11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/575. k 72 Inventor/es: Purser, Douglas Barrie y

PATENTES Y MARCAS

ESPA ˜NA

N´umero de publicaci´on:

2 152 305

k

51_{Int. Cl.}7_:

_{A61K 31/575}

k

12

_{TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA}

_T3

k

86 _{N´umero de solicitud europea: 94908213.5} k

86 _{Fecha de presentaci´on : 18.02.1994} k

87 _{N´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 684 826} k

87 _{Fecha de publicaci´on de la solicitud: 06.12.1995}

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54 _{T´ıtulo: Ecdisonas usadas para mejorar la productividad de rumiantes.}

k

30 _{Prioridad: 19.02.1993 AU PL739793} k

73_{Titular/es: COMMONWEALTH SCIENTIFIC}

AND INDUSTRIAL RESEARCH ORGANISATION

Limestone Avenue

Campbell, ACT 2612, AU

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45 _{Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI:}

01.02.2001

k

72 _{Inventor/es: Purser, Douglas Barrie y}

Baker, Suzanne Kay

k

45 _{Fecha de la publicaci´on del folleto de patente:}

01.02.2001

k

74 _{Agente: Carpintero L´opez, Francisco}

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

ES

2

152

305

DESCRIPCION

Ecdisonas usadas para mejorar la productivi-dad de rumiantes.

Esta invenci´on se refiere a mejoras en la pro-ductividad de animales rumiantes o similares a rumiantes. A este respecto, por simplicidad, en toda la siguiente descripci´on se har´a referencia s´olo a “rumiantes”. Por lo tanto, se debe en-tender que el t´ermino “animales rumiantes” in-cluye “animales similares a rumiantes”. Adem´as, cuando se haga referencia al “herbario”, se debe entender que el t´ermino se ha de usar incluyendo la “panza” de un animal “similar a un rumiante”. Es bien sabido que microorganismos presentes en el herbario desempe˜nan un papel fundamen-tal para determinar la disponibilidad de nutrien-tes. En ciertas condiciones nutricionales, como dietas muy energ´eticas y pobres en prote´ınas, ra-ciones basadas en piensos poco digeribles y condi-ciones experimentadas por animales alimentados con pastos y alimentados en establos, las activida-des de protozoos presentes en el herbario pueden reducir seriamente la productividad del animal. Esto puede originar la necesidad de aportar die-tas suplementarias que son relativamente costosas y muy laboriosas de distribuir.

Experimentalmente se ha demostrado que, en ciertas condiciones, la defaunaci´on (en otras pa-labras, la eliminaci´on de protozoos) origina una relaci´on mejorada de prote´ına a energ´ıa de nu-trientes disponibles para ser absorbidos desde el tracto gastrointestinal, cuyas ventajas pueden ser la producci´on mejorada de carne, lana y leche.

Se han investigado diversas t´ecnicas de elimi-nar protozoos del herbario, incluidos tratamien-tos qu´ımicos, aislamiento de los animales al nacer para evitar el establecimiento de una poblaci´on de protozoos y manipulaci´on de flujo fraccionado de fluido de salida del herbario. Ninguna de estas t´ecnicas se ha usado a gran escala. Los deter-gentes, como alcanatos o t´ericos, y otros produc-tos qu´ımicos que se han propuesto para la defau-naci´on del herbario tienden desafortunadamente a romper la ingesta de alimentos. Estas y otras t´ecnicas no han tenido aceptaci´on debido a su im-practicabilidad o ineficiencia.

La presente invenci´on se basa en el uso de cier-tos compuescier-tos que se ha encontrado son eficaces en alterar la actividad de protozoos del herbario, siendo eficaces estos compuestos en dosis meno-res que las de compuestos investigados anterior-mente.

Los compuestos de ecdisonas son conocidos como f´armacos para aplicaci´on terap´eutica (pa-tentes JP - A - 63 - 2928, JP - A - 4 - 21696 y JP - A - 4 - 124135) y tambi´en se han descrito composiciones farmac´euticas que contienen ecdi-sonas, particularmente como composiciones der-matol´ogicas o como composiciones para sericicul-tura o como composiciones fitosanitarias (patente WO - A - 90/03778).

