MIASTENIA GRAVIS
Manual
de
Información Médica
ÍNDICE
Pág.
Miastenia Gravis - Información Médica
3
Medicamentos Recomendados
32
Medicamentos que Agravan la MG
47
Neurotransmisores
56
Sistema Inmunológico
60
Odontología y Miastenia Gravis
69
Miastenia Ocular
74
Nutrición
77
Asociación de apoyo a Enfermos de Miastenia A.C.
¿ Qué es la Miastenia Gravis?
La Miastenia Gravis es una enfermedad neuromuscular autoinmune y crónica caracterizada por grados variables de debilidad y fatiga de los músculos esqueléticos ( voluntarios) del cuerpo.
En la actualidad gracias a las terapias y medicamentos disponibles, la calidad de vida para personas con MG ha aumentado considerablemente.
¿ Cuáles son los síntomas ?
• Visión doble ó borrosa
• Caída de uno ó los dos párpados • Marcha inestable ó irregular
• Debilidad en brazos, manos, piernas y cuello. • Cambio en la expresión facial
• Trastornos en el habla • Dificultad para masticar • Dificultad para deglutir • Dificultad para respirar
¿ Cuáles son sus principales características ?
La característica principal de la MG es una debilidad muscular que aumenta durante los períodos de actividad y disminuye después de períodos de descanso.
¿ Quién la padece ?
La MG afecta a personas de todas las edades, con una mayor incidencia en mujeres de entre 20 a 40 años y hombres entre 50 a 60 años. Según las estadísticas es una enfermedad que afecta a 5 de cada 100,000 personas.
¿ Existen diferentes tipos de Miastenia Gravis ?
Efectivamente el grado de debilidad muscular en la MG varía entre los pacientes y se clasifica en tres tipos básicos :
Tipo 1.- Se manifiesta sólo en músculos oculares. ( Miastenia Ocular)
Tipo 2.- Afecta además los músculos bucofaríngeos y moderadamente brazos
y piernas.
Tipo 3.- Debilidad generalizada de todos los músculos incluyendo algunas
¿Cómo se hace el diagnóstico?
El método de diagnóstico lo define el médico de acuerdo a cada paciente. Actualmente se usan principalmente lo siguientes :
• El Historial Clínico del paciente • Pruebas de Neostigmina ó Tensilón • Análisis de anticuerpos AChR
• Prueba de estímulos eléctricos repetitivos (Prueba de Jolly).
¿ Cuál es el tratamiento ?
El tratamiento debe ser adaptado a cada paciente de acuerdo a la severidad de la enfermedad y grado de respuesta a los medicamentos.
Los principales tratamientos son :
• Inhibidores de la Colinesterasa (Mestinón) • Corticosteroides (Prednisona)
• Inmunosupresores ( Imuran, Cell-Cept) • Timectomía
• Inmunoglobulina IV • Plasmaféresis
¿Qué puede empeorar los síntomas ?
• Enfermedades virales, especialmente las respiratorias • Hipertiroidismo ó Hipotiroidismo
• Embarazo y ciclo menstrual. • Alta temperatura corporal • Estrés
• Mala nutrición
• Medicamentos tales como algunos antibióticos, antiarrítmicos y bloqueadores beta-adrenérgicos.
Aunque la MG es una enfermedad crónica, se puede controlar de forma
satisfactoria en la mayoría de los pacientes a condición de que cumplan con el tratamiento. Por lo tanto la educación del paciente es esencial.
¿Existe alguna asociación que de apoyo a los enfermos de Miastenia?
Sí, en Guadalajara y el Estado de Jalisco, ADAEM es la Asociación de apoyo a enfermos de Miastenia en Guadalajara y el Estado de Jalisco.
Objetivos de ADAEM:
• La Educación del Paciente
• Compartir nuestras experiencias • Darnos apoyo mutuo
• Mejorar la calidad de vida de cada uno de los integrantes de la Asociación.
¿ Dónde se reúnen ?
Las reuniones se realizan en el Auditorio del Sanatorio Guadalajara, situado en la calle Justo Sierra # 2130, Col. Ladrón de Guevara, Guadalajara, Jalisco.
¿ Cuándo se reúnen?
Las reuniones y conferencias son el 2° Sábado de cada mes a las 12 del mediodía.
¿ Dónde puedo encontrar más información? Visita el sitio en Internet : www.adaem.org
ADAEM
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ANEXO I .- CLASIFICACIÓN DE LOS TIPOS DE MIASTENIA
La clasificación clínica propuesta por Osserman sigue aceptándose, con
mayores o menores modificaciones, por la mayoría de autores.
Se basa en la rapidez de instauración de los síntomas, el grado de
severidad y el patrón de distribución de los grupos musculares
(Osserman y Genkins, 1971).
Dicha clasificación es la siguiente:
Grupo I: Miastenia ocular. Las manifestaciones clínicas están limitadas
a los músculos oculares, aunque puede aceptarse la extensión al
orbicular de los párpados. Comprende un 15% de los pacientes.
Grupo IIA: Miastenia generalizada ligera. Generalmente de comienzo
lento, a menudo ocular, se extiende gradualmente a la musculatura
esquelética y bulbar, y respeta los músculos respiratorios.
Grupo IIB: Miastenia generalizada moderada. El comienzo es gradual, a
menudo ocular, progresando a una afectación más severa de la
musculatura esquelética y bulbar, pero respetando también los
músculos respiratorios.
Los grupos IIA y IIB incluyen la mayoría de pacientes, 50-70%. La
diferencia entre ambos estriba en la afectación especialmente severa de
los músculos bulbares (orofaríngeos) en los pacientes del grupo IIB.
Grupo III: Miastenia aguda fulminante. De comienzo rápido y con
afectación generalizada que incluye los músculos respiratorios.
Comprende un 10-15% de los pacientes.
Grupo IV: Miastenia grave tardía. Los síntomas graves, incluyendo los
respiratorios, aparecen con un intervalo de al menos dos años después
del comienzo de los grupos I y II. Menos de un 10% de los pacientes
pertenecen a este grupo.
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ANEXO II. - ANÁLISIS PROMEDIO DE ANTICUERPOS AChR
c) Lesión de la membrana postsináptica en colaboración con el complemento.
La estructura compleja del RACh sugiere la existencia de una población heterogénea de anticuerpos que pueden unirse a diferentes epítopos del mismo. La mayoría de ellos se unen a las subunidades a. Origen de la respuesta autoinmune.
El mecanismo que inicia y mantiene la respuesta autoinmune, produciendo la pérdida de la auto-tolerancia, no se conoce todavía. El timo se ha implicado como posible lugar de origen porque el 75% de los pacientes tienen anormalidades tímicas: un 65% tienen hiperplasia con centros germinales activos y un 10% tienen timoma. La timectomía, por otra parte, mejora a la mayoría de pacientes.
Los RsACh de las células mioides del timo podrían actuar como autoantígenos y poner en marcha la reacción autoinmune dentro de la glándula tímica (Drachman, 1994).
EPIDEMIOLOGIA
Las estimaciones en cuanto a la incidencia y prevalencia se basan en estudios epidemiológicos realizados en diferentes países, variando de 2 a 10.4 por 1.000.000 de habitantes respecto a la incidencia y de 25 a 142 por 1.000.000 de habitantes respecto a la prevalencia.
La incidencia máxima en la mujer se da en la tercera década de la vida, con una edad media de inicio situada alrededor de los 28 años, mientras que en el hombre se produce entre la cuarta y sexta década, con una edad media de inicio alrededor de los 42 años.
La enfermedad es más frecuente en la mujer que en el hombre, en una relación aproximada de 2:1 a 3:1. Esta diferencia se debe al predominio de mujeres en edades jóvenes, ya que en edades más avanzadas la distribución tiende a equilibrarse.
CLINICA
Debilidad muscular miasténica.
La debilidad muscular miasténica tiene una serie de características propias:
En primer lugar, empeora con el ejercicio y mejora tras el reposo. A este fenómeno se le denomina "fatigabilidad" para diferenciarlo de la fatiga y constituye la característica esencial de la enfermedad
En segundo lugar, es variable: se producen oscilaciones temporales de los síntomas y es característico que los pacientes refieran un aumento de la debilidad muscular a lo largo del día. En tercer lugar, no tiene una correspondencia topográfica anatómica.
Y finalmente, en cuarto lugar, no suele acompañarse de otros síntomas o signos neurológicos Síntomas iniciales.
