Receptores Fcg y autoinmunidad

Resumen

Los receptores Fc, miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas, participan en fenómenos inflamatorios como anti-inflamatorios, influyendo sobre la inmunidad innata y adquirida. Factores ambientales y genéticos afectan su expresión. Los receptores Fc participan en el desarrollo de autoinmunidad y otras patologías como cáncer y enfermedades infecciosas. En autoinmunidad cum-plen un papel protagónico, ya que controlan una serie de funciones inmunológicas que incluyen reacciones mediadas por complejos inmunes, liberación de citoquinas, lisis celular dependiente de complemento, apoptosis, degranulación de mastocitos, endocitosis y potenciación de la presentación antigénica clase I y clase II. La deficiencia de FcγRIIb está asociada con una susceptibilidad a desarrollar enfermedades autoinmunes. Igualmente, el polimorfismo de los genes para estos receptores se asocia a varias enfermedades autoinmunes. En el presente artículo se revisan las principales funciones de los receptores Fc, su polimorfismo genético y su implicación clínica, en particular en enfermedades autoinmunes. (Acta Med Colomb 2005; 30: 27-35).

Palabras clave: receptores Fc, autoinmunidad, genética.

Abstract

Fc receptors (FcR) belong to the immunoglobulin super-family and have been proposed as impor-tant regulators of inflammation, acting in both innate and acquired immunity. Environmental and genetic factors affect FcR expression. FcR receptors participate in the pathogenesis of autoimmunity, cancer and infectious diseases. In autoimmunity, they play important roles in different settings including immune-complex reactions, cytokines release, complement-dependent cellular citotoxicity, apoptosis, mastocyte-degranulation, endocytosis, and antigen presentation enhancement. FcγRIIb deficiency has been associated to the development of autoimmunity. Likewise polymorphism in the FcR genes is a susceptibility risk for autoimmune pathology. This article reviews the main functional aspects of FcR and their genetic polymorphism as well as their practical impact in the clinic, with emphasis in autoimmune diseases. (Acta Med Colomb 2005; 30: 27-35)

Key Words: Fc receptors, autoimmunity, genetics

Receptores Fc

γγγγγ

y autoinmunidad

Fc

γ

receptors and autoimmunity

L

M

G

• M

. C

C

• C

.

J

-M

A

• M

Luis Miguel Gómez: Estudiante de Maes-tría, Unidad de Biología Celular e Inmunogenética, Corporación para In-vestigaciones Biológicas, y Facultad de Biología, Universidad de Antioquia, Medellín; Dr. Carlos Cañas: Jefe de Reumatología, Fundación Clínica Valle del Lili, Cali, Colombia; Dr. Juan-Ma-nuel Anaya: Profesor Titular, Unidad de Biología Celular e Inmunogenética, Cor-poración para Investigaciones Biológi-cas, Universidad del Rosario, Medellín. Correspondencia al Dr. Juan-Manuel Anaya, MD. Corporación para Investi-gaciones Biológicas (CIB), Cra. 72 A No. 78 B – 141, Medellín, Colombia, Tel: (4) 441 0855, 441 8846, Fax: (4) 441 5514

E-mail: janaya@cib.org.co

Recibido: 10/09/04. Aceptado: 28/03/05

Introducción

Los receptores Fc son una familia heterogénea de glicoproteínas de membrana que unen la fracción Fc de la inmunoglobulina G (IgG)(1). Han sido clasificados en tres tipos básicos: FcγRI, FcγRII y FcγRIII (Tabla 1). FcγRI posee alta afinidad por la IgG en forma monomérica, mien-tras que FcγRII y FcγRIII, son de baja afinidad y sólo unen la IgG en forma de complejos inmunes. Dentro de las funciones efectoras importantes de estos receptores se pue-den encontrar la fagocitosis y la liberación de citoquinas

conformacionales y por lo tanto activación de funciones efectoras como citotoxicidad dependiente de anticuerpos, ingesta de complejos inmunes, entre otras. Por otro lado, un subtipo de receptores Fc, que contienen una secuencia particular de aminoácidos en el dominio intracitoplasmático, modula la inhibición de la activación celular y es un mecanismo común para receptores que transmiten una señal negativa.

