Una Oncología de Precisión . En la practica
clinica
Carlos Camps
Jefe Servicio Oncología Medica Hospital General Valencia CatedráticoDpto Medicina, Universidad de Valencia
Director Laboratorio Oncología Molecular
Director Científico Fundación Excelencia Calidad Oncología (ECO) Vocal Comisión Nacional Especialidad Oncología Médica Vice-Presidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP)
Presidente Asociación Investigación Cáncer (ASEICA)
Medicina de Precisión como estrategia
•
No es la primera vez que se deben tomar decisiones
estratégicas basadas en desafíos científicos y tecnológicos
•
Pisar la Luna o la Lucha contra el cáncer fueron dos de las
destacadas en el siglo XX
•
La Medicina de Precisión tras el Proyecto Genoma Humano
marcarán el S. XXI
•
Un elemento común: la Política y la Economía suman con la
Cambios en el Paradigma oncológico
Desde
Enfermedad del Órgano a Sistemica- Molecular Desde El máximo posible a el mínimo necesario Desde Medicina = todos a Medicina de Precisión
Dimensiones de un problema socio-sanitario.
Cambios Paradigma
Situación Actual del Diagnóstico Molecular.
Que han hecho otros países- benchmarking
El cáncer, un reto sanitario
•
Incidencia y prevalencia creciente
•
Cronicidad, envejecimiento
•
Complejidad
–
Diagnóstica y Terapéutica
–
Evaluación de resultados (RWD)
•
Complejidad del sistema
• Incidencia : 247.771 casos Mortalidad: 102.762 casos
Un problema socio-sanitario.
Cambios Paradigma
Situación Actual del Diagnóstico Molecular.
Que han hecho otros países
paciente 1 paciente 2
muerto
porque?
vivo•
Farmacogenómica
–
Aumento de la eficacia de los
medicamentos
–
Disminución de la toxicidad
–
Disminución de la exposición a drogas
ineficaces
–
Desarrollo de terapia dirigida
•
Orientación decisiones según factores
de riesgo individuales
–
Mejor asesoramiento y toma de decisiones
–
Costos mas bajos
–
Mejora de la satisfacción del paciente
Cáncer clasificado en múltiples subtipos moleculares
Cómo los analizamos?
2000-2015 GEN 1 GEN 2 GEN 3
$$ $$ $$
2015 -> GEN 1 GEN 2
GEN 3
$$$
Nanostring
NGS
K. M. Kerr et al, Annals of Oncology 2014
Revolución Tecnológica – NGS paneles moleculares múltiples
• Importancia de la tecnología
– Secuenciación Genomica en tejido y Biopsia líquida
– Secuenciación Profunda (múltiple)
– BIG DATA
• Importancia del paciente
Nuevas dianas disponibles en Oncología (2018)
FÁRMACO (13) DIANAS (33) TUMOR (12) BIOMARCADOR (9)
Imatinib KIT, BCR-ABL, PDGFR GIST C-Kit, PDGFR
Trastuzumab HER-2 Mama HER 2
Pertuzumab HER-2 Mama HER-2
Lapatinib TKI HER2 Mama HER-2
Gefitinib EGFR TKI NSCLC EGFR
Erlotinib EGFR TKI NSCLC EGFR
Cetuximab EGFR MA CRC, Cabeza y Cuello K-Ras
Panitumumab EGFR MA CRC K-Ras, N-Ras
Temsirolimus mTOR RCC No
Everolimus mTOR RCC, Mama, NETs Pancreáticos No
Vandetanib EGFR,VEGF,RET Medular Tiróides No
Vemurafenib BRAF Melanoma B-Raf
Crizotinib EML4-ALK NSCLC ALK
Olaparib BRCA Ovario / Prostata BRCA
20.013 patients with advanced lung cancer in 25 unique trials.