La enfermedad se inicia generalmente de forma gradual y el momento del inicio puede ser difícil de precisar. Se ha señalado incluso la posible existencia de "miastenia subclínica" en algunos pacientes que refieren "fatiga generalizada" sin debilidad muscular durante un tiempo determinado previo al inicio de los síntomas (Brooke, 1986). Es difícil, sin embargo, realizar una valoración de dicho fenómeno.
Síntomas y signos en el curso de la enfermedad.
Oculares. Los músculos oculares pueden afectarse en todas las combinaciones posibles, manifestándose comúnmente como ptosis palpebral y diplopia. La ptosis palpebral puede ser unilateral o bilateral. En ocasiones alterna de un lado a otro en exploraciones sucesivas e incluso en el curso de una misma exploración. Si la ptosis es muy marcada los pacientes intentan contrarrestarla mediante la acción del músculo frontal. En caso de que dicho músculo esté parético pueden compensarla llevando la cabeza hacia atrás, a no ser que los músculos extensores del cuello también estén paréticos.
La diplopia se produce por debilidad de los músculos oculomotores, con un patrón de distribución que no corresponde generalmente a ningún nervio oculomotor. En algunos casos puede observarse ausencia de movimientos oculares. Para que la diplopia se haga manifiesta, la limitación de los movimientos oculares no debe ser simétrica ni completa. La paresia oculomotora puede ser también causa de nistagmo, que aparece o se acentúa con el mantenimiento de la mirada lateral. La músculatura intrínseca no se afecta nunca.
Faciales. La afectación de los músculos faciales da lugar a dificultad o imposibilidad para cerrar los ojos, y a un tipo de sonrisa muy peculiar que se produce porque los músculos retractores de los ángulos de la boca son más débiles que los elevadores. Este trastorno de la expresividad puede llegar a ser embarazoso para el paciente y hacer que éste tape su boca con la mano mientras ríe. Orofaríngeos. La debilidad de los músculos masticatorios crea dificultades para comer y en casos severos claudicación mandibular. Es típico de la miastenia la combinación de músculos maseteros débiles y pterigoideos fuertes, aunque éstos últimos pueden afectarse raramente.
Los trastornos de la fonación pueden producirse por afectación de los músculos del aparato articulatorio (labios, mandíbula, lengua y paladar blando), de los laríngeos o de los respiratorios. La consecuencia de todo ello es la aparición de voz nasal, disminución del tono de la voz y alteraciones en la articulación de la palabra, con especial dificultad para la pronunciación de ciertas consonantes como la "r".
La disfagia da lugar a dificultades para la alimentación, regurgitación nasal y pequeños aspirados que ocasionan ataques de tos, o aspirados más severos que pueden llegar a desencadenar una crisis miasténica.
Cervicales. Los músculos cervicales deben exlorarse con detenimiento ya que la fatigabilidad puede observarse en ellos de forma muy demostrativa. En general, los flexores suelen estar más afectados que los extensores (Suarez y Kelly, 1992) y para los pacientes puede ser difícil o imposible flexionar la cabeza desde la posición de decúbito supino.
Extremidades. Los músculos de las extremidades superiores tienden a afectarse con más frecuencia que los de las inferiores, y los proximales más que los distales); no es infrecuente, sin embargo, observar debilidad de los extensores de los dedos de las manos.
Respiratorios. La debilidad de los músculos respiratorios dará lugar a disnea. Si la afectación es puramente diafragmática la disnea es inspiratoria; si es más intensa en los músculos intercostales y abdominales es espiratoria. La dificultad para toser puede llegar a producir acúmulo de secreciones que facilite la aparición de infecciones respiratorias, las cuales, a su vez, pueden desencadenar una crisis miasténica.
Grupos musculares afectados.
Los músculos oculares son, con diferencia, los más afectados en la fase inicial de la enfermedad, en un 50-62% de los pacientes; también lo son a lo largo del curso evolutivo, en un 80-92%. Los faciales se afectan en un 8-12% en la fase inicial y en un 70-80% en el curso evolutivo. Los orofaríngeos en un 12-30% y 52-90%. Los cervicales en 3-4% y 78-90%. Los de extremidades en un 8-23% y 44-90%. Finalmente, es excepcional que los músculos respiratorios se afecten en la fase inicial de la enfermedad y lo hacen en un 22-30% a lo largo del curso evolutivo (Osserman y Genkins, 1971; Simpson, 1981; Brooke, 1986; Grob, 1983)
CLASIFICACION CLINICA
La clasificación clínica propuesta por Osserman sigue aceptándose, con mayores o menores modificaciones, por la mayoría de autores. Incluye los pacientes con miastenia autoinmune (excepto la miastenia neonatal transitoria y la inducida por D-Penicilamina) y es útil para definir diferentes estadíos de la enfermedad.
Se basa en la rapidez de instauración de los síntomas, el grado de severidad y el patrón de distribución de los grupos musculares (Osserman y Genkins, 1971). Su principal limitación radica probablemente en que la asignación de los pacientes a un grupo u otro depende, en parte, de criterios subjetivos. Dicha clasificación es la siguiente:
Grupo I: Miastenia ocular. Las manifestaciones clínicas están limitadas a los músculos oculares, aunque puede aceptarse la extensión al orbicular de los párpados. Comprende un 15% de los pacientes.
Grupo IIA: Miastenia generalizada ligera. Generalmente de comienzo lento, a menudo ocular, se extiende gradualmente a la musculatura esquelética y bulbar, y respeta los músculos respiratorios. Grupo IIB: Miastenia generalizada moderada. El comienzo es gradual, a menudo ocular, progresando a una afectación más severa de la musculatura esquelética y bulbar, pero respetando también los músculos respiratorios.
Los grupos IIA y IIB incluyen la mayoría de pacientes, 50-70%. La diferencia entre ambos estriba en la afectación especialmente severa de los músculos bulbares (orofaríngeos) en los pacientes del grupo IIB.
Grupo III: Miastenia aguda fulminante. De comienzo rápido y con afectación generalizada que incluye los músculos respiratorios. Comprende un 10-15% de los pacientes.
Grupo IV: Miastenia grave tardía. Los síntomas graves, incluyendo los respiratorios, aparecen con un intervalo de al menos dos años después del comienzo de los grupos I y II. Menos de un 10% de los pacientes pertenecen a este grupo.
HISTORIA NATURAL
Fases de la enfermedad.
El curso de la MG es variable y no es posible predecir cuál va a ser la progresión de la enfermedad en un determinado paciente. Se ha reconocido, sin embargo, la existencia de un "patrón general evolutivo" en el que podrían distinguirse tres fases consecutivas (Simpson, 1981; Grob, 1983; Oosterhuis, 1989):
Existiría inicialmente una fase activa, que se prolongaría durante un período de tres a siete años, en la que la enfermedad sería inestable. Posteriormente, se iniciaría una fase inactiva, de estabilización, que se prolongaría a lo largo de 10 años. Finalmente, se produciría una fase de autolimitación de la enfermedad con tendencia lenta a la mejoría. Es importante señalar, sin embargo, que un 15% de pacientes puede tener exacerbaciones entre 10 y 25 años después de haberse iniciado la enfermedad. Miastenia inicialmente ocular y posteriormente generalizada.
En aquellos pacientes que se presentan inicialmente con síntomas y signos exclusivamente oculares, no es posible identificar cuáles tendrán permanentemente una forma ocular y en cuáles se producirá una generalización de los síntomas. Se sabe, sin embargo, que dicha generalización ocurre en un 40% de los pacientes y que se origina dentro de los dos primeros años de evolución en un 85% de los pacientes (Bever et al., 1980) y dentro de los tres primeros años en un 92% (Grob, 1983).
Remisiones.
Uno de los aspectos más interesantes del curso evolutivo de la enfermedad es la existencia de remisiones clínicas en un 20% a 30% de los pacientes no tratados (Simpson, 1981; Brooke, 1986; Grob, 1983; Oosterhuis, 1989): la mayoría tienen una única remisión, aunque en algunos se han observado de 2 a 4 remisiones; generalmente se producen en la fase inicial de la enfermedad; su duración es muy variable, "de meses a años". Es preciso tener presente que este aspecto evolutivo de la enfermedad puede falsear el análisis de la respuesta terapéutica con determinados tipos de tratamiento, especialmente con aquellos cuya acción beneficiosa suele ser retardada, como la timectomía y determinados inmunosupresores como la azatioprina.
