La generalización de las estrategias antirretrovirales de alta potencia (higly active antirretroviral, HAART) ha supuesto una disminución espectacular en la morbimortalidad aso-ciada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia hu-mana (VIH)1,2, a la vez que un incremento significativo en la
aparición de efectos adversos del tratamiento antirretroviral. En el paciente seropositivo, la aparición de toxicidad medi-camentosa puede suponer una adhesión deficiente al trata-miento, la pérdida del control antirretroviral y el desarrollo de resistencia a otras opciones terapéuticas, además de la propia morbimortalidad asociada a cada reacción adversa. Por ello, la prevención y el tratamiento de los efectos adver-sos farmacológicos han pasado a constituir objetivos prin-cipales del manejo clínico de los pacientes VIH+. Limitar la
toxicidad del tratamiento antirretroviral es un aspecto funda-mental para conseguir una supresión viral mantenida. La descripción creciente de casos de lipodistrofia en pa-cientes que recibían terapia altamente activa3-11 ha puesto
en estado de alerta a clínicos y pacientes por las repercusio-nes estéticas, el impacto metabólico y las importantes impli-caciones patogénicas de este síndrome. Sin embargo, las opciones terapéuticas en estos pacientes son limitadas, hasta hoy poco efectivas y, en muchos casos, complejas, debido fundamentalmente a que el conocimiento de la pa-togenia del síndrome es escaso y a que, a menudo, se debe recurrir a un tratamiento meramente sintomático y parcial. El propósito de esta revisión es introducir ciertos conceptos básicos relacionados con la presentación clínica, la epide-miología y la patogenia de la lipodistrofia, a la vez que ofre-cer una relación de las distintas opciones terapéuticas pro-puestas, analizando su eficacia y su viabilidad en la práctica clínica. Se establecen, asimismo, los principios fundamen-tales que deberán guiar la toma de decisiones en el trata-miento de la lipodistrofia.
Presentación clínica
El síndrome de lipodistrofia asociado al VIH se caracteriza por una redistribución patológica de los depósitos grasos corporales, que se acompaña frecuentemente de trastornos del metabolismo lípico e hidrocarbonado11 (tabla 1). En el
síndrome de lipodistrofia se aprecia una reducción anormal de los depósitos grasos subcutáneos periféricos (también denominada «lipoatrofia») y un depósito anómalo de grasa central (o «lipohipertrofia»). Es característico de la lipodis-trofia el adelgazamiento patológico y focal de la cara (fig. 1), los brazos, las nalgas y/o las piernas (fig. 2) a expensas del
Tratamiento de la lipodistrofia en pacientes con infección
por el virus de la inmunodeficiencia humana
Roger Paredes, José Muñoz, Iván Díaz y Pere Domingo
Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universitat Autònoma de Barcelona. Barcelona.
Correspondencia: Dr. R. Paredes.
Servicio de Medicina Interna. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Avda. Sant Antoni Maria Claret, 167. 08025 Barcelona.
Correo electrónico: rparedes@hosp.santpau.es
Recibido el 5-9-2000; aceptado para su publicación el 13-2-2001
Med Clin (Barc) 2001; 116: 469-475
Fig. 1. Desaparición de la bola adiposa de Bichat con surcos nasogenianos prominentes.
Alteraciones morfológicas
Aumento del índice cintura-cadera, aumento de la grasa visceral abdominal, obesidad truncal
Aumento del tamaño de las mamas en mujeres
Adelgazamiento de las extremidades superiores e inferiores Pérdida o adelgazamiento de la grasa facial, prominencia del surco
nasogeniano
Joroba de búfalo (aumento focal del panículo adiposo dorsocervical) Venas prominentes en extremidades superiores e inferiores Ausencia de cambio en el peso o aumento del peso global Sensación de fatiga y debilidad
Alteraciones metabólica Hiperlipidemia
Incremento de triglicéridos Incremento del colesterol total Incremento del cLDL Disminución del cHDL Resistencia insulínica Glucosa sérica normal o elevada
Incremento de insulina Incremento del péptido C
Disminución de la tolerancia a la glucosa Incremento en el ácido úrico
Cortisol sérico normal
Test de supresión de la dexametasona normal
TABLA 1
Presentación clínica del síndrome de lipodistrofia asociado a la infección por el VIH
tejido celular subcutáneo, en contraposición al aumento del diámetro abdominal por aumento de la grasa visceral (fig. 3), la aparición de depósitos lipídicos focales dorsocervica-les (también llamados «joroba de búfalo») (fig. 4), el au-mento del tamaño de las mamas en mujeres, la hipertrofia bilateral de las glándulas parotídeas y el desarrollo de lipo-matosis subcutánea. Por otro lado, el síndrome metabólico que acompaña frecuentemente la lipodistrofia incluye hiper-trigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia insulínica y diabetes mellitus secundaria.