Immunotherapy trials vs chemotherapy OS HR of 0.69 (95%CI, 0.63-0.75) and PFS HR of 0.82 (95%CI, 0.76-0.89). Targeted therapy trials vs chemotherapy OS HR of 0.98 (95%CI, 0.80-1.19) and PFS HR of 0.48 (95%CI, 0.42-0.56).
Somos capaces de encontrar la aguja en el pajar?
Biomarcadores
EGFR RET NTRK ALK BRAF ROS1↑ Posibilidad de monitorizar la carga tumoral (marcador subrogado).
↑↓Detección temprana de enfermedad Enfermedad mínima residual.
↑Detección de estado mutacional
↑Permiten obtener una mejor representación
-De todo el tumor (heterogeneidad tumoral)
-De toda la enfermedad (tumor + metástasis)
↑Monitorización tto. Detección temprana de resistencias
Lovly et al. My Cancer Genome 2016
BIOPSIA LIQUIDA: Para qué ?
Blood sample
Serum/ Plasma Buffy coat
PBMC Endothelial cells Stem cells CTCs Nucleic
acids Proteins Lipids
Exosomes Metabolites
Inmunoterapia ayuda al Sistema
immune a a activarse y reconocer
a la célula tumoral como
N Engl J Med 2017;
377:2500-Mejor selección de los pacientes con Inmunoterapias:
Correlación entre Carga Mutacional Tumoral y Respuesta Objectiva con
Inmunoterapia en 27 Tipos de Tumores
ONCOLOGÍA DE PRECISIÓN
Un nuevo modelo en el
tratamiento del cáncer,
donde
las
decisiones
terapéuticas son guiadas
por
los
atributos
moleculares
de
cada
paciente
.
Desde un punto de vista económico
• Es una oportunidad de desarrollar un sector industrial de alto valor estratégico, sanitario, científico y económico.
• La incorporación de nuestro país nos brindaría la oportunidad de ser independientes tecnológicamente, y exportar conocimiento y tecnología en un sector industrial nuevo.
• La medicina de precisión es una competición internacional y España no debería quedarse fuera
Transportation Molecular diagnosis
Hospitalisation Anticancer drugs* 54% 35% 6% 5%
Diagnóstico Molecular solo representa el 6% de las nuevas terapias oncológicas
Una Consulta de cualquier dia
Doctor dígame……
1. Qué pronóstico tengo?
2. Qué tratamiento me recomienda? 3. Qué Supervivencia tendré?
4. Qué Calidad de Vida?
5. Seré un largo Superviviente?
1. No lo se
2. No lo se
3. No lo se
4. No lo se
5. No lo se
60 años, No fumador, PS 0 Adenocarcinoma pulmonar. T3 N1 M1b( adrenal) Estadio IVUn problema socio-sanitario.
Cambios Paradigma
Situación Actual del Diagnóstico Molecular.
Que han hecho otros países
La Realidad
•
La medicina de precisión debería ser realidad en la
práctica clínica diaria de la Oncología
•
Su implantación es una obligación ética y política en la
medida en que supone un mejora indiscutible en el
tratamiento de los pacientes.
•
Favorece la sostenibilidad del sistema, al seleccionar a
los pacientes evitando tratamientos costosos e
innecesarios
•
Minimiza las complicaciones derivadas de tratamientos
con baja o nula posibilidad de respuesta.
Nuestras Expectativas
La Realidad
PROBLEMAS
–
Organizativos
–
Inversión Económica
–
Descoordinación agentes
Impact of cost-per-QALY reimbursement criteria on access to cancer drugs. Report by the IMS Institute for Healthcare Informatics.
FINDINGS
18
The ratio of incidence to mortality is one metric indicating a health system
’s ef ectiveness at
managing cancers. Larger numbers suggest better survival in any given cancer; comparisons
across countries illustrate relative success in diagnosing and treating patients. While rates vary
widely among cancers, within a cancer, countries with a lower ratio of incidence to mortality are
likely of ering less ef ective care. Figure 16 provide insights into the relative ef ectiveness of the
countries in this study.
