Autores: Fernando Perretta, Norberto
Antongiovanni, Sebastián Jaurretche.
Enfermedad de Fabry: Hiperfiltración
glomerular y variables clínicas asociadas
Revista Nefrología Argentina | ISSN 2591-278X
ENFERmEdAd dE FAbRy:
HIpERFIltRAcIóN
glomERulAR y VARIAblES
clíNIcAS ASocIAdAS.
Autores:
Fernando perretta
1, Norberto Antongiovanni
2, Sebastián Jaurretche
3,4.
1|Servicio de terapia Intensiva del Hospital dr. Enrique Erill de Escobar, provincia de buenos Aires,
Argentina.
2|centro de Infusión y Estudio de Enfermedades lisosomales del Instituto de Nefrología clínica
pergamino, provincia de buenos Aires, Argentina.
3|centro de Neurociencias los manantiales, grupo gamma Rosario, provincia de Santa Fe, Argentina.
4|cátedra de biofísica y Fisiología, Instituto universitario Italiano de Rosario, provincia de Santa Fe,
Argentina.
Autor para correspondencia:
Av. Eugenia tapia de cruz 21, b1625, belén de Escobar, provincia de buenos Aires, Argentina.
correo electrónico: fjperretta@hotmail.com
Resumen
La enfermedad de Fabry es un trastorno de depósito lisosomal, ligado al cromosoma X, provocado por la
deficiencia o ausencia de la enzima α-galactosidasa A. El objetivo de este estudio fue describir la prevalencia de hiperfiltración glomerular en una población de pacientes con enfermedad de Fabry y su asociación con distintas variables clínicas. Se analizaron 48 pacientes adultos con enfermedad de Fabry (media: 35.9 años, DE: ±11.7 años); 28 mujeres (58.3%) y 20 varones (41.7%). Fueron detectados 9/48 pacientes (18.8%) con hiperfiltración glomerular; 6 femeninos y 3 masculinos, con una edad media de 28.8 años. Se observó asociación con significancia estadística de hiperfiltración glomerular con compromiso del sistema nervioso central (p=0.021), compromiso del sistema nervioso periférico (p=0.001), arritmia cardíaca (p=0.001), córnea verticillata (p=0.009) y compromiso gastrointestinal (p=0.009). No se encontró asociación con proteinuria, ni con el tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Este estudio demostró una mayor prevalencia de hiperfiltración glomerular en la población más joven y una asociación significativa con algunas de las manifestaciones clínicas típicas del fenotipo clásico de la enfermedad de Fabry. Aunque son necesarios más estudios, se concluye que otros mecanismos diferentes a la hiperfiltración glomerular, como el daño en la barrera de filtración glomerular, podrían influir en la pérdida urinaria de proteínas en los pacientes con nefropatía Fabry.
Summary
Fabry disease is an X-linked lysosomal storage disorder caused by deficiency or absence of the α-galactosidase A enzyme. The aim of this study was to describe the prevalence of glomerular hyperfiltration in a population of Fabry disease patients and its association with different clinical variables. Forty eight adult Fabry disease patients were analyzed (mean: 35.9 years, SD: ± 11.7 years); 28 women (58.3%) and 20 men (41.7%). Were detected 9 patients (18.8%) with glomerular hyperfiltration; 6 female and 3 male, with a mean age of 28.8 years. An association was observed with statistical significance of glomerular hyperfiltration with central nervous system compromise (p=0.021), peripheral nervous system compromise (p=0.001), cardiac arrhythmia (p=0.001), cornea verticillata (p=0.009) and gastrointestinal involvement (p=0.009). No association was found with proteinuria, nor with the use of inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system. This study showed a higher prevalence of glomerular hyperfiltration in the younger population and a significant association with some of the typical manifestations of the classic Fabry disease phenotype. Although more studies are needed, it is concluded that other mechanisms different than glomerular hyperfiltration, such as damage to the glomerular filtration barrier, could influence in the urinary protein loss in patients with Fabry nephropathy.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Fabry (EF, OMIM 301500) es un trastorno de depósito lisosomal progresivo, ligado al cromosoma X, provocado por la deficiencia o ausencia de la enzima α-galactosidasa A (α- GalA, EC 3.2.1.22) [1]. Esto determina la acumulación de glicoesfingolípidos complejos, principalmente globotriaosilceramida (GL-3 o Gb3) y su forma deacilada (globotriaosilesfingosina o Lyso-GL3), en el endotelio vascular y células de diferentes tejidos (cardíacas, renales y nerviosas, entre otras). El gen GLA, que codifica la α-GalA, está ubicado en el cromosoma X (Xq22.1), por lo cual prácticamente todos los varones portadores de una mutación genética (hemicigotos) desarrollan la enfermedad, mientras que las mujeres (heterocigotas) presentan una amplia variabilidad en la severidad de su fenotipo, debido principalmente a la inactivación aleatoria de uno de los cromosomas X en cada una de sus células (hipótesis de Lyon) [2].