Lawrence describe [Vitro Cell Dev. Biol., vol. 27a, n◦6 (1991), p´aginas 487 - 496] efectos hormo-nalesin vitrosobre insectos y otros endopar´asitos e incluye resultados de ensayos in vitro de ecdi-sona sobre la muda (cambio del exoesqueleto) del nem´atodo par´asito Haemonchus. Diss. Abstr.

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

Int., vol. 30, n◦11 (1970), p´agina 4.919, se refiere a los efectos de ecdisonas sobre una selecci´on de nematodos y protozoos par´asitos.

La presente invenci´on proprociona el uso de un compuesto seleccionado de la clase de com-puestos conocidos como ecdisonas para la fabri-caci´on de una preparaci´on veterinaria para su ad-ministraci´on a animales rumiantes para mejorar la productividad de los mismos. A este respecto, las ecdisonas son hormonas de muda de insectos y crust´aceos y tambi´en se encuentran en algunos vegetales.

De acuerdo con una realizaci´on particular de la invenci´on, el compuesto es 2,3,14,22,25 - pen-tahidroxicolest - 7 - en - 6 - ona o un an´alogo de la misma.

Otros compuestos que tienen propiedades si-milares y que se pueden considerar an´alogos para los fines de esta invenci´on son 2,3,14,20,22,25 -hexahidroxicolest - 7 - en - 6 - ona y las 20 - hidro-xiecdisonas, ecdisteronas, crustecdisonas, isoino-costeronas y otros compuestos similares. En la bibliograf´ıa se han descrito otras ecdisonas que se pueden considerar como an´alogos para los fines de esta invenci´on [K. Nakanishi, “The Ecdyso-nes”, Pure and Applied Chemistry, 25, 167 - 195 (1971)].

El uso de acuerdo con la invenci´on hace po-sible que los animales tengan una productividad mejorada. A este respecto, como se ilustrar´a con los siguientes ejemplos, los animales a los que se aplica el procedimiento muestran caracter´ısticas mejoradas, como un aumento mejorado del peso corporal, crecimiento mejorado de la lana (en las ovejas), producci´on posiblemente mejorada de le-che y tambi´en calidad mejorada de carne debido a su menor contenido de grasa. Estos aspectos de productividad mejorada son mejoras con res-pecto a las caracter´ısticas normales de los mismos animales no sometidos al procedimiento de la in-venci´on.

Sin embargo, aunque la productividad mejo-rada puede ser puesta de manifiesto por los ejem-plos, hay dudas sobre el mecanismo real que ocu-rre en animales sometidos a la administraci´on de ecdisonas que da lugar a la productividad mejo-rada. Se cree que la invenci´on hace posible que los animales incrementen la relaci´on de prote´ına a energ´ıa disponible para ser absorbida en el tracto gastrointestinal controlando los protozoos del her-bario. Se cree que el control de los protozoos del herbario ocurre por una reducci´on del n´umero de protozoos del herbario, una reducci´on de la re-producci´on de los protozoos del herbario y/o una reducci´on de la actividad de los protozoos del her-bario.

Como en el herbario de la inmensa mayor´ıa de animales rumiantes hay por naturaleza proto-zoos, se debe apreciar que los animales expues-tos a la invenci´on se consideran animales sanos y representan realmente la poblaci´on normal de cualquier especie animal dada.

Por lo tanto, se pueden administrar ecdisonas a animales sanos para que tengan una producti-vidad mejorada derivada de una utilizaci´on m´as eficiente de nutrientes ingeridos y/o de una in-gesta mejorada de alimentos. Por ejemplo, los animales a los que se han administrado

ecdiso-nas pueden satisfacer sus necesidades diet´eticas normales a partir de una cantidad reducida de alimento o a partir de un aporte de alimentos de calidad reducida.

Se pueden administrar a animales dosis ade-cuadas de una ecdisona que sean eficaces para me-jorar la productividad de los animales. Las dosis adecuadas son entre 0,005 y 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal y d´ıa. Preferiblemente la dosis de ecdisona es aproximadamente 0,02 mi-crogramos por kilogramo de peso corporal y d´ıa. Preferiblemente el compuesto de ecdisona se administra por v´ıa oral o intravenosa. Sin em-bargo, el compuesto puede ser administrado a un animal por uno cualquiera de una serie de medios que ser´an evidentes a los expertos en la materia y, en particular, puede ser administrado mediante el uso de un dispositivo de liberaci´on controlada para mantener un nivel de dosis predeterminado durante un largo per´ıodo de tiempo. Por ejemplo, el compuesto puede ser administrado usando un dispositivo y una composici´on de liberaci´on con-trolada de acuerdo con lo descrito en una o en las dos patentes australianas 520409 y 555998.