La presentación clínica del síndrome de lipodistrofia es he-terogénea3(tabla 1). En unos pacientes, predomina la
pér-dida del panículo adiposo geniano, que ocasiona la facies característica del paciente lipodistrófico. En otros, sin em-bargo, predomina el adelgazamiento de los glúteos o bien el incremento del diámetro abdominal o el aumento del volu-men de las mamas. Algunos pacientes –la mayoría– presen-tan una afección simultánea de distintas áreas corporales. Desafortunadamente, todavía se desconoce la frecuencia relativa de la afección de cada una de estas regiones. En cuanto a los trastornos metabólicos, el más habitual es la pertrigliceridemia, seguido en orden de frecuencia por la hi-percolesterolemia y la resistencia insulínica y, por último por el desarrollo de una diabetes mellitus franca. Algunos auto-res han destacado la similaridad de las alteraciones corpo-rales y metabólicas de la lipodistrofia con el síndrome X. En este contexto, se ha relacionado la hipertensión como otro componente de dicho síndrome metabólico12.
Esta presentación heterogénea de la enfermedad pone en cuestión si la lipodistrofia es una entidad nosológica única, o bien un espectro de alteraciones metabólicas que com-parten características similares3. Como se verá más
adelan-te, se ha descrito un síndrome de redistribución grasa simi-lar, aunque asociado a la acidosis láctica y a otras alteraciones derivadas del desarrollo de toxicidad mitocon-drial, que podría estar en relación con el uso de determina-dos análogos a los nucleósidetermina-dos13. Incluso es dudoso para
al-gunos autores que los aspectos morfológicos y metabólicos descritos anteriormente formen parte del mismo síndrome. Tampoco se ha podido establecer si existe una secuencia temporal común de aparición de las distintas anomalías morfológicas o si, por el contrario, la afección de las distin-tas áreas corporales aparece de forma no secuencial.
1. La principal prioridad de cualquier intervención terapéutica es
con-seguir o mantener la supresión máxima de la carga viral. Cualquier opción terapéutica que se plantee contra la lipodistrofia deberá permitir alcanzar o mantener la supresión máxima de la carga viral del individuo y favorecer el máximo incremento de los parámetros inmunológicos
2. Entre otros aspectos, se deberán considerar detenidamente los posibles
efectos adversos metabólicos de la medicación antirretroviral antes de iniciar un primer régimen antirretroviral
3. Se podrá optar por retrasar el inicio de la medicación antirretroviral en
aquellos pacientes que presenten un recuenteo de CD4 superior a 500 × 106/l y carga viral inferior a 5.000 copias/ml, de acuerdo con las
diversas recomendaciones terapéuticas internacionales disponibles
4. En ningún caso se deberá retrasar el inicio del tratamiento antirretroviral
si los parámetros virológicos y/o inmunológicos del paciente lo indican, de acuerdo con las diversas recomendaciones terapéuticas internacionales disponibles
5. El desarrollo de lipodistrofia durante la forma de un régimen
antirretroviral determinado nunca deberá suponer una urgencia de cara a la toma de decisiones terapéuticas. La lipodistrofia se desarrolla paulatinamente y los efectos deletéreos de las alteraciones metabólicas que supone aparecerán, si lo hacen, a medio o largo plazo. Es preferi-ble planear detalladamente una estrategia terapéutica eficaz, antes que sacrificar la eficacia virológica e inmunológica de un régimen antirre-troviral potente
6. A menos que existan impedimentos mayores, siempre se deberá
mantener un tratamiento antirretroviral de alta potencia a pesar del desarrollo de la lipodistrofia. Si se puede, se pondrá sustituir los inhibidores de la proteasa por inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos a los nucleósidos, teniendo en cuenta que estos últimos no revierten la lipodistrofia, aunque parece que estabilizan su evolución
7. Se deberá incidir específicamente en los aspectos psicológicos de la
enfermedad. Será imprescindible establecer un soporte psicosocial adecuado dirigido racionalmente a cubrir los siguientes objetivos terapéuticos:
a. Desrrollar estrategias de tipo psicoeducativo encaminadas a reforzar la adhesión total a la medicación antirretroviral, subrayando los aspectos positivos de la medicación antirretroviral sobre los posibles efectos adversos
b. Establecer un «pacto terapéutico» con el paciente, quien debe iniciar el tratamiento antirretroviral conociendo detalladamente los riesgos metabólicos que ello implica, debiendo comprometerse a un cumplimiento terapéutico estricto
c. Facilitar al paciente las estructuras de soporte psicológico adecuadas para adaptarse emocionalmente a los cambios corporales que pueden acontecer al iniciar un tratamiento antirretroviral de alta actividad.