Mortalidad.
En un trabajo publicado en 1989 (Oosterhuis, 1989), se revisaron tres series largas de pacientes en el período comprendido entre 1934 y 1965 y se mostró que la mortalidad durante dicho período era de un 29-37%. Desde 1965 a 1984 se había reducido hasta un 9-12%. Es posible que en estos últimos años haya disminuido todavía más.
Este importante descenso debe atribuirse por una parte a la utilización de los corticoides a partir de los años 60 y de los inmunosupresores a partir de los 70; es indudable, por otra parte, que el tratamiento de las crisis miasténicas en las UCIs, con la incorporación de la plasmaféresis y, más recientemente, de las inmunoglobulinas, ha resultado crucial para la disminución de la mortalidad.
DIAGNOSTICO
Proceso diagnóstico.
La historia clínica y la exploración neurológica, que debe incluir la realización de pruebas de fatigabilidad (Pradas e Illa, 1992) en diferentes grupos musculares, son esenciales en el diagnóstico.
En la mayoría de casos la variabilidad temporal de los síntomas, la demostración de fatigabilidad clínica y la respuesta a los anticolinesterásicos de acción rápida o lenta (test farmacológico) permiten establecer el diagnóstico.
El estudio electrofisiológico e inmunológico son esenciales en los casos clínicamente dudosos y muy útiles para la aportación de datos cuantitativos, específicos en el caso de los anticuerpos anti-RACh.
En un paciente con clínica sugestiva y con negatividad o dificultad de interpretación de los diferentes métodos de diagnóstico, será el "test del tiempo" el que permitirá, en último término, confirmar o descartar la existencia de MG.
Diagnóstico Farmacológico.
La administración de cloruro de edrofonio por vía intravenosa (test de Tensilón) produce un rápido aumento de la fuerza muscular en pacientes miasténicos (Seybold, 1986; Daroff, 1986). El edrofonio es un inhibidor de acción rápida de la acetilcolinesterasa y sus efectos duran pocos minutos. La inyección puede realizarse mediante jeringa o "mariposa". La utilización de esta última tiene algunas ventajas: facilita la administración cuando las venas son pequeñas o el paciente no coopera, y permite la inyección escalonada de edrofonio, la administración de suero salino en caso de que se decida comparar su efecto con el del edrofonio, y la de atropina cuando sea necesario. Es conveniente que el test lo realicen dos personas conjuntamente: una que inyecte y otra que observe. Con el paciente en decúbito supino se inyectan 2 mg (0,2 ml) y se observa durante 1 ó 2 minutos. Si aparecen efectos colaterales importantes (esencialmente bradicardia) se interrumpe el test y si es necesario se administran 0,5-1 ml de atropina. Si no aparecen efectos colaterales y no se ha producido mejoría de los síntomas se inyectan otros 3 mg (0,3 ml) y se mantiene la observación nuevamente durante 1 ó 2 minutos. Si con esta cantidad tampoco se observan cambios se inyectan los 5 mg (0,5 ml) restantes.
La valoración de la respuesta debe realizarse sobre grupos musculares suficientemente afectados. Aunque en teoría cualquier grupo muscular puede ser adecuado, el test de Tensilón es especialmente útil en pacientes con ptosis o debilidad de los músculos oculares. La ptosis suele responder de forma espectacular, mientras que la mejoría de la paresia de los movimientos oculares es, en general, menos aparente. La respuesta debe considerarse positiva cuando se resuelve la ptosis o se produce la mejoría en al menos un músculo ocular. En caso de valorarse otros grupos musculares, como los faciales, masticatorios, cervicales o de extremidades, la respuesta debe considerarse positiva si se produce un aumento significativo de la fuerza muscular o un aumento de la capacidad para realizar movimientos repetidos. Una vez iniciado el test, la función muscular que se haya escogido como punto de referencia se valora a intervalos de 10 a 15 segundos.
La mayoría de los músculos miasténicos responden a la administración de 2 a 5 mg de edrofonio dentro de los primeros 30 a 45 segundos. Es poco probable que a dosis más altas se produzcan mejorías que no se hayan producido a dosis más bajas. La acción se prologa de 5 a 10 minutos. Es interesante observar no solamente la fase de mejoría sino también la fase de retorno al estado inicial, analizando, de esta forma, la fluctuación de los síntomas.
Si el paciente está recibiendo tratamiento con anticolinesterásicos el test debe realizarse cuando haya desaparecido el efecto de la última dosis. En casos seleccionados, especialmente cuando los síntomas son variables o la afectación ligera, puede utilizarse suero salino como placebo.
Durante la administración de edrofonio los pacientes suelen experimentar algunos efectos colinérgicos durante 1 a 3 minutos: rubefacción facial, ligera sudoración, aumento de la salivación, lagrimeo y fasciculaciones palpebrales y periorales. Excepcionalmente pueden observarse efectos más graves, como bradicardia, hipotensión o broncoespasmo. Para evitarlos debe seguirse la técnica de administración previamente mencionada, con dosis inicialmente bajas y aumento escalonado. Si los efectos aparecen a pesar de las precauciones, debe administrarse atropina de forma inmediata. El asma bronquial y las arritmias cardiacas deben considerarse contraindicaciones relativas del test, a menos que éste se realice en el servicio de urgencias y con el paciente monitorizado.
La sensibilidad del test de Tensilón es alta: la respuesta es positiva en un 90% a 95% de los casos (Oh et al., 1990). Sin embargo, no es específico: además de ser positivo en algunas formas de síndromes miasténicos congénitos, se han observado falsos positivos en el síndrome de Lambert-Eaton, en el botulismo y en la esclerosis lateral amiotrófica, entre otros (Oh et al., 1990).
En el diagnóstico farmacológico de la MG también pueden utilizarse anticolinesterásicos de acción prolongada como la prostigmina. El test de prostigmina tiene la ventaja de poder observar al paciente durante más tiempo, y ello es especialmente útil para valorar los músculos cervicales y de extremidades. La técnica consiste en la inyección de 0,5-1,0 mg de prostigmina por vía intramuscular. El inicio de la acción se produce entre los 15 y 30 minutos y se prolonga durante varias horas. Este tiempo de acción prolongado permite la utilización del test de prostigmina en combinación con el estudio electrofisiológico, aumentando la eficacia de este último y permitiendo la cuantificación de la respuesta.
ESTUDIO ELECTROFISIOLOGICO
El estudio electrofisiológico es especialmente útil en los casos clínicamente dudosos y permite obtener datos cuantitativos. Su aportación se basa esencialmente en tres puntos: confirmar la existencia de un trastorno postsináptico de la unión neuromuscular (diferenciándolo de los presinápticos), excluir otras enfermedades neuromusculares coexistentes y monitorizar el curso evolutivo de la enfermedad en respuesta a su historia natural y a la aplicación de los diferentes tipos de tratamiento. Las técnicas electrofisiológicas utilizadas son: la estimulación repetitiva, la electromiografía de fibra aislada y la electromiografía coaxial.
Estimulación repetitiva. Jolly en 1895 fue el primero en demostrar que el incremento de la debilidad muscular miasténica con el ejercicio repetido se debía a un fallo en el sistema neuromuscular. Observó que la estimulación repetitiva de un nervio motor producía una disminución progresiva de la respuesta muscular y a este fenómeno lo denominó reacción miasténica. Harvey y Masland en 1941 fueron los primeros en aplicar al músculo humano los métodos cuantitativos utilizados en electrofisiología experimental. Estos autores utilizaron estímulos supramaximales sobre un nervio motor a diferentes frecuencias y registraron la respuesta eléctrica del músculo correspondiente. A partir de entonces la metodología se fue perfeccionando, aplicándose a diferentes músculos de las extremidades y de la cara con diferentes programas de estimulación.
Metodología. Para el registro de la respuesta muscular se utilizan electrodos de superficie que se fijan sobre la piel, la cual debe ser previamente limpiada y escarificada superficialmente para disminuir su resistencia. El electrodo de recepción activo se coloca sobre la zona del músculo correspondiente a su punto motor para obtener de esta forma una respuesta bifásica con su primer componente negativo, bien sincronizada y de amplitud máxima. El electrodo de referencia se coloca sobre el tendón del músculo explorado.