Las fisiopatologías de las enfermedades autoinmunes son el resultado de la pérdida de tolerancia con una exage-rada activación de linfocitos autorreactivos, producción de autoanticuerpos y una inflamación constante en los sitios de depósito de complejos inmunes. Dado que en las enfer-medades autoinmunes se observa una inhibición de la res-puesta tanto humoral como celular, es fundamental deter-minar si los receptores Fc desempeñan un papel importante en estas patologías. En el presente artículo se revisan las principales funciones de los receptores Fc, su polimorfismo genético y la relación con patología autoinmune. Al final se presenta un glosario con las principales abreviaciones utili-zadas en el mismo y su definición biológica.

Estructura molecular

Los receptores Fc están compuestos por una cadena principal alfa (α) y unas cadenas accesorias como beta (β), gama (γ), xi (ξ), que influyen sobre la respuesta inmuno-lógica, debido a los receptores de activación o de inhibición que posean, ya sea en su cadena a o en sus cadenas acceso-rias, mencionadas anteriormente (3). Los receptores Fc contienen tres dominios clasificados de acuerdo con su ubicación, llamados dominio extracitoplásmático, dominio transmembrana y dominio de activación/inhibición. El re-ceptor de activación posee una región basada en tirosinas (ITAM) en su región citoplasmática que actúa como unidad central para la transmisión de señales, que redunda en funciones como citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC), citotoxicidad dependiente de complemento (CDCC), endocitosis, regulación de anticuerpos, produc-ción de citoquinas inflamatorias, potenciaproduc-ción de la presen-tación antigénica y regulación del estallido respiratorio

(4,5). El receptor Fc inhibidor contiene un dominio de inhibición basado en tirosinas (ITIM) en su porción citoplasmática, que regula las funciones de los dominios activadores como es el caso de la regulación de anticuerpos y la activación de la apoptosis de las células B (6). Los receptores Fc son clasificados también por la afinidad del receptor por la IgG. Por lo tanto existen los receptores de alta afinidad y de baja afinidad (Tabla 1) (7).

Funciones

Éstas pueden clasificarse en tres: regulación de la res-puesta inmune, ingesta de complejos inmunes y funciones del receptor neonatal para IgG (FcRn).

Dentro de la primera función se pueden destacar la proliferación de las células B, fagocitosis por macrófagos y degranulación de mastocitos. La internalización, después de la unión receptor-inmunoglobulina, da lugar a varias funciones efectoras como fagocitosis, histolisis, degra-nulación y activación de sitios blancos en regiones génicas de unión a factores de transcripción, las cuales inician cascadas de inflamación. Sin embargo, cuando se da la unión del receptor inhibidor FcγRIIb, se regulan de una manera negativa dichos receptores, expresándose ubicua-mente en células del sistema inmune e inhibiendo funcio-nes específicas como activación, proliferación de células B y degranulación de mastocitos. El sistema ITAM/ITIM se ha consolidado como un mecanismo del sistema inmuno-lógico para regular sus actividades.

En la segunda función, la ingesta de complejos inmunes, los FcγRs pueden activar la internalización de antígenos capturados por anticuerpos, lo cual finaliza con la degrada-ción del complejo antígeno-inmunoglobulina-complemen-to, definición de la ruta de procesamiento y presentación antigénica ya sea mediada por moléculas HLA clase I o clase II. Es importante recalcar que en enfermedades como el lupus eritematoso sistémico (LES) existen fallas en la eliminación de los complejos inmunes (8). Hallazgos re-cientes han puntualizado sobre la eficiencia de la presenta-ción antigénica si la ingesta de los complejos inmunes es mediada por receptores Fc (9).

Tabla 1. Características generales de los receptores Fcγ.