El compuesto puede ser proporcionado como preparaci´on veterinaria que comprende una canti-dad de un compuesto de ecdisona (siendo preferi-blemente el compuesto 2,3,14,22,25 - pentahidro-xicolest - 7 - en - 6 - ona o un an´alogo de la misma) y un excipiente fisiol´ogicamente aceptable. A este respecto, el excipiente adecuado se seleccionar´a de acuerdo con el tipo particular de animal al que se administra la preparaci´on veterinaria. Tambi´en se pueden utilizar las composiciones descritas en las patentes 520409 y 555998.

Por supuesto, la preparaci´on veterinaria puede comprender tambi´en otros f´armacos veteri-narios como, pero sin car´acter limitativo, un com-puesto antihelm´ıntico, como albendazol (ABZ).

A continuaci´on se describir´a la presente in-venci´on con diversos ejemplos. Los ejemplos ilus-tran diversos aspectos de la invenci´on pero no li-mitan el alcance de ´esta.

En cada uno de los siguientes ejemplos, se ob-tuvo comercialmente un compuesto de ecdisona. Se obtuvo el compuesto de ecdisona conocido comoα- ecdisona de Sigma Chemical Company. Laα- ecdisona es 2β,3β,14α,22,25 - pentahidroxi - 7 - colesten - 6 - ona.

Ejemplo 1

Respuesta de ovejas a la defaunaci´on usando un

compuesto de ecdisona en ensayos con animales de establos

La figura 1A ilustra la diferencia en el au-mento de peso corporal por unidad de ingesta de materia seca (DMI) entre ovejas alimentadas con heno de buena y mala calidad, en presencia y au-sencia de α - ecdisona. Las ovejas a las que se administr´o α- ecdisona con la dieta de heno de buena calidad (HQY) mostraron un aumento in-crementado del peso corporal por unidad de DMI con respecto al grupo de control, aumento que se mantuvo durante todo el experimento y alcanz´o un 125 % del aumento del peso corporal por uni-dad de ingesta desarrollado por ovejas alimenta-das sinα- ecdisona.

Las ovejas a las que se administr´oα- ecdisona con la dieta de heno de mala calidad (LQY)

mos-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

traron un aumento incrementado del peso corpo-ral por unidad de ingesta, aumento que fue evi-dente durante todo el experimento y que alcanz´o el 180 % del aumento del peso corporal por uni-dad de ingesta de las ovejas alimentadas sin α -ecdisona.

La figura 1B ilustra el crecimiento incremen-tado de la lana en ovejas a las que se administr´o ecdisona. Las ovejas a las que se administr´o ecdi-sona con la dieta de heno de buena calidad pre-sentaron un incremento sostenido del crecimiento de la lana durante todo el per´ıodo experimental, aproximadamente 1,5 a 3,5 % mayor que el creci-miento de la lana en ovejas de control.

Las ovejas a las que se administr´oα- ecdisona con la dieta de heno de mala calidad presentaron un incremento m´as pronunciado del crecimiento de la lana, manteni´endose el incremento durante todo el per´ıodo experimental y siendo del orden de aproximadamente 8,5 a 10,5 % mayor que el crecimiento de la lana en ovejas de control. Ejemplo 2

Efecto de un compuesto de ecdisona administrado

mediante un dispositivo de liberaci´on controlada

(CRD) a ovejas alimentadas con pastos

Este ejemplo implica la comparaci´on del cre-cimiento de la lana y el cambio del peso corporal en ovejas de control y en ovejas a las que se admi-nistr´o α- ecdisona mientras pastaban. Se selec-cionaron noventa ovejas, formando cada 30 ovejas un grupo de ensayo y dos grupos de control. Se midi´o el crecimiento de la lana en 15 ovejas de cada grupo.