La EF fue descripta originalmente como una patología cuyos síntomas de inicio se presentan en la primera década de la vida, pero en la actualidad es sabido que esta forma de presentación corresponde a la forma clásica, y que existe una forma tardía o del adulto en la que los pacientes generalmente se ven menos afectados y las manifestaciones de la enfermedad pueden limitarse a un solo órgano [3]. Las manifestaciones de la EF en su forma clásica son multisistémicas y comienzan en la infancia, alcanzando una afectación severa en la tercera o cuarta década de la vida. Se destacan inicialmente las características acroparestesias en manos y pies, los síntomas gastrointestinales, y la presencia de angioqueratomas y de dishidrosis, entre otros. Por otro lado, las complicaciones orgánicas como la miocardiopatía hipertrófica, los accidentes cerebrovasculares y la insuficiencia renal suelen manifestarse en los pacientes adultos jóvenes [4,5]. Las formas de inicio del adulto se caracterizan por el compromiso principalmente cardíaco (variante cardíaca) o renal (variante renal), con ausencia de las manifestaciones tempranas descriptas en niños [3].
Si bien es una patología conocida desde hace más de 100 años, durante los últimos 15 años el pronóstico de la EF ha dado un giro significativo debido a la disponibilidad de terapia de reemplazo enzimático (TRE) [6,7]. La EF es panétnica y, dada su baja incidencia, no se ha podido describir con exactitud su prevalencia, que varía entre 1:40.000 hombres a 1:117.000 nacidos vivos [8,9]. Recientes análisis de algunos resultados internacionales de pesquisa neonatal muestran una frecuencia de 1:22.570 hombres con formas clásicas y 1:1.390 hombres en formas tardías, lo que posicionaría a esta patología como la enfermedad de depósito lisosomal más frecuente [10].
Específicamente el compromiso renal se manifiesta con albuminuria, proteinuria e insuficiencia renal progresiva [1]. La evolución de la nefropatía Fabry es similar a la nefropatía diabética, dónde la hiperfiltración glomerular (HFG) es el primer paso, y contribuye con la aparición de proteinuria y la pérdida progresiva de la función renal [11,12]. Sorprendentemente, aunque se ha informado HFG en varios estudios clínicos, su prevalencia es actualmente poco conocida en la EF.
asociación con distintas variables clínicas.
MATERIAL Y MÉTODOS
Estudio descriptivo, transversal y multicéntrico. Se evaluaron pacientes adultos (>18 años) al momento del diagnóstico de la EF, de tres centros de referencia en Argentina; Servicio de Terapia Intensiva del Hospital Dr. Enrique Erill de Escobar, Centro de Neurociencias Los Manantiales del Grupo Gamma de Rosario, y Centro de Infusión y Estudio de Enfermedades Lisosomales del Instituto de Nefrología Pergamino. La actividad de la enzima α-galA se realizó en papel de filtro por método fluorométrico en Laboratorio de Neuroquímica Dr. N. A. Chamoles/FESEN (Buenos Aires, Argentina) [13], y el estudio mutacional mediante Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) y secuenciación en Medical Genetics Laboratories - Baylor College of Medicine (Houston, TX, EEUU) [14,15]. Se consideró normal o disminuido el dosaje de actividad de α-galA por encima o por debajo de 4.0 nmol/h/L respectivamente.
Se calculó la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) utilizando la creatinina sérica, por fórmula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) en todos los pacientes [16]. Se definió como HFG a valores superiores a 125 ml/min/1.73 m2 [17].