N o m b r e C D A f i n i d a d Expresión celular M o t i v o PM (KDa) P o l i m o r f i s m o

genético

FcγRI 6 4 Alta Mo, DC, Eo, Ne ITAM 7 2 Conservado

FcγRIIA 3 2 B a j a Mo, DC, Eo, Ne, Pl ITAM 4 0 H131R

FcγRIIB 3 2 B a j a LB, Mastocito, Bas, Mo, Eo, Ne, DC ITIM 4 0 I232T

FcγRIIIA 1 6 B a j a Mo, NK, Mastocito, Eo, DC ITAM 50-80 F158V

FcgRIIIB 1 6 B a j a Ne, Eo - 50-80 NA1-NA2

Abreviaciones. Mo: Monocito/macrófago; DC: célula dendrítica; Eo: eosinófilo; Ne: neutrófilo; Ba: basófilo; LB: linfocito B; NK: célula asesina natural, Ma:

La tercera función está relacionada con el receptor Fc neonatal (FcγRn). Éste fue identificado primero en ratones como el receptor que transfería gamaglobulinas (IgGs) de la madre al hijo vía intestino neonatal (10). Sin embargo, se ha comprobado que el FcγRn es importante también para el mantenimiento de los niveles séricos de IgG (11). La ex-presión del FcRn en tejidos como hígado, glándula mamaria e intestino adulto podría hacer pensar en que estos recepto-res modulan el transporte de IgG a estos sitios. Esta hipóte-sis es reforzada por la afinidad del FcRn por la IgG y transportarse así por los tejidos (12).

Mecanismos de señalización celular

La activación o inhibición de receptores Fc depende de la presencia de ITAM o ITIM respectivamente, ya sea de una manera intrínseca en el receptor, como en el caso de FcγRIIa, o como parte de una cadena accesoria γ o ξ como el caso de FcγRIIIa y FcγRI. La excepción es el FcγRIIIb el cual no posee porción citoplasmática y, por lo tanto, no contiene dominios ITAM (ver glosario) (13).

Activación

FcγRI y FcγRIII hacen parte de una familia de proteínas llamadas receptores inmunes reconocedores de cadenas múltiples (MIRR), los cuales se presentan en forma de complejos hetero-oligoméricos de una cadena alfa que une la inmunoglobulina y otra cadena de señalización. Los dominios citoplasmáticos de los MIRR son de Tipo ITAM, es decir, de activación (14). Por lo tanto cuando se une una IgG a FcγR se produce un cambio conformacional que

conlleva a la activación de una familia de tirosin kinasas llamadas Src, como lo son Hck, Lyn y Fyr (15). Posterior-mente, se produce el agrupamiento de moléculas con domi-nios SH2, como la kinasa Syk, que se unen a ITAM fosforilado, como una especie de anclaje molecular (Figura 1). Es importante señalar que dependiendo del tipo celular y la clase de receptor Fc usado, pueden estar involucradas diferentes clases de kinasas. Posteriormente, se procede la activación de la kinasa IP3, la cual desencadena la produc-ción de PIP3 y a su vez la unión de moléculas con dominios PH como PLCg (16) y otra serie de kinasas como Tec dentro de las cuales se incluiyen btk, itk y emt, que son expresadas en diferentes tipos de células mieloides (17). La fosfolipasa C del subtipo gama (PLCγ) da lugar a dos componentes: diacilglicerol (DAG) y el 1,4,5-trifosfato (IP3). DAG permanece unido a membrana e IP3 promueve el paso continuo de calcio (18).

Inhibición

Las respuestas de inhibición en la señalización celular están dadas por los receptores que poseen dominios tipo ITIM, como el FcγRIIb.

El receptor inhibidor FcγRIIb se une a IgG con baja afinidad e interactúa con complejos inmunes sólo a pH fisiológicos (19). La unión de complejos inmunes entre el receptor de la célula B (BCR) y FcγRIIb promueve la actividad inhibitoria que se lleva a cabo con el bloqueo en el flujo de calcio y por lo tanto reducción de la proliferación y diferenciación de células B, afectando la secreción de inmunoglobulinas (20).

ITIM se diferencia de ITAM en un residuo hidrofóbico pequeño en la posición –2 que generalmente se encuentra justo antes de la tirosina en el motivo ITIM dando lugar a inhibición más que activación (21).