d. Simplificar el acceso del paciente al sistema sociosanitario, posibilitando la consulta rápida y detallada de aquellos aspectos que le preocupen y facilitando el acceso del paciente a toda la información relacionada con los posibles efectos adversos que se puedan desarrollar durante el tratamiento
e. Establecer un seguimiento psicológico periódico estricto, encami-nado tanto a la detección como a la resolución de los problemas de tipo psicológico que puedan aparecer durante el tratamiento antirretroviral
TABLA 2
Principios fundamentales del tratamiento de la lipodistrofia en el paciente con infección por VIH+
Epidemiología
La incidencia de lipodistrofia ha ido aumentado espectacu-larmente a medida que el uso de los inhibidores de la pro-teasa (ID) se generalizaba y aumentaba la alerta entre pa-cientes y médicos ante la aparición de este síndrome. Así, estudios recientes estiman una incidencia de lipodistrofia del 50% a los 2 años de iniciar el tratamiento con IP, que se podría incrementar a un 82% a los 3 años de exposición a dichos fármacos.
Es probable que existan diferencias en la presentación clíni-ca del síndrome de lipodistrofia entre varones y mujeres. Un estudio reciente, que reunió 395 pacientes con lipodistrofia entre 49 centros de los Estados Unidos y Canadá15, detectó
que se producían depósitos lipídicos (aumento de mamas, abdomen, cuello y/o joroba de búfalo) en el 84% de los va-rones frente al 97% de las mujeres, diferencias que eran estadísticamente significativas (p < 0,0019). Por otro lado, existía una disminución de la grasa o lipoatrofia (en la cara, las extremidades y/o las nalgas) en el 77% de los varones y tan sólo en el 61% de las mujeres (p < 0,0069). Sin
embar-go, no existían diferencias entre sexos en cuanto al porcen-taje de pacientes que desarrollaban una redistribución gra-sa mixta, con pérdidas en unas áreas y depósitos en otras; esto ocurría en el 65% de los varones y en el 58% de las mujeres. Existían, además, diferencias estadísticamente sig-nificativas en cuanto al perfil lipídico asociado a la lipodis-trofia, pues el 68 y el 54% de los varones presentaban hi-pertrigliceridemia e hipercolesterolemia, respectivamente, mientras que sólo un 32 y un 32% de las mujeres, respecti-vamente, presentaban dichas alteraciones (p < 0,0001 para todos los casos). Por último, se apreciaron porcentajes simi-lares de hiperglicemia entre varones y mujeres afectados de lipodistrofia (11 y 7%, respectivamente). Estos datos, de confirmarse, plantearían el reto de dilucidar qué factores patogénicos de tipo hormonal, inmunológico y virológico in-tervendrían en dichas diferencias entre sexos.
Etiología
Los primeros casos de acumulaciones anormales de grasa en pacientes con infección por el VIH+que recibían HAART Fig. 3. Aumento del diámetro abdominal secundario al incremento de la
gra-sa visceral.
Fig. 4. Joroba de búfalo.
Cambiar el régimen antirretroviral Podría ser efectivo para los trastornos metabólicos, pero no para los cambios corporales
Intervención farmacológica en la hiperlipidemia Es fundamental utilizar fármacos que no se metabolicen por el sistema citocromo P450 microsomal Cirugía plástica Podría ser efectivo a corto plazo para depósitos focales como la joroba de búfalo
Ejercicio de resistencia progresivo Efectivo para incrementar la masa muscular de extremidades Podría ser efectivo para reducir la grasa abdominal
Hormona del crecimiento recombinante (rGH) Efectivo para los depósitos centrales, dudosa eficacia para el adelgazamiento periférico Efectivo para reducir triglicéridos y colesterol
No efectivo para la intolerancia a la glucosa Andrógenos Efectividad probablemente nula
TABLA 3
Métodos propuestos para el tratamiento de la lipodistrofia
Adaptada de Mocroft et al1.
Fármaco Semivida de eliminación (h) Metabolismo hepático (%) Isoenzimas de la citocromo-oxidasa implicadas
Principal Secundario
Atorvastatina 15-58 95 3A4 3A6
Cerivastatina 2-3 70 2C8 3A4
Fluvastatina 0,8-1,5 95 2C9 3A4
Lovastatina 3 82 3A4 –
Pravastatina 1,3-2,6 50 Ninguno Diversos
Sinvastatina 8 87 3A4 3A5
Benzafibrato 2 100 3A4 –
Ciprofibrato 38-36 100 3A4 –
Fenofibrato 20 100 3A4 –
Gemfibrozil 6-8 100 3A4 –
TABLA 4
Semivida de eliminación y metabolismo hepático de algunos hipolipemiantes
fueron descritos a mediados de 1997 por Ruane et al16.