Figure 15: Cancer drug spend vs. clinical outcome measured as ratio of incidence
to mortality
Note: Cancer drug spend, incidence, and mortality rates are per 1 year while prevalence is 5 years
Source: Incidence and mortality rates from GLOBOCAN 2012; Costs from Ramon Luengo-Fernandez, Jose Leal, Alastair Gray, Richard Sullivan.
Economic burden of cancer across the European Union: a population-based cost analysis, Figure 1. www.thelancet.com/oncology. Published online October 14, 2013.
Non-CPQ CPQ 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 3.2 3.4 1,000 1,200 1,400 1,600 1,800 2,000 2,200 In ci d e n ce /m o rt al it y ra ti o ( al l c an ce rs )
Cancer drug spend/5-year prevalence U.S. Australia Canada Spain Italy Germany France Sweden UK
El caso de Valencia o Madrid o…..
En España muchas
dificultades
organizativas
Determinaciones Moleculares en
Asistencia :
Quién paga?
1DENTIFY EGFR y ALK (>20.000 muestras)
– H 12 de Octubre (Madrid)
– H General de Valencia
– H Virgen del Rocío (Sevilla)
– Complejo Hospital Santiago
– Pangaea Biotech (Barcelona)
– Clinica Univ Navarra
– H Valle de Hebron (Barcelona)
– H Germans i Pujol (Badalona)
– H Joan XXIII ( Tarragona)
PRECISA- RAS (KRAS y NRAS) (>24.000 muestras)
– Hospital del Mar (Barcelona)
– Hospital Clínico San Carlos (Madrid)
– Hospital Universitario de Canarias (Tenerife)
– Fundación Jiménez Díaz, (Madrid)
– Hospital Vall de Hebron
– Hospital General de Valencia
– Hospital Carlos Haya (Málaga)
BIOMARKER POINT EGFR, ALK y BRAF
– H 12 de Octubre (Madrid) – Hospital Valle de Hebron
– Hospital Virgen de la Macarena (BRAF)
BOEHRINGER NOVARTIS
1DENTIFY 21.12.2017
Base de Datos del GECP ( 3000 enfermos año 2017)
Cáncer de Pulmón 70% casos se realizaron estudios moleculares en Tejido y solo 30% en sangre ( biopsia líquida)
Plataformas de Empresas Farmacéuticas Estudios en Tejido -Cáncer de Pulmón
Plataformas de Empresas Farmacéuticas
Estudios en
Sangre-Biopsia Líquida -Cáncer de Pulmón
Plataforma mutaciones RAS en cáncer colorrectal metastásico 2013-2017
20.000 enfermos 100 hospitales
Casos clínicos de éxito
NGS : Tejido y Sangre
(Biopsia Líquida)
Experiencia del HGUV
Centro con Alta Tecnologia y
Recursos Humanos
Aplicación Medicina Precisión
Molecular OncologyMolecular laboratories
in Spain:
Only 10% of
Hospitals
Molecular Oncology Laboratory Oncólogos Coordinadores Invest Psicólogos Trabajadores Sociales EnfermeríaCaso clínico – CÁNCER DE PULMÓN
Estudio genómico en paciente que deja de responder a un tratamiento dirigido
• Hombre de 70 años diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón estadio IV. Múltiples metástasis.
• Progresión tras detección de mutación de EGFR en biopsia y tratamiento con Afatinib.
Resultados
Tratamiento dirigido: 2ª línea con Crizotinib (inhibidor de MET).
Respuesta clínica inmediata y reducción radiológica significativa en CT y PET.