La cascada de señalización se inicia con la unión del receptor Fc con la inmunoglobulina, generando un cambio conformacional que activa una kinasa de la familia SRC, llamada Lyn. Esta modificación desencadena el agrupamiento de fosfatasas que contiene dominios SH2 como SHP1, SHP2 y fosfatasas que contienen inositol llamadas SHIP (22). Esta modificación que se realiza en el dominio SH2, que es el sitio de unión para la fosfatasa SHIP, impide la activación de ITAM por hidrólisis de PIP3, que es una molécula que participa en la cascada de activación. En ausencia de PIP3, las proteínas de unión a dominios PH como Btk y PLCγ, son liberados de la membrana y la señal de entrada de calcio a la célula es bloqueada (23) (Figura 2).

Resumiendo, las consecuencias de la transmisión de señales después de la unión receptor Fc con la inmuno-globulina son, en el caso de activación, la entrada de calcio a la célula y en el caso de la inhibición, el bloqueo de ésta. El calcio tiene una función importante en este tipo de respuesta, ya que funciones como la ADCC, CDCC, fagocitosis, liberación de citoquinas e inflamación, son dependientes de calcio, es decir, si no hay la suficiente concentración de calcio en la célula, dichos procesos no son posibles.

Genética

Los genes que codifican para los receptores de baja afinidad (FcγRIIa, b, c y FcγRIIIa y b) hacen parte del complejo de receptores Fc y están ubicados en la región 1q23. Su estudio ha sido difícil por la alta homología, fruto de duplicaciones y recombinaciones en esta región. En un sentido centrómero-telómero se ubican así: FcγRIIA, FcγRIIIA, FcγRIIC, FcγRIIIB, FcγRIIB, en una región de 10 Kb y con direcciones de inicio diferentes de la transcrip-ción (Figura 3) (24). Esta es una región que ha sufrido rearreglos en sus genes, como es el caso de FcγRIIA y FcγRIIB, que dieron lugar, por entrecruzamiento desigual (entrecruzamiento entre cromosomas homólogos que no están perfectamente emparejados) a FcγRIIC (25). Ade-más, es frecuente el “rearreglo alternativo” (formación de nuevos exones a partir de los preexistentes, cuando se da el proceso de transcripción de ADN), que produce diferentes formas solubles de la proteína (Figura 3).

El FcγRIIA, presente en mononucleares, neutrófilos y plaquetas, tiene dos alelos funcionalmente diferentes y ex-presados en forma codominante, que se generan del cambio de una guanina por una adenina, conocidos como H131 y R131, los cuales se diferencian en un aminoácido en la posición 131 del segundo dominio extracelular, el cual es sitio de unión para el fragmento Fc de la IgG (26). Este cambio genera diferentes afinidades por el tipo de inmu-noglobulina, siendo especialmente la isoforma que

ne histidina la que se une más específicamente con IgG2, dando lugar a cambios funcionales importantes, ya que la IgG2 es un mal activador de la vía clásica del complemento (26, 27).

FcγRIIb presenta un cambio de isoleucina por treonina en la región transmembrana de la proteína siendo de impor-tancia funcional, ya que es el único receptor de esta familia que tiene funciones de inhibición de la respuesta inflamatoria (28).

FcγRIIIa posee una sustitución de timina por una guanina, resultando en un cambio en el aminoácido valina por fenilalanina. Los pacientes que tienen el genotipo valina/ valina son considerados buenos respondedores para la unión de IgG1, IgG3 e IgG4 (29).

FcγRIIIb posee una sustitución de cuatro aminoácidos denominada el antígeno neutrofílico (NA), que correspon-de al dominio distal en la porción extracitoplasmática correspon-del receptor. Esta porción es un sitio importante que afecta la glicosilación de la proteína (30). Así, las variantes alélicas son denominadas NA1 en el caso de ser el genotipo sin la sustitución y NA2 para la sustitución. La fagocitosis de complejos inmunes inducida por el alelo NA1 es más efi-ciente que por el alelo NA2 (Tabla 1) (31).