Pa-ralelamente, Dube7 y Eastone8 reportaban la aparición de
hiperglicemia y diabetes mellitus de nueva aparición en pa-cientes VIH+que recibían IP. Poco después, a principios de
1998, Carr et al4hacían la primera definición sindrómica de
la lipodistrofia en un estudio observacional que relacionaba la aparición de lipodistrofia periférica, la hiperlipidemia y la resistencia insulínica en pacientes tratados con IP. Por las mismas fechas, Lo et al17describían la aparición de joroba
de búfalo en pacientes VIH+, algunos de ellos expuestos a
IP. Estos estudios se completaban con la descripción por Henry et al9de casos de enfermedad coronaria grave
pre-matura en pacientes que recibían IP. En conjunto, estos es-tudios postularon la asociación de la lipodistrofia a los IP. Así, Carr et al5propusieron a finales de 1998 la primera
hi-pótesis patogénica que relacionaba la lipodistrofia con la in-hibición por parte de los IP de determinadas enzimas hepá-ticas involucradas en el metabolismo de las grasas.
Sin embargo, diversos estudios han descrito la aparición de lipodistrofia en pacientes que no recibían IP17-21. En este
sentido, existe una evidencia creciente de que otras familias de antirretrovirales tienen un papel relevante en el desarrollo de la lipodistrofia. Aunque sigue siendo un tema controverti-do, algunos autores han propuesto que la exposición a deter-minados inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a los nucleósidos (ITIAN), como la estavudina (d4T)21o la
la-mivudina (3TC)18, desempeñaría un papel central en la
pato-genia de la lipodistrofia. Incluso, en un estudio reciente21, se
observó una fuerte correlación entre la exposición a d4T y el desarrollo de lipodistrofia, tanto en pacientes expuestos sólo a ITIAN como en pacientes que recibían IP, mientras que el uso de IP no se correlacionó significativamente con dichos cambios. Para explicar estos datos, Brinkman et al22
propu-sieron en 1999 una nueva hipótesis, según la cual la toxici-dad mitocondrial inducida por los ITIAN sería un factor clave en la patogenia de la lipodistrofia adquirida en relación con el tratamiento antirretroviral. Dicha toxicidad se produciría mediante la inhibición de la polimerasa-γ mitocondrial. Esto produciría una disminución en la síntesis de enzimas involu-cradas en la síntesis de ATP, ocasionando cambios metabó-licos mediante un proceso que se asemejaría al papel de los defectos mitocondriales evidenciados en el desarrollo de la lipomatosis simétrica múltiple.
Finalmente, Carr et al13han descrito recientemente un
sín-drome compuesto por lipoatrofia, enfermedad constitucio-nal, acidosis láctica y disfunción hepática que aparecería como una complicación de la terapia con ITIAN. Según es-tos autores, tanto los ITIAN como los IP, particularmente si se asocian a acidosis láctica, pueden contribuir al síndrome de lipodistrofia, aunque existirían ciertas características clí-nicas y metabólicas diferenciales según predominara el efecto de una u otra familia farmacológica. Estos resultados reforzarían la hipótesis de Brinkman, basada en la toxicidad mitocondrial como factor central para el desarrollo de lipo-distrofia, al menos en algunos casos.
De hecho, todavía se desconoce con exactitud el impacto etiológico de cada clase farmacológica sobre el desarrollo de lipodistrofia, así como los mecanismos íntimos mediante los cuales se producen dichas alteraciones. Teniendo en cuenta los datos clínicos y epidemiológicos de los que dis-ponemos en la actualidad, parece lógico suponer la exis-tencia de una relación patogénica plurietiológica compleja donde intervendrían factores predisponentes, factores pre-cipitantes y factores perpetuantes de la lipodistrofia. Proba-blemente, los IP ejercerían un papel central en este entra-mado causal, papel que se vería modulado por el concurso de otros fármacos y diversos aspectos virológicos e
inmuno-lógicos, e incluso factores del huésped como la edad o el sexo. Se requieren más estudios para dilucidar con exacti-tud qué corresponde a cada cual.
Tratamiento de la lipodistrofia
Principios fundamentales del tratamiento
de la lipodistrofia en el paciente infectado por el VIH
Desafortunadamente, todavía no se dispone de un patrón de referencia en el tratamiento de la lipodistrofia en el pa-ciente infectado por el VIH. No obstante, se han propuesto distintas estrategias encaminadas a revertir o minorizar la gravedad de las manifestaciones clínicas del síndrome. En cualquier caso, e independientemente de la estrategia tera-péutica que el clínico elija, siempre se deberán tener ciertos principios básicos al enfrentarse al tratamiento de la lipodis-trofia (tabla 2).
