Tema 1: Infecciones oportunistas asociadas a la infección por el VIH

Tema 1:

Infecciones oportunistas asociadas a la

infección por el VIH

Dolores Merino Muñoz

Unidad de Gestion Clinica de Enfermedades Infecciosas Complejo Hospitalario de Huelva

DIAGNOSTICO TARDIO DE LA INFECCIÓN VIH EN ESPAÑA Y EUROPA

Nuevos diagnosticos de infección

VIH en España: 2012 COHERE: 33 cohortes Europeas

Mocroft A et al. HepHIV 2014 Conference: October 2014, Barcelona, Spain

http://www.msssi.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/sida/vigilancia/GraficosVIHSida_Juni o2013.pdf

1 Como diagnosticar, tratar y prevenir el síndrome de

reconstitución inmune inflamatorio?

1 Cual es el momento optimo de inicio del TAR en el

contexto de la fase aguda de una infección

oportunista?

1 Cual es la estrategia diagnóstica y como debe

manejarse el paciente con lesiones focales del SNC?

1 Como diagnosticar, tratar y prevenir el síndrome de

reconstitución inmune inflamatorio?

1 Cual es el momento optimo de inicio del TAR en el

contexto de la fase aguda de una infección

oportunista?

1 Cual es la estrategia diagnóstica y como debe

manejarse el paciente con lesiones focales del SNC?

Sindrome de Reconstitución Inmune (SRI)

TARGA

Restauración de la respuesta

inmunológica antigeno-específica (RIAE) Reactivación de infecciones subclínicas pre-existentes Empeoramiento de las EI durante el tratamiento específico Manifestación exuberante de enfermedades autoinmunes ó neoplasias

Diagnostico del SRI

No existe una definición consensuada universalmente.

En general se acepta que para un diagnostico del SRI se requiere de:

 Empeoramiento de una infección previamente conocida (SRI

“paradójico”) ó preexistente (SRI “desenmascarado”) en el contexto de una mejoría de la situación inmunológica

 Presencia de todos o casi todos los criterios siguientes:

• SIDA previo con nivel de CD4 generalmente < 100 pretratamiento (excepción TBC)

• Respuesta inmunovirológica al TAR

• Ausencia de evidencia de infección resistente al tratamiento,

superinfeccion, alergia a los fármacos u otras reacciones adversas, no adherencia del paciente al tratamiento o niveles del fármaco reducidos por interacciones medicamentosas o malabsorcion tras una apropiada evaluación por el clinico

Mediana de tiempo desde el inicio del TAR hasta el desarrollo de SRI: 48 dias (29-99) ( Murdoch DM, et al: AIDS 2008; 22:601)

Incidencia acumulada de SRI (IC 95%) en pacientes previamente diagnosticado de una enfermedad diagnóstica de SIDA:

• Retinitis por CMV: 37.7% (26.6–49.4) • Meningitis criptocócica: 19.5% (6.7-44.8) • Tuberculosis: 15.7% ( 9.7-24.5) • LMP: 16.7% (2.3-50.7) • Sarcoma de Kaposi: 6.4% ( 1.2-24.7) • Herpes Zoster: 12.2% (6.8-19.6%)

• Cualquier tipo de SRI en pacientes que inician TAR: 16.1% (11.1-22.9) 54 estudios de Cohortes, 13.103 pacientes inician TAR

Muller M et al. Lancet Infect Dis 2010; 10: 251–61 Mortalidad:

• SRI de cualquier tipo: 4.5% (2.1-8.6 • SRI asociado a TBC: 3.2% (0.7-9.2)

Grant PM, et al. PLoS ONE 5(7): e11416.

Ensayo randomizado: 282 pacientes con IOs definitorias de SIDA (se excluye la TBC) se randomizan a recibir TAR precoz (14 dias) vs tardío (> 28 dias)

 _{7.6% (}95% CI: 4.7%–11.5%) _{de los pacientes desarrollan SRI}  _{Mediana de tiempo tras TAR: 33 dias (RIQ 26, 72)}

 _{Factores relacionados con el desarrollo de SRI:}

• CD4 y porcentaje de CD4 basales bajos (HR 0.79 por cada 10 adicionales CD4/mm3 _{; 95% IC 0.65-0.97) y grado de mejoría tras}

TAR (HR 1.08 por 20 CD4/mm3 _{adicionales; 95% IC 1.03-1.13)}

• Elevada CV VIH basal (HR = 2.5 por cada log de incremento en la

CV ; 95% IC 1.19, 5.21) y el grado de descenso tras el TAR (HR 0.3 por cada log de incremento de la CV; 95% IC 0.24-0.78)

 _{Factores no relacionados con el desarrollo de SRI:}

• Uso de esteroides durante la IO

Muller M et al. Lancet Infect Dis 2010; 10: 251–61

Manejo del SRI



Tratamiento de la IO de base (incluido drenaje de

linfadenitis supuradas y abscesos por Mycobacterias)



TAR precoz (no simultáneo) en general, salvo en

meningitis criptocócica y en TBC en función de los CD4



¿Debe mantenerse en TAR una vez establecido el SRI?