Fc y autoinmunidad

Las enfermedades autoinmunes, desde el punto de vis-ta etiológico, conjugan factores medioambienvis-tales, genéticos, inmunológicos y hormonales. Éstas se caracte-rizan por la presencia de una respuesta linfocitaria T y/o B autorreactiva en ausencia de alguna causa discernible (in-fección o cáncer), acompañados de inflamación, produc-ción de autoanticuerpos, presencia de autoantígenos (mo-dificados o no), pérdida de la tolerancia y daño tisular. Desde el punto de vista inmunogenético, las enfermeda-des autoinmunes son complejas, debido a que no siguen un patrón de herencia mendeliano y son poligénicas, su-mado a interacciones génicas como epístasis y desequili-brio de ligamiento (32). El estudio de los receptores Fc en el contexto de autoinmunidad ha despertado un gran

inte-rés por su implicación biológica en la depuración de complejos inmunes, entre otras. Dentro del componente genético, estudios en ratones que son deficientes para FcγRs, han mostrado una incapacidad para fagocitar com-plejos inmunes de una manera eficiente (33). Además estos ratones sufren espontáneamente varias enfermeda-des autoinmunes (34).

Los polimorfismos de los receptores Fc influyen en la eficacia de la respuesta celular y han sido asociados con enfermedades inflamatorias, infecciosas y autoinmunes, así como con la severidad de éstas. Además, estudios recientes han demostrado que estos polimorfismos también pueden afectar la respuesta a diversos medicamentos biológicos como los anticuerpos monoclonales (35). Desequilibrios entre el balance de receptores Fc inhibidores o activadores puede ocasionar una ruptura de la tolerancia y desencade-nar enfermedad autoinmune (Figura 4).

Un resumen de los principales estudios de polimorfismos genéticos de los receptores Fcγ en enfermedades

autoin-Figura 3. Organización genómica de los receptores Fcγγγγγ. Dicha región está ubicada en el brazo largo del cromosoma 1, en 1q23, y posee alrededor de 10 Kb . Esta zona se ha caracterizado por desarrollar entrecruzamientos desiguales y rearreglos alternativos, lo que ha dado lugar a duplicaciones y deleciones.

Tabla 2. Polimorfismos de genes de receptores Fcγ en enfermedades autoinmunes.

E n f e r m e d a d P o l i m o r f i s m o Tipo de estudio P o b l a c i ó n C o m e n t a r i o R e f

A R FcγRIIIA-158V Casos y controles Caucásicos (UK-India del Asociación 3 8

norte-Pakistán)

FcγRIIIA-158P/P Casos y controles Europea (España) Asociación 3 9

FcγRIIA, B, IIIA, B Casos y controles Asiática (Japón) Asociación débil con IIIA158F/V y ER positivo 4 7 FcγRIIIA-158V/V Casos y controles India (norte) y europea (UK) Protección débil 4 8 FcγRIIA-131R/R Casos y controles Caucásicos (Polonia) No asociación 4 9 FcγRIIA, IIIA, B Casos y controles Caucásicos (Noruega) No asociación 5 0 FcγRIIA, IIIA, B Ligamiento Caucásicos (Francia) Asociación fuerte para alelos con alta afinidad

y con ER + 5 1

L E S FcγRIIB Casos y controles Caucásicos (Suecia) No asociación 5 2

FcγRIIA, IIIA Casos y controles Asiática (Corea) Asociación independiente del HLA

con el genotipo FcgRIIA-131R/R 5 3

FcγRIIA-131R Ligamiento Caucásicos (USA) Asociación 5 4

FcγRIIB-232T/T Casos y controles Asiática (Tailandia) Asociación significativa con los dos genotipos 5 5 FcγRIIIB-NA2/NA2

FcγRIIA-131R Casos y controles Asiática (Vietnam) Asociación 5 6

FcγRIIIB-NA1/NA2 Casos y controles Caucásicos (España) Asociación débil 5 7 FcγRIIA-131R/R Casos y controles Caucásicos (Alemania) Asociación con severidad de la enfermedad 5 8 FcγRIIIA-158F Ligamiento y casos Caucásicos (Inglaterra, USA, Meta-análisis con 3114 pacientes 3 6

y controles Grecia, Alemania, Holanda, encuentran asociación con NL (este trabajo