Habiendo valorado los principios terapéuticos detallados en la tabla 2, existen distintas estrategias orientadas a tratar, al menos parcialmente, distintos aspectos de la lipodistrofia, estrategias que se resumen en la tabla 3.
Tratamiento higiénico-dietético y farmacológico de los trastornos metabólicos asociados a la lipodistrofia
Todo paciente afectado de lipodistrofia debería recibir un tratamiento específico de la dislipemia y la intolerancia glucídica asociadas al síndrome. En todos los casos se de-berían aplicar sistemáticamente las recomendaciones inter-nacionales acerca del tratamiento de la dislipemia e intole-rancia a los hidratos de carbono y/o diabetes mellitus23.
En la lipodistrofia, el principal objetivo del tratamiento de las alteraciones metabólicas debe ser prevenir la potencial mor-bimortalidad cardiovascular y el impacto de los trastornos metabólicos sobre otros órganos diana. Así, se deberán rea-lizar todos los esfuerzos para promover una dieta equilibra-da, con una composición estrictamente superponible a la que debería tomar un individuo VIH–no afectado de
lipodis-trofia y con un estado metabólico homólogo, así como la realización de ejercicio aeróbico regular y el abandono del hábito tabáquico y del consumo de sustancias adictivas (in-cluido el alcohol). En el aspecto dietético, es importante re-marcar al paciente afectado de lipodistrofia que «a él (o ella) no le sobra ni le falta grasa», por lo que no tiene nin-gún sentido la realización de dietas que alteren la propor-ción de contenido graso y/o beneficio sobre el perfil metabó-lico y puede reducir el riesgo cardiovascular, a la vez que incrementa la masa muscular, lo que permite aminorar, al menos parcialmente, los cambios corporales relacionados con la lipoatrofia.
Como en cualquier otro paciente, la falta de respuesta de los trastornos metabólicos a las medidas higiénico-dietéticas o la existencia de valores suficientemente elevados de trigli-céridos, colesterol o glucosa, obligarán a iniciar un trata-miento farmacológico. En un estudio que evaluó la utilidad del gemfibrozilo y la atorvastatina para el tratamiento de la hiperlipidemia asociada a la lipodistrofia24 se observó que
sólo 8 de 20 participantes (30%) con hiperlipidemia leve a los que se recomendaron medidas higiénico-dietéticas ex-perimentaban descensos significativos en colesterol y trigli-céridos. Entre los 19 pacientes que presentaban hiperlipide-mia moderada-grave, tan sólo 6 presentaron respuesta significativa al gemfibrozilo (600 mg/12 h). Sin embargo, al asociar gemfibrozilo a atorvastatina (empezando por 10 mg/día), un 30 y un 60% de los pacientes presentaron re-ducciones significativas en los valores de colesterol y trigli-céridos, respectivamente. Otros estudios han demostrado la
eficacia de la atorvastatina25y el gemfibrozilo26en la
dismi-nución de los valores de colesterol y triglicéridos al cabo de 12 meses de seguimiento. Se han utilizado otras estatinas y/o fibratos con resultados similares y, de hecho, no existen recomendaciones concretas sobre si es preferible usar una u otra familia, o fármacos concretos dentro de cada una de ellas, para el tratamiento de la dislipemia asociada a la lipo-distrofia. Están en marcha estudios comparativos entre esta-tinas y fibratos que pronto aclararán estas dudas.
No obstante, a pesar de la efectividad de estos fármacos en reducir significativamente la hiperlipidemia (lo que conlleva una reducción del riesgo cardiovascular), raramente se con-siguen valores normales de triglicéridos y colesterol en estos pacientes. Además, debe considerarse detenidamente la combinación de fibratos y estatinas porque dicha combina-ción supone un elevado riesgo de miopatía grave y otras complicaciones. Asimismo, debe tenerse en cuenta la ele-vada prevalencia de enfermedad hepática y la posibilidad de múltiples interacciones medicamentosas cuando se trata de usar estos hipolipemiantes en pacientes VIH+. La
mayo-ría de hipolipemiantes se metabolizan en el hígado median-te el sismedian-tema citocromo oxidasa, al igual que con los IP e ITIAN. Por ejemplo, el ritonavir es un potente inhibidor del metabolismo de la atorvastatina, con lo que la administra-ción concomitante puede incrementar la toxicidad de la últi-ma. El consenso actual entre especialistas en patología lipí-dica favorece el uso de estatinas de vida media corta y fibratos en terapia combinada, administrados en distintos tiempos, para reducir la posibilidad de interacciones medi-camentosas27. En la tabla 4 se resumen las semividas de
eliminación y el metabolismo hepático de los hipolipemian-tes más usados clínicamente.