Las variables clínicas estudiadas fueron: compromiso del sistema nervioso central (SNC), compromiso del sistema nervioso periférico (SNP), presencia de hipertensión arterial (HTA), arritmia cardíaca, hipertrofia ventricular izquierda (HVI), albuminuria/proteinuria, córnea verticillata, compromiso gastrointestinal, tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), sordera y presencia de angioqueratomas. El compromiso del SNC se definió por el antecedente de accidente cerebrovascular (ACV) y/o imágenes silentes en resonancia magnética nuclear (RMN) de cerebro [1,18]. El compromiso del SNP fue considerado por la presencia de dolor neuropático típico de la EF y/o alteraciones del test Quantitative Sensory Testing (QST) [19]. La HTA fue definida según las guías del Colegio Americano de Cardiología (ACC) y de la Asociación Americana de Cardiología (AHA) [20]. Arritmia cardíaca fue evaluada por la presencia de alteraciones electrofisiológicas en electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, la HVI por ecocardiograma transtorácico [1,21]. El espesor del tabique interventricular y la pared posterior del ventrículo izquierdo se consideraron normales entre 6 y 11 mm [22].
La albúmina en orina fue analizada por inmunoturbidimetría [23] y la proteinuria mediante método colorimétrico [24]. Se consideró albuminuria patológica a valores >30 mg/día o >30 mg/g de creatinina, y proteinuria a valores >300 mg/día o >300 mg/g de creatinina, en al menos dos muestras diferentes de orina en todos los casos [23,24].
El trabajo de investigación fue aprobado por cada comité de ética local. Los pacientes incluidos en el estudio firmaron el consentimiento informado.
Análisis estadístico. Los datos fueron procesados en una base IBM SPSS Statistics 20. Las variables categóricas se expresaron como porcentajes y las variables continuas como media ± desvío estándar (DE). Las diferencias se consideraron significativas si p<0,05.
RESULTADOS
Se estudiaron 48 pacientes con diagnóstico confirmado de EF (media: 35.9 años, DE: ±11.7 años); 28 mujeres (58.3%) y 20 varones (41.7%). Se detectaron 15 “caso índice” (31.3%). El dosaje de actividad de la enzima α-galA fue bajo en el 100% de los varones y en el 14.3% de las mujeres (4/28 pacientes). Fueron encontradas 14 mutaciones del gen GLA: E398X, L415P, c886A>G, L106R, c.680G>A, A292T, c.448.delG, R363H, C382Y, R301Q, D109G, del 3 & 4 exons, W81X y R342X;
todas mutaciones patogénicas (http://fabry-database.org/mutants).
Fueron detectados 9/48 pacientes (18.8%) con HFG; 6 femeninos y 3 masculinos, con una edad media de 28.8 años. Se encontró una mayor prevalencia de HFG en el primer cuartil de edad (Figura 1). En la Figura 2 se muestra la distribución de frecuencias de HFG por edad estratificada. Se observó asociación con significancia estadística de HFG con compromiso del SNC (p=0.021), compromiso del SNP (p=0.001), arritmia cardíaca (p=0.001), córnea verticillata (p=0.009) y compromiso gastrointestinal (p=0.009). No se observó significancia estadística con proteinuria (p=0.859), HVI (p=0.386), HTA (p=0.248), tratamiento con inhibidores del SRAA (p=0.248), sordera (p=0.564) y presencia de angioqueratomas (p=0.386).
DISCUSIÓN
La nefropatía es una de las principales complicaciones de la EF [27]. Se caracteriza por niveles variables de gravedad, con una tasa de progresión de ERC similar a la nefropatía diabética, con evidencias que sugieren que los pacientes varones con la forma clásica y no tratados suelen
desarrollar enfermedad renal terminal hacia la cuarta década de la vida [11]. Por lo general, los pacientes sin tratamiento muestran tres fases clínicas de la nefropatía Fabry. La primera ocurre en
la infancia y adolescencia, y se caracteriza por hiperfiltración glomerular. La segunda fase clínica
por presentar proteinuria, lipiduria, cristales “Cruz de Malta” en el sedimento de orina examinado por microscopía polarizada, alteración de la capacidad de concentración o dilución de la orina, y
otras disfunciones renales. En la tercera fase se presenta enfermedad renal grave y progresiva, con compromiso cardiovascular y cerebral [12].