¿Son últiles los AINEs/esteroides en el tratamiento del

SRI?

Knysz B et al. Postepy Hig Med Dosw, 2007; 61: 220-5

La mayoría de la evidencia en la que se basa el manejo del paciente con SRI se basa en observaciones clínicas y opiniones de expertos



¿Debe mantenerse en TAR una vez establecido el SRI?

 El TAR, cuando sea posible debe mantenerse siempre.

 Solo se recomienda la interrupción temporal del TAR en pacientes con sintomas severos, que amenacen la vida del paciente, hasta que la IO se estabilice:

• Agravamiento de síntomas respiratorios durante el tratamiento de una PCP

• Cuando no exista tratamiento antimicrobiano específico de la infección: Formas inflamatorias de LMP,

Leucoencepalopatia desmielinizante por VIH, Encefalitis focal por parvovirus B19

• Fallo hepático agudo

• Edema mucoso traqueal y obstruccion por infección por HHV-8 y Sarcoma de Kaposi

De Simone J.A., et al. Ann. Intern. Med., 2000; 133: 447–54 Safdar A., et al. Clin. Infect. Dis., 2002; 35: 1250–7



¿Son útiles los AINEs/esteroides en el tratamiento del SRI?

 Los AINEs se recomiendan en los casos leves-moderados

 Los esteroides son recomendados cuando existen

manifestaciones graves, que amenazan la vida del paciente, que persisten a pesar del tratamiento frente al organismo específico o que no mejoran a pesar del tratamiento asociado con AINEs.

• Son especialmente útiles cuando existen

manifestaciones graves del SNC

• La mayor experiencia se tiene en casos de

SRI-TBC pero también se han usado en: MAC, PCP, criptococosis, LMP, infección por CMV, fallo hepático agudo, leucoencefalopatia

desmielinizante VIH, vasculitis del SNC…

• Deben ser retirados tan pronto como sea posible por su efecto inmunosupresor

 Ensayo randomizado, doble ciego con placebo:

 Prednisona : 1,5 mg/Kg/dia 2 semanas seguidos de 0,75 mg/Kg/dia 2 semanas vs placebo

 Se excluyeron los pacientes con manifestciones de TB-SRI graves con amenaza inmediata de la vida del paciente

 End point primario combinado: dias de hospitalización y procedimientos terapéuticos en el paciente ambulatorio

 110 participantes

Conclusions: Prednisone reduced the need for hospitalisation and therapeutic procedures, and hastened improvements in symptoms, performance and quality of life. It is important to investigate for drug-resistant tuberculosis and other causes for deterioration before dministering glucocorticoids.

Prevención del SRI

 *TAR precoz para evitar la inmunodepresión severa

 Reconocimiento de las infecciones latentes en pacientes severamente inmunodeprimidos:

 Fondo de ojo para descartar retinitis por CMV (CD4 < 50/mm3₎

 Mantoux y Rx torax para descartar TBC (poca sensibilidad en inmunodepresión severa)

 Ecografia abdominal en pacientes con pérdida de peso inexplicada (MAI)

 Inicio del TAR en el plazo de 15-30 dias tras el diagnóstico de la IO (a excepción de la meningitis criptocócica y la TBC)

1 Como prevenir, diagnosticar y tratar el síndrome de

reconstitución inmune inflamatorio?

1 Cual es el momento optimo de inicio del TAR en el

contexto de la fase aguda de una infección

oportunista?

1 Cual es la estrategia diagnóstica y como debe

manejarse el paciente con lesiones focales del SNC?

Ventajas • Recuperación inmune más rápida • Mayor resolución de la IO • Previene la aparición de otras IO

• Reducción del riesgo de mortalidad Inconvenientes • Nº elevado de comprimidos a tomar • Posibles interacciones y toxicidades • Sindrome de reconstitución inmune

 Ensayo randomizado: 282 pacientes con IO (63% Pneumocystis jirovecci, 12% meningitis criptococica, 12% infecciones bacterianas)

• TAR precoz (14 dias desde el inicio de la IO)

• TAR diferido (cuando el tto de la IO se ha completado)

 3 endpoints primarios a 48 semanas:

 Progresión a SIDA/muerte

 No progresión con incomplea supresión viral (CV VIH≥ 50 c/mL)

 No progresión con óptima supresión viral (CV VIH <50 c/mL)