El estímulo utilizado debe ser supramaximal, lo cual implica que su intensidad sea mayor que la mínima requerida para activar todos los axones motores que inervan el músculo explorado. Lo más común es que se aplique mediante electrodos de superficie colocados sobre la zona que corresponde anatómicamente al nervio estudiado.
Una vez que los electrodos están bien colocados y fijados, es conveniente inmovilizar la extremidad estudiada mediante una férula de soporte que no obstruya la circulación sanguínea. Los músculos explorados deben colocarse bajo un ligero estiramiento para que la contracción muscular sea lo más isométrica posible y para minimizar al máximo los artefactos de movimiento. La temperatura de la piel que recubre el músculo explorado debe estar entre 34ºC y 37ºC.
Pueden estudiarse músculos del brazo, de la pierna y de la cara. En la mayoría de laboratorios el estudio se inicia en los músculos de las manos, concretamente en los de la eminencia hipotenar, dependientes del nervio cubital. Sin embargo, el estudio de músculos proximales y de la cara tiene un porcentaje más alto de positividades. El estudio en el músculo trapecio mediante la estimulación del nervio accesorio o del músculo nasal mediante la estimulación del facial, son buenas elecciones. En nuestro laboratorio utilizamos el siguiente programa de estimulación: en primer lugar se aplica un estímulo supramaximal aislado. A continuación se aplican 10 estímulos a 3 ciclos/seg. Una vez registradas las respuestas musculares, se mide la amplitud de la onda negativa de la primera respuesta y se compara con la de la cuarta o quinta. A continuación se pide al paciente que realice una contracción isométrica máxima del músculo explorado durante 20 seg.. Si el músculo está severamente afectado puede acortarse este tiempo y si está muy poco o nada afectado puede alargarse. Al cabo de 10 seg. se repite la estimulación a 3 ciclos/ seg. para observar si existe facilitación. A continuación, cada minuto durante los 10 minutos siguientes, se repite la estimulación a 3 ciclos/seg. para observar si existe agotamiento post-esfuerzo.
Estimulación repetitiva en la MG. En la MG la amplitud de la respuesta muscular a un estímulo supramaximal aislado está dentro de lo normal o ligeramente por debajo de los valores normales. Si se aplica una estimulación repetitiva mediante la técnica ya descrita, se observa una disminución de la amplitud de la onda negativa de la cuarta o quinta respuesta respecto a la primera, superior al 10%. Este fenómeno, aunque mejore con la administración de edrofonio o prostigmina, no es patognomónico de la miastenia sino que indica únicamente una alteración de la transmisión neuromuscular. Probablemente, el decremento observado representa un fenómeno presente en las placas motoras normales, pero enmascarado por el factor de seguridad.
Un hecho más característico del bloqueo neuromuscular miasténico postsináptico es el denominado agotamiento post-esfuerzo, que para algunos autores es de gran importancia diagnostica (Desdmedt y Borenstein, 1970): se observa en primer lugar una facilitación inmediata y transitoria de la transmisión neuromuscular de un 10-50%, seguida de un aumento del grado de bloqueo que alcanza su máximo nivel a los 2-4 minutos después del ejercicio, recuperándose lentamente de forma más o menos completa en los minutos sucesivos.
La estimulación repetitiva de un nervio motor ofrece la ventaja de una relativa simplicidad. El estudio en los músculos de la mano suele ser tolerado fácilmente por la mayoría de pacientes, aunque sólo un 50% de ellos mostrarán una respuesta anormal. Si la exploración se realiza en un músculo proximal como el trapecio, la respuesta será anormal en un 60-70% de todos los pacientes, y en un 90% de los que tienen una forma generalizada de la enfermedad.
Electromiografía de fibra aislada (EMGFA). La técnica de EMGFA fue descrita y desarrollada con detalle por Stalberg y Trontelj y permite estudiar cuantitativamente la transmisión neuromuscular en placas motoras individuales "in situ" (Stalberg y Trontelj, 1994; Sanders et al, 1996).
Jitter. Cuando se registran los potenciales de acción de dos fibras musculares pertenecientes a una
misma unidad motora (par), el intervalo de tiempo entre ellas varía durante descargas consecutivas y a este fenómeno se le denomina jitter. El jitter se debe principalmente a una variabilidad en el retraso sináptico y es del orden de 10 a 50 microsegundos expresado como el valor medio de los intervalos consecutivos (MCD).
En situaciones en las que existe un trastorno de la transmisión neuromuscular, el jitter está aumentado. Si el trastorno es marcado, los potenciales de acción pueden estar ausentes, debido a un bloqueo neuromuscular parcial o intermitente. Esta técnica permite, por lo tanto, detectar un trastorno ligero de la transmisión neuromuscular expresado por un aumento del jitter antes de que se produzcan bloqueos. En cambio, estos son necesarios, para que pueda demostrarse debilidad y fatigabilidad en el exámen clínico y decremento patológico en la estimulación repetitiva.
Para medir el jitter se utiliza un electrodo de aguja especial, con una pequeña superficie de registro (25 m m) situada a tres milímetros de la punta. El estudio del jitter puede realizarse durante la actividad voluntaria o por microestimulación.
Análisis del jitter durante la actividad voluntaria. Mediante una contracción ligera, el electrodo recoge los potenciales de acción de dos fibras musculares contiguas (par) que pertenecen a una misma unidad motora. Se deben medir como mínimo 20 pares. El valor límite normal del jitter en el extensor común de los dedos es de 55 m s (valor de nuestro laboratorio). Se considera que el examen es patológico cuando se detectan un 10% o más placas con jitter por encima del valor límite normal.
Análisis del jitter por microestimulación axonal. La activación de las fibras musculares se consigue mediante la estimulación de axones terminales con una aguja monopolar a diferentes fecuencias. El electrodo de registro se sitúa en diferentes posiciones que captan el potencial de acción de una o más fibras musculares. Puede medirse de esta forma la inestabilidad en la transmisión desde el estímulo y la existencia de bloqueos del mismo modo que con el método de activación voluntaria (Trontelj et al., 1986). En nuestro laboratorio utilizamos de entrada esta técnica por su mayor rapidez y comodidad para el paciente. Al igual que en la activación voluntaria, deben medirse como mínimo 20 placas. Suele explorarse el extensor común de los dedos o el frontal, preferentemente este último. El valor límite normal del jitter por estimulación en el extensor común de los dedos es de 41 m s y en el frontal de 35 m s (valores de nuestro laboratorio). El examen será patológico cuando se detecten un 10% o más placas con jitter por encima del valor límite normal. La EMGFA en la miastenia generalizada es positiva en el 89% de casos si se estudia el extensor común de los dedos y en el 99% si se estudian músculos faciales. En la miastenia ocular es positiva en el 97% de casos cuando se estudian los músculos faciales (frontal y/o orbicular de los párpados), y en un 60% cuando se estudia el extensor común de los dedos (Sanders y Stalberg, 1996). La EMGFA es especialmente útil en el diagnóstico de la miastenia ocular ya que los anticuerpos anti-RACh sólo se detectan en un 50% de los pacientes de dicho grupo.
Electromiografía coaxial. La razón fundamental de su realización es excluir otras enfermedades que puedan parecerse a la miastenia gravis y descartar otras que puedan asociarse a ella.
ESTUDIO INMUNOLOGICO
La determinación del título de anticuerpos anti-RACh es de gran utilidad para el diagnostico de la MG autoinmune. Es el único test específico de la enfermedad, aunque su sensibilidad es menor que la del estudio electrofisiológico. Los anticuerpos se detectan en el 80-90% de todos los pacientes, pero únicamente en el 50% de los pacientes con miastenia ocular. Paradójicamente un 10-20% del
total de pacientes son seronegativos. Sin embargo, diferentes estudios han permitido concluir que la miastenia seronegativa es también un trastorno autoinmune mediado por anticuerpos que no pueden ser detectados con las técnicas actuales (Drachman, 1994).
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial "académico" de la MG puede ser extenso, pero en la práctica, para el neurólogo con experiencia en la enfermedad suele ser relativamente sencillo dadas las características propias de la debilidad muscular miasténica ya explicadas en el apartado de clínica. Las mayores dificultades se encuentran cuando los síntomas están confinados a la musculatura ocular. En este caso el diagnóstico diferencial debe realizarse con las miopatías mitocondriales (oftalmoplejia externa progresiva), el hipertiroidismo, el botulismo y una lesión intracraneal que cause oftalmoplejia. En el caso de las miopatías mitocondriales los síntomas oculares son progresivos, la lentitud y simetría suelen evitar la diplopia y puede existir afectación multisistémica como retinitis pigmentaria, bloqueo cardíaco, etc.; el EMG suele ser miopático y la biopsia muscular es característica (fibras "ragged-red").