La HFG es considerada como un fenómeno temprano en la cadena de eventos que van de la hipertensión
intraglomerular a la albuminuria y subsecuentemente, a la reducción del filtrado glomerular. Los factores involucrados en su fisiopatología son múltiples y no tan bien conocidos, e incluyen a numerosos
factores humorales como el óxido nítrico, prostaglandinas, SRAA, péptido natriurético atrial, especies reactivas de oxígeno y otros factores humorales y de crecimiento [28]. La presencia de dichos factores patogénicos ha sido previamente comunicada en pacientes con EF.
Desafortunadamente no hay un método simple y preciso para medir la funcionalidad renal que sea
factible en la práctica clínica diaria. El filtrado glomerular puede ser evaluado utilizando marcadores
exógenos o endógenos. El uso de marcadores exógenos como la inulina o los métodos nucleares son considerados “gold standard” para la medición de la funcionalidad renal en pacientes con EF [29]. Sin embargo, estos métodos son costosos y requieren de mucho tiempo. La creatinina es el
marcador endógeno más comúnmente utilizado. La fórmula CKD-EPI demostró mediciones de TFGe
más precisas que otras fórmulas, especialmente en los rangos más altos [16]. Dicha fórmula ha sido recientemente validada, y puede ser de utilidad en pacientes con EF [17].
En el presente estudio encontramos un dosaje de actividad de α-galA bajo en el 100% de los hombres y solo en el 14.3% de las mujeres. La inactivación aleatoria del cromosoma X (hipótesis de Lyon) podría
explicar el alto porcentaje de dosajes enzimáticos normales en las mujeres de nuestra población. Esta
inactivación cromosómica impacta significativamente en el fenotipo y la historia natural de la EF en mujeres [30].
Hemos identificado HFG en aproximadamente la quinta parte de los pacientes de nuestra población.
La detección de una mayor prevalencia de HFG en el primer cuartil de edad, es coincidente con
la evolución natural de la nefropatía Fabry en los pacientes sin tratamiento específico para esta
enfermedad. Las manifestaciones clínicas de la forma clásica de la EF han sido descriptas antes de
los 7 años de edad con crisis de dolor neuropático en manos y pies (típicamente desencadenadas por el ejercicio, fiebre y cambios de temperatura), dolor abdominal post-ingesta y diarreas frecuentes. Así
también, lesiones dermatológicas como los angioqueratomas e hipohidrosis pueden estar presentes antes de la segunda década de la vida. Posteriormente la hipoacusia, los acufenos, el vértigo y el compromiso ocular suelen acompañar al hallazgo de podocituria y proteinuria. Luego de la tercera
década, las manifestaciones cardíacas como las arritmias, el dolor precordial, la HVI y los ACV pueden presentarse [31]. Hemos observado en este análisis, una asociación con significancia estadística
manifestaciones típicas del fenotipo clásico de la EF. No así, con proteinuria, HVI, HTA, uso de
inhibidores del SRAA, sordera y presencia de angioqueratomas. Si bien la proteinuria puede ser considerada un indicador indirecto de HFG, existen situaciones donde la pérdida urinaria de proteínas
es producto más de alteraciones en la barrera de filtración, secundarias a una enfermedad glomerular,
que a consecuencia de la HFG per se. Por lo tanto, podemos inferir que la proteinuria detectada en
nuestra población estaría relacionada con otros mecanismos, como el daño en la barrera de filtración glomerular producido por depósito de glicoesfingolípidos a nivel tisular renal, y no por la presencia de
HFG.
CONCLUSIÓN
El presente estudio demostró una mayor prevalencia de HFG en la población más joven y una asociación significativa con algunas de las manifestaciones clínicas típicas del fenotipo clásico de la EF. No se encontró asociación con proteinuria, ni con el tratamiento con inhibidores del SRAA. En la actualidad, los mecanismos de la HFG en la EF no se conocen con exactitud. Aunque son necesarios más estudios, podemos concluir que otros mecanismos diferentes a la HFG, como el daño en la barrera de filtración glomerular, podrían influir en la pérdida urinaria de proteínas en los pacientes con nefropatía por EF.