Zolopa AR, et al. PLoS ONE 4(5): e5575. TAR precoz: Menos progresión a

SIDA/muerte, sin incremento de EAs o pérdida de la respuesta virológia

 Ensayo abierto, randomizado, controlado, en Durban, Sudáfrica

 642 pacientes con TBC y VIH (con < 500 CD4/mm3_{) se randomizan a recibir TAR}

(3TC, DDI, EFV):

1) < 4 semanas tras inicio terapia antiTBC (TAR integrado precoz)

2) 4 semanas después de completar la fase intensiva (TAR integrado tardio) 3) 4 semanas tras completar terapia antiTBC (TAR secuencial)

 Mortalidad: 5.4 muertes por 100 personas-año en grupo TAR integrado combinado vs 12.1 en terapia secuencial: reducción relativa del 56% (HR en el grupo terapia combinado: 0.44, IC 95% 0.25-0.79)

Abdool Karim SS et al. N Engl J Med 2010;362:697-706.

• Cuando el TAR se introduce en las 1ª 4 semanas de tratamiento de la TBC, el SRI fue más

frecuente, severo y se resuelve más lentamente. El mayor riesgo lo presentan los pacientes con CD4 < 50/mm3

• El tiempo de inicio del TAR durante el tratamiento antiTBC debe ser individualizado

SAPiT Trial: Sindrome de reconstitución inmune tras inicio del TAR durante el tratamiento antituberculoso

Ensayo CAMELIA:

 Prospectivo, randomizado,

multicéntrico, abierto, de superioridad que compara inicio precoz (2 semanas ± 4 dias) vs tardio 8 semanas ± 4 dias) de TAR (AZT, d4T, EFV) en pacientes VIH con

≤200 CD4, recientemente dx de TBC

 End point primario: mortalidad  661 pacientes:

• Mediana CD4: 25/mm3 • Mediana CV: 5.64 log₁₀

• Riesgo de muerte: TAR precoz: 18%

vs TAR tardio 27% (HR: 0.62)

• SRI> TAR precoz vs tardio (HR: 2.52)

Time to New AIDS-Defining Illness or Death.

 Ensayo randomizado, abierto que compara TAR precoz (2 semanas tras inicio tto TBC vs TAR diferido (entre 8-12 semanas tras inicio tto TBC) en VIH con < 250 CD4/mm3_{. N= 809 pacientes}

Havlir DV et al. N Engl J Med 2011;365:1482-91.

Muerte o nuevo evento SIDA a las 48 semanas: 12.9% (precoz) vs 16.1% (tardio) p=0.45

15% vs 26.6% p=0.02

 SRI asociado a TBC más frecuente en TAR precoz: 11% vs 5%, p= 0.002

 Ensayo prospectivo, randomizado, pacientes VIH sin TAR previo dx de meningitis criptocócica (MC):

 TAR precoz (72 horas tras el dx de MC): 3TC, d4T, NVP

 TAR diferido (después de 10 semanas de tto con fluconazol sólo)

 N= 54 pacientes. Mediana CD4: 37 cel/mm3

• Tasa de mortalidad a los 3 años: 88%

(TAR precoz) vs 54% (TAR diferido). p< 0.006

• HR ajustada 2.85; IC 95% 1.1-7.23 • Tasa mortalidad global a los 3 años:

75%

Makadzange AT et al. Clin Infect Dis 2010;50:1532-8

 Ensayo randomizado en Uganda:

 177 pacientes VIH con meningitis criptocócica sin TAR previo:

• TAR precoz: 1-2 semanas tras el dx • TAR diferido: 5 semanas tras el dx

• Todos reciben amfotericina B y fluconazol

14 dias y luego tto consolidacion con fluconazol

 End point 1º: supervivencia a las 26 semanas Mortalidad 45% TAR precoz vs 30% TAR diferido (HR 1.73)

HR muerte TAR precoz vs tardio en pacientes con < 5 cel/mm3 _en

LCR: 3.87

Boulware DS et al N Engl J Med 2014; 370:2487-98.

IOs no TBC

TBC

Documento de Consenso GeSIDA/PNS respecto al TAR en adultos infectados por el VIH (Actualización enero 2014

1. Cual es el momento optimo de inicio del TAR en el

contexto de la fase aguda de una infección

oportunista?

2. Como prevenir, diagnosticar y tratar el síndrome de

reconstitución inmune inflamatorio?