Tratamiento y Evolución
Alteración Implicación terapéutica
Amplificación gen MET Sensibilidad a inhibidores de
MET
Conclusión
Pretratamiento 6 meses después
LOS ESTUDIOS GENÓMICOS PERMITEN DETECTAR OPCIONES DE TRATAMIENTO DIRIGIDAS DESPUÉS DE CADA FALLO
Caso clínico – CÁNCER COLORRECTAL
Estudio genómico en sangre (biopsia líquida) sin muestra del tumor sólido disponible
Resultados
Tratamiento y Evolución
Conclusión
• Hombre de 60 años de edad tratado con FOLFOX, quimioembolización, FOLFIRI/Panitumumab y Regorafenib (4ª o 5ª línea de tratamiento) sin conseguir respuesta
• Se solicita estudio en biopsia líquida por la imposibilidad de realizar una nueva biopsia
Alteración Implicación terapéutica
Amplificación gen ERBB2
(HER2) Sensibilidad a tratamiento anti-Her2
Tratamiento dirigido: combinación de Lapatinib + Trastuzumab para inhibir Her2.
El paciente evoluciona favorablemente tal y como evidencian
las pruebas de imagen y recupera su estado funcional.
LOS ESTUDIOS GENÓMICOS EN BIOPSIA LÍQUIDA (SANGRE) PERMITEN DETECTAR MUTACIONES EN EL TUMOR CUANDO NO HAY BIOPSIA SÓLIDA DISPONIBLE Y ABRIR NUEVAS OPCIONES DE TRATAMIENTO MÁS DIRIGIDAS
CASE 1: EGFR mut + Beaming Del.747_750A qPCR Del.747_750A 0 2 4 6 8 10 1- 4-15 1- 6-15 1- 8-15 1 -1 0 -1 5 1-12 -1 5 1- 2-16 1- 4-16 1- 6-16 1- 8-16 1-10 -1 6 1-12 -1 6 1- 2-17 1- 4-17 1 -6 -1 7 1- 8-17
Beaming Del.747_750A Beaming T790M qPCR Del.747_750A qPCR T790M
Mut a n t Fr a c tion % mut a n t a lle le 3rd generation EGFR-TKI 1st generation EGFR-TKI 20 wk
CASE 2: ALK + (EML4-ALK traslocation)
3 resistance mutation detected to Crizotinib&
Brigatinib
TKI(2nd generation, Brigatinib)
PD
TKI (1st generation, Crizotinib)
ALK+ platelets La lesión de mandíbula aumenta de tamaño Guardant 360 Lorlatinib
Jantus & Camps Lab 2017
NHC: 86308365 años
ADC IVB T4bN0M1b, Met. Hepáticas
RAS WT Endoscopia Biopsia Líquida MUTADO KRAS 12 Beads Mutadas: 832 FM: 1,199%
XELOX (neoadyuvancia ) tto según resultado en tumor
CIRUGIA
Pend.
LOS ESTUDIOS GENÓMICOS EN BIOPSIA LÍQUIDA (SANGRE) PERMITEN DETECTAR MUTACIONES y ABRIR NUEVAS OPCIONES DE TRATAMIENTO
Baselga ha subrayado el poder de la biopsia líquida de dar a conocer el ADN tumoral: "En estos momentos podemos empezar a detectar la presencia de cáncer en la sangre, y se puede cambiar por completo la forma con la que enfocar el cáncer".
El País
Un problema socio-sanitario.
Cambios Paradigma
Situación Actual del Diagnóstico Molecular.
Que han hecho otros países
Estados Unidos.
febrero 2015
The Precision Medicine Initiative
Oncología:
– Estudio de la genómica del cáncer para implantar
estrategias de prevención y tratamiento más precisas. Gestionada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI/NIH).
Medicina de precisión
(Precision Medicine Initiative, USA, 2015)
Secuenciación de un millón de genomas 215 millones dólares (presupuesto 2016)
Francis Collins (NIH)
Un fenómeno generalizado
•
Cada vez más gobiernos de diferentes países apuestan por la medicina de
precisión
– La aplicación de la información genética en la práctica médica habitual se ha convertido en un obligación para muchos países aprobándose presupuestos multimillonarios para llevarlo a cabo.