El hipertiroidismo puede producir diplopia, exoftalmos y retracción palpebral; la ptosis es rara; el estudio de la función tiroidea y el TC orbitario confirmarán el diagnóstico.
El botulismo se manifiesta con oftalmoparesia y debilidad generalizada, pero las pupilas están dilatadas y son "perezosas"; la estimulación repetitiva demostrará un incremento de la respuesta. Si se sospecha una lesión intracraneal, la RM permitira confirmar o descartar el diagnóstico. Si los sintomas oculares se asocian a disfagia, el diagnóstico diferencial deberá establecerse con la distrofia muscular oculofaringea. Se trata de un trastorno genéticamente determinado con herencia autosómica dominante (cromosoma 14q); la instauración de los síntomas es lentamente progresiva y no suele existir diplopia; el EMG es miopático y la biopsia muscular es característica ("rimmed vacuoles").
Cuando los síntomas son generalizados, el diagnóstico diferencial debe establecerse con el síndrome de Lambert-Eaton, los síndromes miasténicos congénitos y la miastenia inducida por penicilamina. El síndrome de Lambert-Eaton es un trastorno presináptico de la unión neuromuscular que se manifiesta con debilidad muscular y fatigabilidad, pero también con arreflexia, sequedad de boca e impotencia; en una mayoría de casos se asocia a cancer (especialmente de pulmón tipo "oat-cell"); la estimulación repetitiva muestra un incremento en la respuesta y en un 85% de pacientes se detectan anticuerpos anti-canales de calcio tipo P/Q.
Los síndromes miasténicos congénitos son raros y generalmente comienzan en la infancia; no son autoinmunes; para su diagnóstico se requieren estudios electrofisiológicos e inmunohistoquímicos muy sofisticados que se realizan en pocos centros en el mundo.
La penicilamina puede desencadenar una verdadera MG autoinmune, que se recupera en pocas semanas una vez suprimido el fármaco.
ESTUDIOS A REALIZAR
Una vez establecido el diagnóstico de MG deben llevarse a cabo los siguientes estudios: Función tiroidea: descartar hipertiroidismo
Autoanticuerpos (ANA, antitiroideos, antimúsculo estriado para timoma) y factor reumatoideo: descartar otras enfermedades autoinmunes
TAC torácico: descartar timoma Pruebas funcionales respiratorias
TRATAMIENTO
La valoración de la respuesta terapéutica en la MG es particularmente difícil y hay que hay que tener presente una serie de aspectos que pueden condicionarla.
Un primer aspecto es la ausencia de estudios prospectivos controlados que permitan valorar la eficacia de los diferentes tipos de tratamiento (Rowland, 1980).
Un segundo aspecto es la necesidad de utilizar varios tipos de tratamiento de forma simultánea, lo que hace cuestionable la verdadera eficacia de cada uno de ellos por separado.
Finalmente, un tercer aspecto está relacionado con la historia natural de la enfermedad, que ha sido tratada en un apartado anterior. Tal y como se ha mencionado, es probable que la mayoría de pacientes alcancen el máximo grado de severidad dentro de los tres a siete primeros años de evolución, estabilizándose o mejorando después de este período.
Por otra parte, se producen remisiones espontáneas en un 20-30% de los pacientes. Estos aspectos evolutivos de la enfermedad deben tenerse muy en cuenta a la hora de evaluar la respuesta de determinados tipos de tratamiento.
También es importante señalar que aunque existan orientaciones terapéuticas generales, el tratamiento debe ser individualizado en función de las necesidades y limitaciones de cada paciente (Massey, 1997).
Los tipos de tratamiento que pueden utilizarse son los siguientes: Anticolinesterásicos
Timectomía Corticoides Inmunosupresores Plasmaféresis
Inmunoglobulina endovenosa (Igev) Irradiación
Mediante la combinación adecuada de estos diferentes tipos de tratamiento, la mayoría de pacientes pueden reanudar una vida normal en todos los aspectos, y este es el mensaje que debe transmitirse al paciente una vez establecido el diagnóstico de MG.
Anticolinesterásicos.
Desde su introducción por Walker en 1934, los anticolinesterásicos han constituido una forma de tratamiento esencial. Su utilización sigue siendo muy útil para mejorar los síntomas miasténicos. Mecanismo de acción. Actuán básicamente disminuyendo la hidrólisis de acetilcolina, mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa. Dicha acción produce la acumulación del neurotransmisor en la unión neuromuscular, aumentando de esta forma el factor de seguridad.
Elección del fármaco. El más utilizado en la práctica es la piridostigmina, probablemente por sus menores efectos colaterales colinérgicos y por su acción más prolongada: ésta se inicia entre los 10 y 30 minutos de la toma, alcanza su máximo efecto a las 2 horas aproximadamente y posteriormente disminuye de forma gradual. Su elección, sin embargo, no está basada en un estudio formal, sino en las preferencias de médicos y pacientes.
Ajuste de la dosis óptima. Uno de los problemas en la práctica es el ajuste de la dósis óptima, es decir, la que logre un máximo beneficio con los mínimos efectos colaterales. Para saber si la dosis es o no adecuada, no es recomendable la administración de edrofonio endovenoso.
Se ha comprobado que tanto en pacientes tratados como no tratados, la misma dosis de edrofonio puede tener efectos diferentes en días diferentes e incluso en músculos diferentes, desaconsejándose su utilización como método de ajuste de la dósis óptima (Rowland, 1980).
Mientras no existan métodos más objetivos, el ajuste debe ser "artesanal" y basarse en un equilibrio entre la mejoría subjetiva del paciente y la aparición de efectos colaterales.
La dosis inicial suele ser de 30-60 mg cada 4-6 horas, respetando a ser posible el descanso nocturno. En pacientes con debilidad orofaríngea la administración debe ser programada para obtener un máximo efecto a las horas de las comidas, generalmente 30-60 minutos antes de iniciarlas. La dosis ha de ir reajustándose en función de las necesidades del paciente. Raramente se alcanzan los 120 mg cada 3 horas.
Efectos colaterales. Los efectos colaterales suelen ser infrecuentes y de escasa intensidad, limitándose los muscarínicos a dolor abdominal, diarreas, aumento de la salivación y de las secreciones bronquiales (que se tendrá en cuenta en el paciente en estado crítico), y los nicotínicos a fasciculaciones. Es importante señalar que hasta el momento no ha sido publicada la aparición de crisis colinérgica en pacientes que toman la medicación por vía oral.
Además de los efectos colaterales agudos, existen pruebas experimentales que sugieren la existencia de efectos tóxicos a más largo plazo tras la administración continuada de anticolinesterásicos. La mayoría de los estudios se han llevado a cabo en roedores, utilizándose dosis de anticolinesterásicos comparables a las que se administran a pacientes miasténicos, durante períodos de dos a varias semanas. Se ha demostrado la existencia de alteraciones farmacológicas, electrofisiológicas, morfológicas y ultraestructurales a nivel de la unión neuromuscular, pero dichas alteraciones no han sido demostradas en el hombre (Munsat, 1984).
Indicaciones. Los anticolinesterásicos siguen siendo imprescindibles en el tratamiento de los pacientes miasténicos, pero hay que tener en cuenta sus inconvenientes. En primer lugar, es un tratamiento exclusivamente sintomático. En segundo lugar, en muchos casos es difícil la consecución de una dosis óptima con la que el paciente pueda desarrollar una vida normal. En tercer lugar es posible que su administración continuada produzca alteraciones de la unión neuromuscular. Finalmente, en cuarto lugar, en algunos pacientes su eficacia disminuye al cabo de varias semanas o
meses de tratamiento. En base a estos argumentos, las indicaciones de los anticolinesterásicos son las siguientes:
Pacientes con miastenia ocular leve
Pacientes con miastenia generalizada en los que existan contraindicaciones para otros tipos de tratamiento
Tratamiento coadyuvante en pacientes con miastenia generalizada Timectomía.