Por otro lado, se han utilizado metformina y la troglitazona para el tratamiento de la diabetes secundaria a la lipodistro-fia con resultados adecuados a corto plazo. En un estudio reciente28la metformina redujo la resistencia insulínica y la
obesidad central, mejorando a su vez la hipertrigliceridemia. La troglitazona, fármaco no comercializado en España, me-joró el perfil glucídico en algunos pacientes sin ejercer efec-to alguno sobre la redistribución grasa corporal29. Hay que
destacar, sin embargo, que tanto la metformina (acidosis láctica) como la troglitazona (hepatotoxicidad grave) presen-tan un perfil de efectos adversos que pueden limitar su uso en pacientes con lipodistrofia, especialmente en el grupo de pacientes descritos por Carr et al en los que predominaría la toxicidad mitocondrial por análogos a los nucleósidos, en tanto que este síndrome se acompañaría de acidosis láctica y hepatotoxicidad. Por ello, debe vigilarse estrechamente la aparición de estas complicaciones en los pacientes que ini-cien antidiabéticos orales. Por último, cabe destacar que deberán utilizarse pautas de insulinización convencional en aquellos pacientes que así lo requieran, y que las indicacio-nes para iniciar insulinoterapia en los pacientes afectados de lipodistrofia serán las mismas que para los pacientes VIH–. El objetivo terapéutico para la resistencia insulínica
asociada a la lipodistrofia será la prevención de las compli-caciones metabólicas agudas y tardías, tanto microvascula-res (neuropatía, nefropatía, retinopatía y disautonomía) como macrovasculares (cardiopatía isquémica, accidentes cerebrovasculares y arteriopatía obliterante periférica).
Cambios de tratamiento antirretroviral
Sustitución de los IP por ITINAN. La estrecha relación
tem-poral demostrada entre la aparición de lipodistrofia y la expo-sición mantenida a IP ha llevado a diversos autores a diseñar estudios comparativos en los que pacientes afectados de
li-podistrofia sustituían los IP de un régimen HAART por inhibi-dores de la transcriptasa inversa no análogos a los nucleósi-dos (ITINAN). Así, se ha sustituido el IP por nevirapina30-33,
por efaviarenz37o por otras combinaciones de
antirretrovira-les. Debemos destacar que la mayoría de datos disponibles hasta la fecha proceden de estudios reducidos y que han aportado, en ocasiones, resultados dispares.
Entre los que introducían nevirapina, destaca un estudio multicéntrico español30que ha incluido 110 pacientes que
presentaban lipodistrofia aparente clínicamente, que habían estado expuestos a terapia HAART con IP durante más de 9 meses y que habían mantenido cargas virales indetectables (< 400 copias/ml) durante más de 6 meses. Los participan-tes eran aleatorizados a continuar su tratamiento habitual (grupo B o control) o a cambiar a un nuevo régimen HAART que incluía didanosina/estavudina/nevirapina (grupo A). Re-sultados preliminares de este estudio a los 9 meses de se-guimiento demuestran que la retirada del IP se asoció a una estabilización del grado de afección de lipodistrofia (aunque no se apreció mejoría significativa), a una reducción signifi-cativa de los valores de colesterol y triglicéridos, al mante-nimiento de la supresión máxima de la carga viral, a un aumento significativo del recuento de CD4+, a una
disminu-ción significativa del recuento de CD8+y a una mayor
dismi-nución de marcadores de activación (CD38, HLA-DR3) en CD8+. En concordancia con estos datos, otros estudios han
descrito una recuperación de las alteraciones metabólicas relacionadas con la lipodistrofia en pacientes que sustituían el IP por un no análogo de los nucleósidos.
Otros investigadores31obtuvieron resultados similares a los
6 meses de seguimiento en un estudio prospectivo aleatori-zado sobre 40 pacientes que recibían tratamiento triple en una primera fase que incluía un IP, el cual fue sustituido por nevirapina. En este estudio, el cambio a nevirapina mantuvo la supresión virológica completa, a la vez que se conseguía una rápida mejoría en la hiperlipidemia y las alte-raciones del metabolismo glucídico. En cambio, no se ob-servaron cambios significativos en la redistribución grasa corporal.