Francia, Italia), Hispanos analiza 17 estudios de polimorfismos en LES

(México) con y sin NL y alrededor de 2.580 controles)

Afroamericanos, Asiáticos,

(China, Japón, Corea, Malasia),

Africanos (Haití),

FcγRIIA Casos y controles Hispanos (Chile) No asociación 5 9

GW FcγRIIA-131R/R, Casos y controles Caucásicos (Holanda) Este haplotipo es un factor de riesgo para 3 7

IIIA-158F/F recaídas de la enfermedad

M G FcγRIIA-131R/R Casos y controles Caucásicos (Holanda) Asociación 4 0

FcγRIIIB-NA1/NA1 Casos y controles Caucásicos (Noruega) Asociación con la severidad 4 1

P T I FcγRIIIB-NA1/NA1 Casos y controles Caucásicos (Irlanda) Asociación los genotipos 4 2

FcγRIIIA-158V/F

FcγRIIIA-158F/F Casos y controles Asiáticos (Japón) Asociación débil 4 3 FcγRIIA-131H Casos y controles Caucásicos (Canadá) Asociación de los genotipos con forma 6 0

FcγRIIIA-158V aguda en niños

E M FcγRIIA, IIIA Casos y controles Caucásicos (Noruega) No asociación 4 4

FcγRIIA, IIIA, B Casos y controles Caucásicos (Holanda) No asociación 4 6

G B FcγRIIA, IIIA, B Casos y controles Caucásicos (Noruega) No asociación 4 6 FcγRIIIB-NA2 Casos y controles Caucásicos (Holanda) Asociación con severidad de la enfermedad 4 5 FcγRIIA, IIIA, B Casos y controles Caucásicos (Noruega) No asociación 6 1

munes es dado en la Tabla 2. Algunos polimorfismos en las regiones reguladoras se han asociado con enfermedad. Fi-nalmente, el uso de agentes terapéuticos que modulan la expresión de dichos receptores pueden ser útiles en la práctica clínica (Tabla 3). Una regulación exagerada en el receptor inhibidor podría evitar reacciones de defensa tan importantes como la ADCC, fagocitosis y liberación de citoquinas (Figura 5).

Glosario

ADCC: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Btk: kinasa perteneciente a la familia Tec, denominada

tirosin kinasa de Bruton.

CDCC: citotoxicidad celular dependiente de

comple-mento.

DAG: molécula de señalización que se queda unida a

membrana, generada por la fosfolipasa Cg. Su principal función es activar una enzima llamada protein kinasa C.

Emt: kinasa perteneciente a la familia de las Tec, que

son expresadas en diferentes tipos de células mieliodes.

Fyr: kinasas de la familia SRC HcK: kinasas de la familia SRC

ITAM: inmunorreceptor con motivos de activación

ba-sados en tirosinas. Son motivos compuestos de dos copias,

Tabla 3. Aplicación clínica del conocimiento básico de la interacción IgG-FcR

U t i l i d a d Mecanismo de acción/Patología

Amplificación selectiva de ITIM La vía de señalización ITIM específica de FcγRIIb, siendo un importante regulador negativo de la respuesta inflamatoria y además su expresión es constante a través de todas las células del sistema inmunológico

Bloqueo unión IgG-FcR El sitio de unión entre Fc e Ig está localizado en el segundo dominio de FcγR. Por lo tanto actualmente se están construyendo anticuerpos que bloquean dicha unión para tratamientos en asma y algunas enfermedades autoinmunes

(62).

Terapia basada en ITIM En modelos murinos de púrpura trombocitopénica autoinmune, la administración de la porción Fc, y de Ig intravenosa en

dichos ratones, evitó la fagocitosis de plaquetas. Dicho mecanismo es explicado por el aumento de la expresión de

FcγRIIb, sobre macrófagos del bazo (63).

Anticuerpos anti-IgE. Este anticuerpo se une directamente contra el FcεRI. Es usado para el tratamiento de rinitis alérgica y asma bronquial. Este anticuerpo posee una reacción cruzada con el FcγRIIb (64).