El efecto beneficioso de la timectomía fue demostrado por Blalock en 1939 gracias a una observación accidental: la extirpación de un tumor quístico del timo en una paciente con MG produjo una mejoría de sus síntomas miasténicos. La evaluación del procedimiento la realizó Simpson en 1958 (Simpson, 1958). Desde entonces se han publicado gran número de trabajos que expresan opiniones muy diversas respecto a las indicaciones de la timectomia, desde un apoyo entusiástico (Papatestas et al., 1971) a posiciones más escépticas y conservadoras (McQuillen y Leone, 1977).
Mecanismo de acción. No se conoce con exactitud el mecanismo de acción de la timectomía. Podrían postularse, sin embargo, las siguentes hipótesis (Drachman, 1994):
a) Supresión de un estímulo antigénico continuo: si las células mioides actúan como autoantígenos poniendo en marcha la reacción autoinmune dentro de la glándula tímica, su extirpación detendría la reacción;
b) Supresión de un reservorio de linfocitos B productores de anticuerpos; c) Corrección de un trastorno de la inmunoregulación.
Respuesta al tratamiento. Al igual que sucede con otros tipos de tratamiento utilizados en la MG, desconocemos la "verdadera" eficacia de la timectomía. No existen estudios prospectivos controlados y en muchos casos la valoración de los resultados se realiza sin tener en cuenta otros tratamientos aplicados.
La posible existencia de remisiones espontáneas adquiere una importancia relevante en el tratamiento con timectomía, ya que la respuesta terapéutica suele ser retardada durante meses o años después de la intervención.
Nuestra práctica es dar un margen de un año después de la cirugía. Si en este tiempo la respuesta no ha sido satisfactoria, se plantean otros posibles tratamientos como corticoides o inmunosupresores. Si nos basamos en estudios retrospectivos, parece evidente que la incidencia de remisiones y de mejoría intensa es mayor en pacientes operados que en pacientes no tratados. En el trabajo retrospectivo más completo, Buckingham y cols. (Buckingham et al., 1976) comparan pacientes de las mismas características, operados y no operados, y observan un 34% de remisiones en los primeros frente a un 8% en los segundos. La mejoría también es mayor en los pacientes operados. Factores de predicción de la respuesta terapéutica. Existe un acuerdo unánime en cuanto a la diferente respuesta al tratamiento que tienen los pacientes sin timoma, en comparación a los portadores de timoma, que constituyen el 10-15% de la población total de miasténicos, aumentando
su incidencia con la edad. La respuesta es generalmente menos satisfactoria en los pacientes con timoma.
Además de la ausencia o presencia de timoma, que parece un claro factor de predicción de la respuesta, algunos autores han intentado analizar la posible existencia de otros factores que puedan influir en los resultados de la timectomía. Los factores que se han estudiado han sido la edad, sexo, duración de la enfermedad pre-tratamiento, severidad de la enfermedad y presencia de centros germinales. Los resultados publicados respecto a cada uno de los factores mencionados son bastante contradictorios, no permitiendo extraer conclusiones claras (Rowland, 1980; Drachman, 1994). Técnica operatoria. La timectomía debería realizarse únicamente en centros con suficiente experiencia no sólo en la cirugía propiamente dicha sinó en el tratamiento pre y postoperatorio. En estas condiciones la mortalidad es esencialmente la misma que la de la anestesia general y la morbilidad es mínima.
El paciente debe operarse en condiciones óptimas. Por ello, en caso de exista disfagia severa o insuficiencia respiratoria debe realizarse tratamiento con Igev, plasmaféresis o corticoides como preparación a la intervención. En cuanto al abordaje, debe hacerse por vía transesternal con objeto de que la extirpación sea la "máxima" posible (Jaretzki, 1997).
Indicaciones. La timectomía está siempre indicada en los pacientes con timoma. Existen varias razones que recomiendan esta actitud: En primer lugar, aproximadamente un 15% de timomas son invasivos. En segundo lugar, y aunque es raro, pueden metastatizar a regiones extratorácicas. En tercer lugar, la MG puede mejorar e incluso remitir después de la timectomía. Si el timoma no puede ser extirpado de forma completa o si es invasivo, debe localizarse con marcadores el tumor durante la cirugía y realizarse radioterapia postoperatoria.
El pronóstico de un miasténico con timoma se ha contemplado tradicionalmente como peor que el de un miasténico sin timoma, no sólo por el tumor en sí mismo, sinó por el comportamiento más severo de la enfermedad. Sin embargo, la introducción del tratamiento médico con corticoides y las mayores posibilidades de tratar las crisis, ha mejorado notablemente el pronóstico de estos pacientes.
Las indicaciones de la timectomía en pacientes sin timoma están más controvertidas. Probablemente es el tratamiento de elección en todos los pacientes con miastenia generalizada que no se encuentren en las edades más precoces o más tardías de la vida (Lanska, 1990; Drachman, 1994; Massey, 1997). Evidentemente es muy difícil fijar los límites en un extremo y en el otro.
Respecto a la miastenia en la infancia, quizás sea desaconsejable realizar la timectomía antes de los 2 años de edad, por las implicaciones que podría tener en el desarrollo del sistema inmunitario. A partir de los 2 años, la indicación parece más clara, aunque algunos autores se inclinan por los corticoides como tratamiento de elección de la miastenia infantil.
En pacientes mayores de 60 años que no sean portadores de timoma no está, en principio, indicada la timectomía, ya que a partir de dicha edad el timo está totalmente involucionado y la respuesta a otros tipos de tratamiento, como los corticoides, suele ser excelente.
En base a estos argumentos las indicaciones de la timectomía serían la siguientes: Pacientes con timoma.
Pacientes con miastenia generalizada menores de 60 años Corticoides.
El tratamiento de la miastenia con ACTH comenzó a aplicarse a principios de la década de los 50, cuando todavía se desconocía la naturaleza autoinmune de la enfermedad. Los resultados obtenidos fueron desfavorables y el tratamiento fue abandonado hasta mediada la década de los 60, momento en que se demostró su eficacia en pacientes con miastenia generalizada severa.
Los resultados obtenidos con ACTH condujeron a algunos autores a ensayar los corticoides por vía oral, publicándose a partir de la década de los 70 numerosos trabajos en relación con el tema (Warmolts y Engel, 1972; Seybold y Drachman, 1974; Mann et al., 1976; Sghirlanzoni et al., 1984; Pascuzzi et al., 1984)
Mecanismo de acción. El mecanismo de acción no ha sido aclarado hasta el momento, aunque podrían actuar en dos direcciones (Drachman, 1994):
Efecto inmunosupresor: la modificación de la respuesta autoinmune podría producirse por un aumento de la tolerancia al receptor de ACh, una disminución de la síntesis de anticuerpos o una disminución de los efectos patológicos de los anticuerpos circulantes sobre los RsACh;
Acción directa sobre la unión neuromuscular: dicha acción podría realizarse facilitando la liberación presináptica de ACh o a través de la acción sinérgica con los anticolinesterásicos.
Elección del fármaco y forma de administración. El corticoide de elección en nuestro centro es la prednisona. La forma más recomendable de administrarla es la de dosis altas diarias (1 mg/kg de peso) que se mantienen hasta que se inicia la mejoría del paciente y se disminuyen posteriormente hasta alcanzar una dosis de mantenimiento a días alternos. Como veremos a continuación, con esta forma de administración se obtiene la respuesta terapéutica más predecible (Mann et al., 1976;Pradas e Illa, 1992).
Otras formas de administracion propugnadas son la de dosis altas a días alternos (Warmolts et al., 1972) y la de dosis bajas a días alternos con aumento progresivo (Seybold et al., 1974).
Respuesta al tratamiento. El inicio de la mejoría se produce a las 2-3 semanas de haber iniciado el tratamiento con prednisona a dosis altas diarias y la máxima respuesta a los 3-6 meses, obteniéndose una remisión o mejoría intensa en un 80% de pacientes. Es decir, la prednisona produce una mejoría rápida, en un período de tiempo predecible, en un porcentaje elevado de pacientes. Aquellos que responden lo hacen dentro de los 3 primeros meses y el tratamiento no debe prolongarse si no se ha producido ningún tipo de mejoría durante este tiempo (Mann et al., 1976; Sghirlanzoni et al, 1984;Pascuzzi et al, 1984; Pradas e Illa, 1992).