Otros estudios han evaluado el cambio de los IP por efavi-renz33, abacavir34, e incluso otras combinaciones utilizando
efavirenz, abacavir y nevirapina conjuntamente35. En total,
los estudios que utilizaron efavirenz no encontraron una mejoría clara de las características clínicas y biológicas rela-cionadas con la lipodistrofia. Un estudio transversal que in-cluyó 624 pacientes con lipodistrofia tratados con IP duran-te al menos 3 meses y que cambiaron a efavirenz, concluyó que esta sustitución no mejoró la redistribución grasa ni las alteraciones en el metabolismo lipídico o hidrocarbonado al cabo de 10 meses. Se han presentado resultados divergen-tes acerca de la respuesta de la hiperlipidemia a la sustitu-ción del IP por efavirenz. La mayoría de estudios dercriben un empeoramiento de la hipertrigliceridemia, aunque estu-dios aislados33 describieron una mejoría de los niveles de
triglicéridos a los 6 meses del cambio a efavirenz. Todavía son más escasos los datos acerca de la sustitución del IP por abacavir, si bien estudios iniciales describen un benefi-cio a corto plazo sobre los cambios morfológicos y metabóli-cos, que se deberían confirmar con seguimientos más pro-longados.
En conclusión, en tanto los IP parecen relacionados con el desarrollo de la lipodistrofia, su sustitución por ITINAN pare-ce una opción terapéutica válida en pacientes en fases tem-pranas de su enfermedad, siempre que no se comprometa la potencia virológica del régimen alternativo y que el ITINAN se acompañe, como mínimo, de otros dos ITIAN a los que el paciente no haya estado expuesto con anterioridad. Estudios
recientes confirman que el cambio de régimen en pacientes con buena respuesta virológica e inmunológica a IP en estas condiciones, no solamente es seguro, sino que mantienen la mejoría de los parámetros virológicos e inmunológicos que caracterizan una buena respuesta al tratamiento antirretrovi-ral. En cuanto a los efectos de este cambio sobre la lipodis-trofia, esta estrategia conseguiría frenar –aunque no revertir– la progresión de los cambios corporales asociados a la lipo-distrofia, a la vez que tendría un efecto beneficioso sobre los trastornos metabólicos asociados.
Retirada de determinados análogos a los nucleósidos. En
consonancia con la implicación de la estavudina en el de-sarrollo de lipodistrofia, un estudio reciente36ha descrito la
mejoría de la lipoatrofia y de las alteraciones metabólicas a los 9 meses en pacientes que dejaron de recibir d4T. Sin embargo, hasta la fecha, se poseen pocos datos sobre la efectividad de esta medida y los estudios de que se dispo-ne, en general, son demasiado limitados como para reco-mendarla, aunque cabe tenerla en cuenta para fines de in-vestigación.
Tratamiento hormonal: hormona del crecimiento recombinante y andrógenos
La observación de la rápida reversión de la joroba de búfalo y de la adiposidad truncal en una paciente que fue tratada con la hormona del crecimiento recombinante (rhGH, 6 mg/kg) para su síndrome de emaciación (wasting
syndro-me), planteó la utilidad terapéutica de la rhGH en el
trata-miento de la lipodistrofia. La hormona de crecitrata-miento incre-menta la masa negra y disminuye la grasa corporal total por sus efectos promotores del anabolismo proteico y del catabo-lismo lipídico. Se han utilizado dosis de rhGH de 5-6 mg/día autoadministradas por vía subcutánea durante 3-12 meses, aunque se desconocen la dosis y duración óptimas del trata-miento. Los datos de que disponemos en la actualidad acer-ca de la efiacer-cacia terapéutiacer-ca de la rhGH proceden de estu-dios pequeños y con limitaciones en su diseño, aunque se están reclutando pacientes para estudios a gran escala. Todo parece indicar37que la rhGH sería efectiva para reducir
la obesidad central, a la vez que disminuiría la hipertrigliceri-demia y la hipercolesterolemia en los pacientes afectados. Sin embargo, la rhGH no ejercería ningún efecto sobre la li-poatrofia periférica ni sobre el peso total del paciente y, ade-más, podría empeorar significativamente el perfil glucídico de los pacientes afectados de lipodistrofia, desencadenando en ocasiones el inicio de una diabetes mellitus secundaria franca. Otros efectos adversos que se han descrito a partir de la utilización de rhGH son el síndrome del túnel carpiano, el adelgazamiento facial, las artralgias y las mialgias. Se ha propuesto también la utilización de preparados hor-monales análogos a la testosterona por su actividad anaboli-zante, que incrementa la masa magra corporal y reduce, así, el impacto estético del adelgazamiento periférico aso-ciado a la lipoatrofia. Por ejemplo, en un estudio piloto38,
que incluyó 14 pacientes tratados con decanoato de nan-drolona (100 mg/semana durante 8 semanas), se apreció un incremento en la masa magra y el peso corporal asocia-dos al aumento de la circunferencia de brazos y piernas. No se observó ningún efecto sobre el índice cintura-cadera ni sobre el perfil lipídico de estos pacientes. No obstante, se requieren más estudios para definir la utilidad clínica de los anabolizantes androgénicos en la lipodistrofia, puesto que no hay que olvidar los importantes efectos adversos de es-tos compueses-tos (virilización, aumento de cieres-tos tumores hepáticos, predisposición a enfermedades cardiovasculares) cuando son administrados de forma crónica.