Marcadores de diagnóstico tumorales El FcγRIIb1 está involucrado en el desarrollo de tumores, actuando como factor de progresión cuando se expresa ectópicamente en células tumorales no linfoides. Además, la expresión de FcγRIII soluble se encuentra drásticamente disminuida en pacientes con mieloma múltiple. La exposición prolongada de este receptor soluble induce la lisis de

células tumorales del mieloma, constituyéndose en una herramienta terapéutica importante (65).

Modulación de la expresión en Fc La vinblastina y el danazol reducen la expresión de receptores Fc en niños con púrpura trombocitopénica autoinmune,

con una remisión completa del 30% de los pacientes (66).

Marcadores en glomerulonefritis En modelos de glomerulonefritis en ratas se ha demostrado que en macrófagos glomerulares existe una fagocitosis

aumentada mediada por Fc, que se va disminuyendo paulatinamente en etapas crónicas de la enfermedad. Esto podría

ser un criterio de progresión de la enfermedad (67).

Terapia con receptores funcionales Algunos estudios en lupus eritematoso sistémico revelan que los receptores Fc no son funcionales e incluso dicho efecto

también se explica por la exagerada homocigosis para el FcγRIIa H131 (68).

Inhibición de los Fc Pacientes con psoriasis, que son tratados con ciclosporina o acitretina, disminuyen la expresión de Fc. Además algunos

tratamientos para la artritis reumatoidea disminuyen la expresión de FcγRIIa (69).

con la secuencia tirosina-X-X-leucina (donde la X es cual-quier aminoácido) que se encuentran en la cola citoplas-mática, de varias proteínas del sistema inmune.

ITIM: inmunorreceptor con motivos de inhibición

ba-sados en tirosinas. Es un motivo de seis aminoácidos, isoleucina-X-tirosina-X-X-leucina (donde X es cualquier aminoácido), que se encuentra en la cola citoplasmática de varios receptores inhibidores del sistema inmune.

Itk: kinasa perteneciente a la familia de las Tec, que son

expresadas en diferentes tipos de células mieliodes.

Figura 5. Representación esquemática de factores genéticos, adquiridos y

Kinasa IP3: molécula de señalización citoplasmática,

mediada por la fosfolipasa C (PLCγ1) y que promueve la entrada de calcio a la célula.

Lyn: kinasas de la familia SRC

MIRR: receptores inmunes reconocedores de cadenas

múltiples.

PIP3: fosfolípido que es activado posterior a la unión

del antígeno y es importante para la activación del linfoci-to.

PLCg: enzima que cataliza la hidrólisis del fosfolípido

de membrana PIP3, para generar dos moléculas de señali-zación que son IP3 y diacilglicerol (DAG).

Receptor Fc: receptor específico de superficie celular

para la región constante carboxiterminal de la inmuno-globulina. Estos receptores son cadenas de multiproteínas que incluyen componentes de señalización y de unión a inmunoglobulinas.

Receptor Fc γγγγγ: es un receptor específico de superficie,

que se une a la porción carboxiterminal de la inmunoglo-bulina G. Existen varias clases de receptores Fc g, dentro de los cuales se incluyen los de alta afinidad (FcγRI), que intervienen en la fagocitosis en macrófagos y neutrófilos y los de baja afinidad que activan células como las NK (FcγRIIIB), o inhiben señales de transducción celular (FcγRIIB).

SH2: estructura con dominios tridimensionales con

aproximadamente 100 aminoácidos, presente en muchas moléculas de señalización, que permiten uniones no cova-lentes con otras proteínas por unión de fosfotirosinas.

SHIP: fosfatasa que contiene inositol en su estructura y

promueve la defosforilación.

SHP1 y SHP2: fosfatasas que contienen dominios SH2,

encargadas de defosforilar moléculas que han sido fos-foriladas previamente.

SRC: familia de proteínas con actividad kinasa, que

producen la fosforilación de ITAM.

Syk: familia de moléculas que se unen a ITAM, en

forma de anclaje molecular, cuando éste ya está fosforilado.

Tec: familia de kinasas que contienen dominios PH,

para interactuar con PIP3.

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