

9. Tratamientos adyuvantes

IFN Bajas dosis IFN Altas dosis

Melanoma SLE

riesgo intermedio SG ?

Melanoma SLE

alto riesgo SG No ?

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9.2. Quimioterapia en melanoma

Una vez la enfermedad está avanzada, el pronóstico de estos pacientes es francamente malo, y en ese caso la única arma con la que cuenta el clínico es la quimioterapia.

En la actualidad se han ensayado diversos fármacos tanto en mono como en poliquimioterapia, con-siguiendo unos resultados variables y no todo lo buenos que nos gustarían.

9.2.1. Monoquimioterapia:

El régimen estándar que hasta la fecha ha logrado mayor porcentaje de respuestas es la Da-carbacina (DTIC). Este fármaco consigue un 20% de respuestas y un 4-6% de remisiones completas46.

Sin embargo, diversos estudios están mostrando resultados esperanzadores con otros quimio-terápicos, como la Temozolamida, que es un análogo de la DTIC aún no aprobado, y cuyos estudios en fase II y III parecen mostrar una eficacia similar a la DTIC pero con algunas ventajas sobre ésta47: se puede administrar por vía oral con una buena biodisponibilidad, es mejor tolerado y atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que podría ser útil en metástasis cerebrales48.

También se están consiguiendo buenos resultados con la Fotemustina. Este fármaco parece obtener un porcentaje de respuestas comparable a la DTIC, pero atraviesa la barrera hema-toencefálica y parece que podría ser útil para retrasar la aparición de metástasis en el Sistema Nervioso Central49.

Otros quimioterápicos como las nitrosoureas, los alcaloides de la vinca, taxanos o cisplatino no han mostrado beneficios sobre la DTIC46.

9.2.2. Poliquimioterapia:

En poliquimioterapia, la DTIC se ha combinado a numerosos fármacos con la esperanza de encontrar algún régimen que mostrara beneficios en términos de supervivencia con respecto al uso aislado de los mismos.

Hasta la fecha, la pauta que se ha mostrado más efectiva es la llamada pauta de Darmouth, en la que se combinan DTIC, BCNU, CDDP y Tamoxifeno, y en la que algunos autores consi-guen respuestas de hasta un 55%50. Sin embargo, son necesarios más estudios que avalen este aumento de respuestas y que demuestren claramente un beneficio que compense el aumento de toxicidad que conllevan estas terapias más agresivas. Otras pautas comúnmente usadas son

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la BOLD (bleomicina, vincristina, CCNU y DTIC) y la pauta CVD (cisplatino, vinblastina y DTIC), pero con respuestas menores que con la pauta de Darmouth46,50.

Sí se ha visto que, aunque el Tamoxifeno de forma aislada no es eficaz, al usarlo en combi-nación con otros citotóxicos (como en la pauta de Darmouth) se consiguen unos mejores resultados, ya que parece tener efectos sensibilizadores sobre tumores resistentes51.

Otras combinaciones, incluso algunas usando dosis supraletales de citotóxicos, no han mos-trado por el momento beneficios claros que compensen el aumento de toxicidad. En el caso de estadios IIIc con presencia de letálides o metástasis en tránsito en una extremidad y que no son susceptibles de cirugía se están consiguiendo buenos resultados con la perfusión hipertér-mica de quimioterápicos como el cisplatino o el melfalán (asociado o no a TNF alfa)52.

9.2.3. Bioquimioterapia:

La bioquimioterapia consiste en asociar citocinas como el IFN o la IL-2 a los tratamientos con citostáticos, de manera conjunta o secuencial, con el objetivo de buscar sinergismos entre los mismos que mejoren las respuestas obtenidas con dichos fármacos por separado.

Sin embargo, hasta la fecha varios estudios no han conseguido demostrar beneficios en térmi-nos de supervivencia, y sí un aumento muy notable del coste y de la toxicidad, por lo que son necesarios nuevos estudios que avalen dichas combinaciones53,54,55. A pesar de ello, la mayoría de esos autores también coinciden en señalar que un pequeño porcentaje de pacientes sí po-dría beneficiarse de la bioquimioterapia, consiguiendo excelentes respuestas, e incluso remi-siones completas. Es necesario por tanto diseñar nuevos ensayos que nos permitan definir las características clínicas y el perfil de esos pacientes que podrían ser candidatos a dicha terapia.

9.3. Radioterapia en melanoma

Aunque clásicamente siempre se ha considerado al melanoma un tumor radiorresistente, ciertos estudios avalan la utilidad de la radioterapia en el tratamiento de los pacientes con melanoma. Esta creencia generalizada de que la radioterapia es inútil en el manejo de esta enfermedad ha hecho que tan sólo el 1% de los melanomas sean tratados con radioterapia, frente al 23% que podrían ser subsidiarios de la misma en algún punto de su enfermedad56. Así, en la actualidad existen diferentes situaciones clínicas en las que la radioterapia podría jugar un papel importante como parte del ma-nejo de estos pacientes:

• Tratamiento adyuvante: muchos autores defienden la utilidad de la radioterapia a dosis bajas tras la cirugía, y afirman que se consigue un control locorregional de la enfermedad superior a la

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cirugía sola, y una supervivencia similar o incluso superior. Estaría indicado principalmente en tumores de cabeza y cuello, en recidivas locales tras disección ganglionar, cuando hay múltiples ganglios afectos, cuando hay ganglios mayores de 3-4 cm, extensión extracapsular, o se ha realiza-do una disección incompleta57.