Cirugía plástica. Liposucción
Se han desarrollado distintas estrategias quirúrgicas dirigi-das a eliminar los depósitos lipídicos corporales anormales y a disimular los efectos faciales de la lipoatrofia. Entre ellas, se ha recurrido a la liposucción para eliminar la joroba de búfalo o en ciertos casos de lipomatosis. Si bien estas inter-venciones pueden tener su efectividad, hay que destacar cuatro limitaciones importantes: a) estas aproximaciones te-rapéuticas inciden únicamente en las consecuencias del síndrome y no en su patogenia, por lo que son de esperar recidivas locales mientras no se instauren otras medidas; b) la liposucción no está indicada en los casos de aumento del diámetro abdominal porque el depósito graso abdominal es fundamentalmente visceral y no subcutáneo; c) no siempre es posible una eliminación adecuada de la joroba de búfalo porque a menudo el tejido adiposo dorsocervical aparece mal delimitado e infiltra el tejido muscular subyacente, y d) como ocurre con cualquier intervención quirúrgica, la lipo-succión no está exenta de un determinado riesgo quirúrgico en cuanto a sobreinfecciones, hemorragias y complicacio-nes derivadas de la acomplicacio-nestesia. Por otro lado, se han intenta-do otras estrategias, como el trasplante de grasa subcutá-nea o la colocación de material protésico subcutáneo para las áreas afectadas por la lipoatrofia (básicamente faciales) con resultados a largo término aún por valorar.
Conclusiones
Todo paciente con lipodistrofia deberá recibir un adecuado tratamiento de la dislipemia y resistencia insulínica asocia-das. En una primera fase se deberá intentar un tratamiento higiénico dietético adecuado, fundamentado en una dieta equilibrada, la práctica de ejercicio físico regular y el aban-dono de los hábitos tóxicos. En una segunda fase –o bien desde el inicio si la gravedad de las alteraciones metabóli-cas lo requiere– se deberá optar por un tratamiento farma-cológico de los trastornos metabólicos. En el caso de la hi-pertrigliceridemia y de la hipercolesterolemia, actualmente se recomienda optar por un tratamiento combinado con es-tatinas de semivida corta y fibratos en terapia combinada, administrados en distintos tiempos para reducir la toxicidad y las interacciones medicamentosas. En el caso de la resis-tencia insulínica y la diabetes mellitus secundaria, se de-berán utilizar antidiabéticos orales con precaución, o bien iniciar pautas de isulinación convencional según las reco-mendaciones internacionales actuales. El objetivo del trata-miento de los trastornos metabólicos debe ser prevenir la sustitución del inhibidor de la proteasa por un ITINAN en pacientes en fases iniciales de la infección por el VIH y con buena respuesta a los regímenes HAART convencionales con un IP. Dentro de los ITINAN, parece que la nevirapina es el fármaco que ofrece un mejor perfil metabólico, aun-que se está a la espera de resultados más concluyentes so-bre los demás ITINAN. Con este cambio, es de esperar una mejoría del perfil metabólico y un enlentecimiento de la pro-gresión de la lipodistrofia. Se debe destacar que en ningún estudio prospectivo y aleatorizado se ha conseguido la re-versión de la redistribución grasa corporal. Puede ser que se necesite más tiempo para que dichos cambios se pro-duzcan, aunque puede que existan otros factores, no con-trolados hasta la fecha, que limiten esta respuesta. En casos concretos, y siempre en el contexto de ensayos clínicos, se podrá intentar otras opciones terapéuticas alternativas, como el uso de la hormona del crecimiento recombinante, cuya eficacia clínica es, hasta la fecha, dudosa. Además, determinados pacientes con depósitos grasos focales
pue-den beneficiarse de un tratamiento estético que incluya la li-posucción u otras ténicas de cirugía estética con las limita-ciones expuestas anteriormente. Por último, todos los pa-cientes que inicien o estén recibiendo un tratamiento antirretroviral deberán disponer de una información comple-ta acerca de los efectos adversos mecomple-tabólicos del tracomple-tamien- tratamien-to, así como de un adecuado soporte psicológico y social para asegurar un correcto cumplimiento de la medicación y su participación activa en una vida plena.
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