3. Cual es la estrategia diagnóstica y como debe

d´Arminio Monforte A. Ann Neurol 2004;55:320-8

Grado de inmunosupresión: El factor más importante en el diagnóstico diferencial del paciente con manifestaciones focales del SNC

 > 500 CD4/mm3 _{: Tumores benignos y malignos del SNC y}

métástasis

 200-500 CD4/mm3_{: trastornos cognitivos y focales sin LOEs}

cerebrales

 < 200 CD4/mm3 _{: Infecciones oportunistas y tumores (linfoma}

cerebral primario)

Aproximación al paciente VIH con lesiones del SNC

 _{Grado de inmunosupresión}

 _{Clinica y evolución temporal de los síntomas}  _{Análisis del LCR}

 _{Técnicas de imagen: TAC/RMN}

Presentación clinica de las IOs del SNC asociadas al VIH:

Dolor de cabeza, fiebre, alteración del estado mental, signos focales SNC

Tecnica de neuroimagen (TAC/RMN craneal)

No masas Lesiones en la RMN/TAC

Punción lumbar (microscopia, cultivo, PCR) Tratamiento empirico antimicrobiano Signos de herniación No signos de herniación Neurocirujano: descompresión y biopsia cerebral

Lesión unica Lesiónes múltiples Punción lumbar ó

biopsia cerebral

Serologia toxoplasma

positiva Serologia negativa toxoplasma Biopsia cerebral Tratamiento empirico

antitoxoplasma

Si respuesta:

continuar tratamiento Si no respuesta: considerar biopsia cerebral

Algoritmo diagnóstico del paciente VIH con focalidad

neurológica

¿Que nos aporta el estudio del LCR en el diagnóstico del paciente VIH con manifestaciones focales del SNC?

Células blancas Glucosa Proteinas

Toxoplasmosis

cerebral Normal o incremento de linfocitos

Disminuida o

normal Normal o incrementada

LMP Normal, raramente incremento de linfocitos Normal Normal o incrementada Linfoma cerebral primario Normal o incremento de linfocitos Normal Normal Tuberculosis Incremento de

linfocitos Disminuida Normal o incrementada

PCR Toxoplasma: E casi 100%, S: 50-80% S: Sensibilidad E: Especificidad PCR virus JC: E: 90-100% S: 50-90% PCR VEB: E: 50% S: Casi 100% Microscopia + PCR: S> 80%

Carácterísticas radiológicas de las IOs del SNC asociadas a VIH

Efecto

masa Proporción de lesiones solitarias (%)

Localizaciones

típicas Realce Otras

Encefalitis

toxoplasma Frencuente <20% Frontal, ganglios basales, parietal Frecuente, principalmente realce en anillo

Generalmente 1-2 cm

LMP Raro #50% Sustancia blanca

subcortical, cerebelo, tronco cerebral #25% muestran realce, especialmente en SRI Areas hiperintensas en sustancia blanca en T2, RMI FLAIR e hipointensas en T1 con preservación de la cortical Linfoma primario del SNC Frecuente 30-50% Periventricular, frontal, cerebelo, temporal Frecuente, potencialmente con realce heterogéneo Generalmente > 3 cm

Tuberculoma Escaso Raras Supratentorial, entre la corteza y sustancia blanca

Frecuente, en

anillo Generalmente multilples, < 1cm, hipoisoentensa en T1 , brillante en T2

Toxoplasmosis cerebral

LMP

Manejo empírico de la sospecha de Toxoplasmosis cerebral

 _{Multiples LOEs con edema y captación de contraste en anillo}  _{Severa inmunodepresión: < 100 CD4/mm}3

 _{Serologia IgG toxoplasma positiva (3% pacientes con TC serologia}

negativa)

• Tratamiento empirico antitoxoplasma

• Tratamiento antiedema cerebral con esteroides (bajo nivel de conciencia, progresión clinica, riesgo de herniación trasntentorial, hidrocefalia,

HT intracraneal severa). Suspender lo antes posible • Anticomiciales

Tan I et al. Lancet Neurol 2012; 11: 605–17

Porter SB et al. New Eng J Med 1992;327:1643-8

Recommendations from the CDC, NIH e IDSA. Disponible en:

http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult

Panel de expertos GeSida y PNS. EIMC 2008;26:356-79

Tratamiento de la Toxoplasmosis cerebral

Cuando indicar la biopsia cerebral?

• Si no respuesta a tratamiento empírico antitoxoplasma tras 7-14 dias de tratamiento

• Lesiones únicas en las que no hay diagnóstico tras estudio no invasivo

• Lesiones múltiples en paciente con serologia toxoplasma negativa

Skiest DJ. Clin Infect Dis 2002;34;103-15 Antinori A, et al. Neurology 2000;54:993

Panel de expertos GeSida y PNS. EIMC 2008;26:356-79 Tan I et al. Lancet Neurol 2012; 11: 605–17

 _{Gold estándar para el diagnóstico de las LOE cerebrales en}

pacientes con SIDA/VIH, pero… • Mortalidad 0-8.7%

• Morbilidad 0-11.5%

 _{Indicada si:}