Exacerbación transitoria de los síntomas. Uno de los aspectos más característicos del tratamiento con corticoides es el posible incremento transitorio de los síntomas en los primeros días de su administración. Se produce en un 50% de los pacientes, generalmente en la primera semana de tratamiento. Suele ser de intensidad moderada y de pocos días de duración.
La posibilidad de un empeoramiento inicial hace imprescindible el ingreso del paciente en un centro hospitalario en el que pueda ser controlado, especialmente desde el punto de vista de su capacidad de deglución y de su función respiratoria.
Factores de predicción de la respuesta terapéutica. Los factores estudiados han sido la edad, el sexo, la duración de la enfermedad y su grado de severidad. Se ha observado una respuesta más satisfactoria en los pacientes de edad avanzada (Sghirlanzoni et al., 1984; Pascuzzi et al., 1984; Pradas e Illa, 1992). El sexo, la duración de la enfermedad y su grado de severidad, no tienen valor predictivo.
Efectos colaterales y complicaciones. El principal inconveniente del tratamiento con corticoides es la aparición de efectos colaterales y complicaciones. Ello hace necesaria la monitorización de diferentes variables (peso, TA, glucemia, densidad ósea, examen oftalmológico, etc). En la mayoría de casos no son importantes, pero en ocasiones son graves y obligan a suspender la medicación y a plantearse otras alternativas terapéuticas. Como médida profiláctica de la diabetes inducida por corticoides, hipertensión y osteoporosis, es recomendable la instauración de una dieta hipocalórica, baja en sodio y con suplementos de calcio y vitamina D.
Supresión del tratamiento. Uno de los problemas que conlleva el tratamiento con corticoides es su supresión. La mayoría de autores reconocen las dificultades de dicha supresión, ya que muchos de los pacientes en los que se intenta sufren recaídas de la enfermedad (Sguirlanzoni, 1984; Pascuzzi, 1984).
Indicaciones :
Pacientes con miastenia generalizada (sin timoma) de más de 60 años
Preparación para la timectomía en pacientes con grado de afectación severo (disfagia severa o insuficiencia respiratoria)
Pacientes timectomizados en los que no se haya producido mejoría suficiente dentro del primer año después de la cirugía
Pacientes con miastenia ocular severa Inmunosupresores.
Los inmunosupresores comenzaron a utilizarse en el tratamiento de pacientes miasténicos en la década de los 60. Inicialmente la experiencia con inmunosupresores estuvo prácticamente limitada a este grupo alemán y a la azatioprina (Mertens et al., 1981), pero posteriormente su uso se ha universalizado, utilizándose además otros tipos de inmunosupresores.
Azatioprina. Actúa predominantemente sobre los linfocitos T y su eficacia en la MG podría deberse al hecho de que la producción de anticuerpos anti-RACh es linfocito T-dependiente (Drachman, 1994).
La dosis debe ir aumentándose lentamente en función de los efectos colaterales. Es importante señalar que un 10% de los pacientes presentan una reacción sistémica consistente en fiebre, dolor abdominal, nauseas vómitos, anorexia y rash cutáneo, que obligan a la suspensión del tratamiento (Kissel et al., 1986). Por otra parte es necesario monitorizar la toxicidad hematológica, la hepatotoxicidad y la toxicidad pancreática con analíticas frecuentes que incluyan recuento, fórmula, VCM, función hepática y pancreática.
La dosis inicial es de 50 mg/día durante una semana. Si se tolera bien, se aumenta gradualmente (50 mg cada semana) hasta alcanzar una dosis 1,5-3 mg/Kg/día (generalmente 100-150 mg/día son suficientes). Si el paciente está en tratamiento con alopurinol la dosis debe reducirse.
Para que se produzca un efecto terapéutico adecuado debe obtenerse un cierto grado de leucopenia (< 3500) y linfopenia (< 1000), y un aumento del VCM (> 100). Este último se ha señalado como el indicador más útil de la eficacia terpéutica (Witte et al., 1986), aunque está claro que el indicador fundamental es la mejoría clínica. Uno de los inconvenientes es la lentitud en el inicio de la mejoría, que se produce a los 3-12 meses y en la máxima respuesta, que se obtiene a los 1-2 años. Se ha señalado que en los pacientes con afectación más severa, la combinación de prednisona y azatioprina es mas eficaz que la administración de cada uno de ellos por separado (Gadjos et al., 1993). Los posibles efectos teratogénicos no se conocen con seguridad, por ello es aconsejable evitar el embarazo durante el tratamiento. El riesgo de neoplasia a largo plazo no ha sido probado con seguridad hasta el momento actual.
Ciclosporina. La ciclosporina ha visto incrementada su utilización en los últimos años en pacientes refractarios a otros tipos de tratamiento (Tindall et al., 1993). Su acción beneficiosa se basa en la inhibición de la producción de interleukina-2 por los linfocitos T "helper" (Drachman, 1994). Su eficacia es probablemente similar a la de la azatioprina, aunque con mayor rapidez: el inicio de la mejoría se produce a las 2-12 semanas y la máxima respuesta a los 3-6 meses. Los efectos colaterales incluyen nefrotoxicidad, hipertensión, cefalea e hirsutismo (Tindall et al., 1993; Massey, 1997), lo que limita su uso en pacientes con enfermedad renal o hipertensión no controlada. La dosis total es de 3-6 mg/Kg/día dividida en dos tomas para minimizar los efectos colaterales. La adecuación de la dosis debe basarse en la mejoría clínica, los niveles plasmáticos del fármaco (100-150 m g/l) y los efectos colaterales (monitorización de la TA y de la función renal). Una vez conseguida una respuesta clínica satisfactoria, la dosis debe irse disminuyendo hasta alcanzar la mínima requerida.
Ciclofosfamida. La ciclofosfamida es un potente inmunosupresor que, al igual que la ciclosporina, ha sido utilizado para tratar pacientes refractarios a otros tipos de tratamiento (Pérez et al., 1981; Massey, 1997). Se han comunicado "buenos resultados" y "remisiones estables" (Pérez et al., 1981). La dosis que debe utilizarse es de 3-5 mg/Kg/día, que puede ir precedida por una dosis inicial endovenosa de 200 mg/día durante cinco días. Los efectos colaterales, que requieren una cuidadosa monitorización, incluyen leucopenia, cistitis hemorrágica, síntomas gastrointestinales y anorexia. La alopecia es ligera, a menos que se utilice la dosis inicial endovenosa. La respuesta parece iniciarse entre las 2 y 4 primeras semanas. Una vez obtenida una respuesta clínica satisfactoria, la dosis debe disminuirse hasta la mínima requerida.
Las indicaciones de los inmunosupresores, escogiendo por este orden la azatioprina, la ciclosporina y la ciclofosfamida, son las siguientes:
Pacientes en los que los corticoides estén contraindicados Pacientes con respuesta insatisfactoria a los corticoides
Como tratamiento coadyuvante para permitir la reducción de la dosis de corticoides Plasmaféresis.
Los efectos beneficiosos de la plasmaféresis en pacientes miasténicos fueron demostrados a mediados de la década de los 70 (Pinching et al., 1976; Dau et al., 1977).
La plasmaferesis produce una rápida reducción del nivel plasmático de anticuerpos que en la mayoría de pacientes se asocia a una mejoría clínica. Generalmente se realiza un recambio diario de
4 l. durante cinco días consecutivos. La mejoría se inicia en los primeros días y se mantiene durante varias semanas.
Las complicaciones más frecuentes están en relación con el acceso venoso: infección, hipotensión y embolia pulmonar. El coste es elevado.
Inmunoglobulina endovenosa (Igev).
El tratamiento con Igev fue introducido a mediados de la década de los 80 (Gajdos et al, 1984). El mecanismo de acción no se conoce con exactitud. Se ha señalado la posibilidad de que existan diferentes mecanismos para cada enfermedad. En el caso de la miastenia se sabe que no tiene un efecto consistente sobre el título de anticuerpos y se han propuesto como mecanismos posibles la interacción idiotipo-anti idiotipo, la inhibición del complemento y la supresión de citoquinas, entre otros (Dalakas, 1997). La dosis que se aplica es de 2 g/Kg repartidos durante cinco días. La mejoría se inicia en los primeros días y se mantiene durante varias semanas o meses.