• Tratamiento paliativo: la radioterapia es muy efectiva en metástasis cerebrales (hay ensayos que evalúan su eficacia con/sin Temozolamida58), cutáneas u óseas, para reducir el dolor debido al efecto masa del tumor o sus metástasis, sangrado metastásico, o en compresiones del cordón espinal, donde es la técnica de elección.

• Alternativa a la cirugía: en aquellos casos donde la cirugía no es posible, como por ejemplo en léntigo maligno melanoma irresecables o en recidivas locales demasiado extensas, algunos autores han conseguido buenos resultados usando la radioterapia como tratamiento alternativo57.

9.4. Otros tratamientos

• Excisión quirúrgica de metástasis: en casos seleccionados, el tratamiento quirúrgico de algu-nos casos de oligometástasis puede aumentar la supervivencia de los pacientes59,60. Sin embargo, es necesario individualizar y valorar cada caso, ya que no se puede recomendar de manera universal.

• Vacunas: La inmunoterapia activa trata de aprovechar la propia respuesta inmune del huésped frente a las células tumorales, para así conseguir influir en la historia natural de la enfermedad. Esta inmunoterapia por tanto no tendría un efecto citotóxico directo, sino que trataría de que el sistema inmune reaccionase frente a antígenos de las células tumorales. Las mayores dificultades se deben a la heterogenicidad antigénica del tumor, a la distinta respuesta a los antígenos y a fenó-menos de escape del control tumoral1.

En la actualidad hay numerosos estudios tratando de dilucidar el papel de las vacunas antitumo-rales en el tratamiento del melanoma en fase avanzada. Existen numerosos tipos de vacunas61: inmunización con Ag de melanoma, con células de melanoma completas autólogas o heterólogas, con lisados tumorales, con células dendríticas… Con resultados esperanzadores en algunos casos. Sin embargo, son necesarios más ensayos que demuestren su utilidad en términos de aumento de supervivencia y que definan el perfil de los posibles candidatos a estas terapias.

• Terapia antisense: el Genasense® (Oblimersen) es una molécula proapotótica que actúa blo-queando el bcl-2 con la que se está ensayando en combinación con Dacarbacina, consiguiendo mejores resultados que con el quimioterápico solo62.

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• Otros tratamientos: Se están ensayando nuevas modalidades terapéuticas con diversas cito-quinas (GM-CSF, IL12, IL18, BAY 50-4798…), terapia génica intratumoral, inhibidores de la señal de transducción (STI 571, CCI 779, BAY 43-9006…), inhibidores de la angiogénesis (tali-domida, taxanos a dosis bajas…), pero hasta la fecha los resultados no son concluyentes y todavía no existe suficiente evidencia científica para recomendarlos en ningún protocolo. Es de esperar que en los próximos años alguno de estos fármacos ofrezca alguna ventaja sobre los tratamientos estándares actuales.

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10. Algoritmos terapéuticos

Biopsia excisional con 5 mm y estudio AP

* En casos seleccionados realizar BSGC (ver indicaciones)

10.1. Algoritmo de tratamiento

TUMOR SOSPECHOSO

MELANOMA

Breslow < 1 mm * Breslow 1-4 mm Breslow > 4 mm

Margen 1 cm Margen 2 cm Margen 2 cm

Seguimiento CentinelaGanglio Linfadenectomía / Ganglio Centinela

Ganglio - Ganglio + Ganglio

-IFN d Linfadenectomía

+ IFN d IFN d

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10.2. Algoritmo de estudio de extensión MELANOMA ESTUDIO DE EXTENSIÓN Breslow < 1 mm Ganglios - Ganglios + Breslow > 1 mm Anamnesis, exploración física y seguimiento Anamnesis, EF + Analítica (HG, BQ, LDH, GOT/GPT/FA/yGT) + Rx Tórax y Eco Hepática Ídem + TC Toracoabdominal +/-TC Craneal (opcional)

+/-PET (si disponible)

10.3. Algoritmo de seguimiento

Seguimiento

Estadio IA 1º AÑO 2º AÑO Sucesivos

Anamnesis y EF 6 m Anual Anual

Estadio IB-III 1º AÑO 2º AÑO Sucesivos

Anamnesis y EF 3 m 6 m Anual

Analítica 6 m Anual Anual

RX Tórax 6 m Anual Anual

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11.- AGRADECIMIENTOS.

La presente revisión no podría haber sido hecha sin el apoyo del Servicio de Dermatología del Hospital Clínico San Cecilio de Granada, y en especial de la Unidad de Melanomas, magistralmente dirigida por mi tutor y maestro Salvio Serrano. También me gustaría agradecer su apoyo y comprensión a mis compañeros residentes: Vivi, Lupe, Jesús, Fran y Cristina (que me metió en la cabeza embarcarme en este proyecto), sin los cuales tampoco podría haber visto la luz este trabajo.

A todos ellos, y en especial a mi familia y a Esther, por apoyarme, sostenerme y soportarme cada día que he pasado preparando esto, muchas gracias.

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