Se administr´o a las ovejas α - ecdisona me-diante un dispositivo de liberaci´on controlada que conten´ıa ABZ (albendazol), un agente an-tihelm´ıntico usado com´unmente. Al primer grupo de control no se administr´oα- ecdisona ni ABZ y al segundo grupo de control se administr´o ABZ solo.

La figura 2A ilustra el efecto de laα- ecdisona sobre el crecimiento de la lana en ovejas alimenta-das con pastos. Las ovejas a las que se administr´o ABZ solo mostraron un crecimiento incrementado sostenido de la lana de aproximadamente 5 % en comparaci´on con el primer grupo de control. Las ovejas a las que se administr´o ecdisona y ABZ mostraron un crecimiento mayor de la lana, de en-tre aproximadamente 7 y 11,5 %, en comparaci´on con el primer grupo de control y un crecimiento mayor de la lana, de entre aproximadamente 3 y 7,5 %, en comparaci´on con el segundo grupo de control al que se administr´o ABZ.

La figura 2B ilustra el aumento relativo del peso corporal de ovejas a las que se administr´o ABZ yα- ecdisona, ovejas del segundo grupo de control a las que se administr´o ABZ solo y ovejas del primer grupo de control. El ABZ solo origin´o un incremento del peso corporal de 0,9 kg por oveja, con respecto a ovejas del primer grupo de control. La α - ecdisona y ABZ originaron un incremento m´as sustancial de aproximadamente 1,75 kg por oveja con respecto a las ovejas del primer grupo de control. Por lo tanto, la adici´on de α - ecdisona origin´o un incremento adicional de aproximadamente 0,85 kg por oveja.

Ejemplo 3

mediante un dispositivo de liberaci´on controlada (CRD) a vacas alimentadas con pastos

En este ejemplo, se administr´o α - ecdisona a vacas usando un CRD para medir la respuesta del aumento de peso. La dosis deα- ecdisona por unidad de peso corporal fue la misma que en las ovejas. Se separaron doce vacas en un grupo de control y un grupo de ensayo de seis vacas cada uno.

La figura 3 ilustra el aumento del peso corpo-ral del grupo de ensayo con respecto al del grupo

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

de control. Laα- ecdisona increment´o el aumento del peso corporal de las vacas del grupo de ensayo aproximadamente 13,5 % con respecto a las vacas del grupo de control.

Otros aspectos de la presente invenci´on y mo-dificaciones y variaciones de la misma ser´an evi-dentes a los expertos en la t´ecnica tras la lectura de esta Memoria y todos estos aspectos y modi-ficaciones y variaciones se han de considerar in-cluidos dentro del alcance de esta invenci´on.

REIVINDICACIONES

1. Uso de un compuesto seleccionado de la clase de compuestos conocidos como ecdisonas para la fabricaci´on de una preparaci´on veterina-ria para su administraci´on a animales rumiantes para mejorar la productividad de los animales ru-miantes.

2. Uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que el compuesto es 2,3,14,22,25 - pentahidro-xicolest - 7 - en - 6 - ona o un an´alogo de la misma. 3. Uso de acuerdo con la reivindicaci´on 1 ´o 2, en el que la cantidad del compuesto administrado es entre 0,005 y 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal y d´ıa.

4. Uso de acuerdo con la reivindicaci´on 3, en el que la cantidad del compuesto administrado es 0,02 microgramos por kilogramo de peso corporal y d´ıa.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se administra por v´ıa oral o intravenosa.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se administra usando un dispositivo de liberaci´on controlada.

7. Uso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1 a 6, en el que la preparaci´on ve-terinaria comprende un veh´ıculo fisiol´ogicamente aceptable.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la prepa-raci´on veterinaria comprende una cantidad de otro f´armaco veterinario.

9. Uso de acuerdo con la reivindicaci´on 8, en el que el otro f´armaco veterinario es un an-tihelm´ıntico.

10. Uso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto es una ecdisona eficaz para cambiar el n´umero y/o la reproducci´on y/o la actividad de protozos del herbario.

11. Uso de acuerdo con cualquiera de las rei-vindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto es una ecdisona eficaz para reducir el n´umero y/o la reproducci´on de protozoos del herbario.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Euro-peas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes euro-peas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a produc-tos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.