La complicación más importante es la respuesta anafiláctica en pacientes con déficit de IgA. El déficit de IgA (1/800) contraindica su administración por el riesgo de reacción anafiláctica grave; los individuos con dicho déficit tienen anticuerpos anti-IgA que podrían reaccionar con el pequeño porcentaje de IgA presente en el preparado (IgG 95%; IgA <2.5%; IgM prácticamente nulo). Las reacciones adversas suelen ser mínimas y poco frecuentes, apareciendo en menos del 10% de los pacientes. Los más comunes son cefalea, fiebre y náuseas. El coste, al igual que la plasmaferesis, es elevado aunque menor.
Las indicaciones de la Plasmaféresis y de la Igev son comunes y son las siguientes: Crisis miasténica
Preparación a la timectomía en pacientes con grado severo de afectación Irradiación
En 1980, y en base a considerar la miastenia como una "discrasia linfocítica", se propuso la irradiación esplénica como tratamiento de pacientes miasténicos con un grado de severidad marcado y que no respondían a otros tipos de tratamiento (Engel et al., 1980). Posteriormente, el mismo grupo incorporó la irradiación corporal total y la linfoidea. Al parecer, se obtiene mejoría en un 50% de pacientes y las complicaciones son mínimas.
Más recientemente, se ha señalado que la linfopenia y la disminución del título de anticuerpos anti-RACh son más pronunciados en los pacientes que mejoran (Durelli et al., 1993), lo que sustentaría su posible acción beneficiosa. Posiblemente, la irradiación deba considerarse como tratamiento alternativo en pacientes refractarios al resto de tratamientos.
Tratamiento de la Miastenia Ocular.
Miastenia Ocular Leve/Moderada: Ptosis mímima y/o diplopia intermitente que no interfiere con las actividades de la vida cotidiana:
Timectomía en caso de timoma Puede no requerir tratamiento
Anticolinesterásicos Prismas
Observar para detectar generalización
Miastenia Ocular Severa: Ptosis y/o diplopia incapacitantes Timectomía en caso de timoma
Anticolinesterásicos
En caso de respuesta insatisfactoria tratarla como si fuera generalizada Tratamiento de la Miastenia Generalizada.
Inicio antes de los 60 años:
Timectomía, con preparación mediante Igev, plasmaféresis o corticoides en caso de afectación severa (disfagia o insuficiencia respiratoria)
Si la respuesta es insatisfactoria (generalmente se espera como mínimo un año) plantearse corticoides o inmunosupresores (como primera elección azatioprina)
Anticolinesterásicos como tratamiento coadyuvante Inicio después de los 60 años:<o:p></o:p> Timectomía en caso de timoma
Corticoides o inmunosupresores (como primera elección azatioprina) si no existe timoma asociado Anticolinesterásicos como tratamiento coadyuvante
FARMACOS Y EMG
Uno de los aspectos más importantes en el tratamiento de la MG es la posible exacerbación de los síntomas miasténicos tras la administración de determinados fármacos. No están absolutamente contraindicados, pero su utilización en caso de necesidad debe hacerse con una atención especial al paciente. Los que han mostrado dicho efecto adverso con más claridad son los suguientes:
Antibióticos:
Neomicina, Estreptomicina, Gentamicina, Colistina, Kanamicina
Antireumáticos
Cloroquina, Penicilamina (induce una verdadera MG autoinmune)
Bloqueantes neuromusculares
Curare, Relajantes musculares, Agentes no despolarizantes (Vecuronio), Toxina botulínica 19
Otros
Quinina (agua tónica), Quinidina, Procaina, Procainamida, b –bloqueantes, Sales de magnesio, Difenilhidantoina
CRISIS MIASTENICA
La mayoría de pacientes miasténicos experimentan oscilaciones de la sintomatología en el curso de la enfermedad. Las exacerbaciones son de intensidad variable, en general poco importante, y no ponen en peligro la vida del paciente. En un 15-20% de casos, sin embargo, se producen crisis que constituyen una urgencia médica. En la mayoría de ocasiones se producen en los primeros años de evolución de la enfermedad, es decir dentro de la denominada fase activa. Los pacientes con timoma tienen más riesgo de padecerlas (Thomas et al., 1997)
Concepto. No existe un consenso claro respecto al concepto de crisis. Podríamos definirla como el deterioro rápido de la función muscular que conduce a insuficiencia respiratoria y a la necesidad de ventilación mecánica. Esta situación se produce generalmente cuando la CVF disminuye por debajo de los 15 ml/Kg de peso.
Factores desencadenantes. Desencadenada habitualmente por infecciones (generalmente respiratorias) y aspirados (disfagia severa), otros posibles factores desencadenantes son, entre otros, los fármacos con acción sobre la unión neuromuscular (ver fármacos y MG), el embarazo y puerperio. En un alto porcentaje de casos es idiopática (Thomas et al., 1997).
Crisis miasténica vs crisis colinérgica. Se ha cuestionado la existencia de la crisis colinérgica en relación a tratamiento con anticolinesterásicos por via oral (Rowland, 1980). Una excepción pueden ser los pacientes con insuficiencia renal. En cualquier caso, es importante señalar que no es crucial la diferenciación entre crisis miasténica y colinérgica. Por lo tanto, no debe intentarse dicha diferenciación mediante el test de Tensilón: la evaluación puede ser engañosa por la posibilidad de producir respuestas diferentes en grupos musculares diferentes. El único objetivo crucial es salvar la vida del paciente siguiendo los pasos que se mencionan a continuación.
Conducta a seguir.
Intubación y ventilación mecánica Supresión de los anticolinesterásicos Ingreso en UCI
Tratamiento con plasmaféresis o Igev
Evitación de fármacos que puedan aumentar la debilidad (ver fármacos y MG) Reinstauración gradual de los anticolinesterásicos (1-2 días antes de la extubación) Plasmaféresis vs Igev: elección
La eficacia es probablemente similar, pero existen una serie de ventajas de las Igev sobre la plasmaféresis:
Son más fáciles de administrar
No se requiere vía central, lo que permite iniciar el tratamiento rápidamente El coste es inferior
El riesgo es menor (Gadjos et al., 1997)
Por todo ello las Igev constituyen el tratamiento de elección en la crisis miasténica, reservando la plasmaféresis para los pacientes que no respondan a las Igev
Ventilación mecánica domiciliaria (VMD).
En algunos pacientes miasténicos la VMD ha permitido: reducir los síntomas de hipoventilación asociados a MG, conseguir el alta de UCI y posterior traslado a su domicilio y, en definitiva, mejorar su calidad de vida (Sanahuja et al., 1998).
MG Y EMBARAZO
Efecto del embarazo sobre la miastenia.
El embarazo no está contraindicado en la MG, pero debe considerarse de alto riesgo (Plauche, 1983) y requiere una estrecha colaboración entre ginecólogo y neurólogo. En términos generales puede hablarse de la "regla de los tres tercios": un tercio de las pacientes mejoran durante el embarazo, otro tercio empeoran y el otro tercio permanecen sin cambios (Grob, 1983). Las modificaciones suelen producirse durante el primer trimestre o el puerperio.
Efecto de la miastenia sobre el embarazo.
Los efectos de la enfermedad sobre el embarazo son mínimos: no está aumentado el riesgo de toxemia, parto prematuro, inercia uterina o hemorragia postparto. Hay que recordar que el músculo liso no se afecta con la enfermedad. La paciente debe de hallarse en una buena situación clínica. Durante el parto es importante la colaboración entre ginecólogo, anestesista, neurólogo y neonatólogo. Es importante señalar que la cesárea sólo debe indicarse por razones obstétricas. La anestesia ha de ser preferiblemente regional. En caso de toxemia, el sulfato de magnesio está contraindicado.
Miastenia neonatal transitoria.
En un 12% de recién nacidos de madres miasténicas se produce una miastenia neonatal transitoria causada por la transferencia placentaria de anticuerpos maternos. No se ha observado correlación entre la aparición de miastenia neonatal y el grado de severidad de la enfermedad o el título de anticuerpos (Batocchi, et al., 1999). Los síntomas pueden aparecer hasta cuatro días después del nacimiento, pero el 80% son sintomáticos desde el primer día de vida.
Las manifesticiones clínicas de la miastenia neonatal consisten en: dificultades para la alimentación por trastorno de la succión y la deglución, hipotonía, dificultades respiratorias, llanto débil, debilidad facial y de los músculos oculares. El tratamiento se basa en los cuidados médicos generales, especialmente de los problemas respiratorios y de alimentación, y en la administración de anticolinesterásicos. La recuperación se produce en pocas semanas.
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