•
EEUU va a invertir a mil millones
•
El Gobierno chino ha aprobado un plan de 5 años -> Presupuesto de 9.2 billones
de dólares entre 2016 y 2020.
•
UK: 100.000 Genomes Project donde el NHS quiere traer los beneficios de la
genética a la población inglesa. Comenzado en 2012.
•
El Gobierno Francés, ha invertido 670 millones de euros para mejorar el
diagnóstico y la prevención de las enfermedades en el país. Los esfuerzos se
centrarán inicialmente en el cáncer, la diabetes y las enfermedades raras.
Un camino a Seguir
•
Redes Público-Privadas
–
Netherlands (Center for Translational Molecular Medicine and Biomarker
Development Center),
–
United Kingdom (Precision Medicine Catapult and Stratified Medicine
Scotland)
–
United States (the Critical Path Initiative, the Biomarkers Consortium y
Precision Medicine Initiative)
–
Europa, múltiples proyectos bajo Horizonte 2020.
• EATRIS-ERIC acceso a infraestructuras de investigación biomarcadores y terapias
• BBMRI-ERIC acceso a muestras biológicas y datos asociados
•
Objetivos
–
Situar a Francia
entre los principales países
en Medicina de Precisión, con capacidad
de exportación de know-how.
–
Prepararse para la
integración de la
Medicina Genómica en las patologías
comunes.
–
I
ndustria nacional de Medicina Genómica
que genere innovación
Varios países de nuestro entorno, están implantando estrategias e iniciativas de Medicina de Precisión o Medicina Genómica a nivel nacional. Cuentan con el compromiso del Gobierno, presupuesto y un marco de financiación adecuado en su incorporación en sistemas de salud.
Reino Unido . Estrategias
•
Reino Unido.
– Proyecto 100.000 Genomas The 100.000 Genomes Project
• El Proyecto 100.000 genomas, fue anunciado en diciembre de 2012 por el Primer Ministro de Reino Unido, David Cameron. Objetivo secuenciar 100.000 genomas de pacientes del Servicio Nacional de Salud (National Health Service, NHS) e integrar la información generada con datos clínicos, para desarrollar terapias personalizadas para el cáncer y enfermedades raras.
•
Inglaterra.
– Estrategia de Medicina Personalizada Personalised Medicine Strategy
• El objetivo general de esta Estrategia es conseguir la integración de la Medicina Genómica y Personalizada en el día a día de la asistencia sanitaria. Con este objetivo, en julio de 2015 se estableció una Junta de la Estrategia de Medicina Personalizada, con representación de la mayoría de las Direcciones del NHS.
Centros de Medicina Genómica del NHS
Genomic Medicine Centre, GMC), que engloban a la existente red de servicios de genética del NHS, incluyendo a más de 200 expertos, así como los laboratorios existentes. Cada GMC cubre una población entre 3 y 5 millones
2014 Estonia infraestructura de ámbito nacional,
Plataforma X-Road. Desde 2010, los datos de hospitales, atención primaria y prescripción médica son accesibles a través de esta plataforma.
Que les une a todas ellas
1. Implicación Gubernamental. Presupuestos 2. Red de colaboraciones público-privada
3. Información resultados en salud, que permita evaluar en condiciones reales, y la formación. Big Data
4. Armonización de políticas, introducción de estándares de calidad y generalización de buenas prácticas .
5. Red de plataformas de secuenciación o centros de Medicina Genómica, como elemento central. Implicados en la estandarización y generación de información de calidad, y
formación y asesoramiento.
6. Integración de información clínica con datos de diferentes fuentes (ciencias ómicas, tecnologías de imagen, hábitos de vida y del entorno social) e historias clínicas
interoperativas electrónicas.
7. Centros Nacionales de Computación : almacenamiento, gestión y explotación del volumen de datos.
Un problema socio-sanitario.
Cambios Paradigma
Situación Actual del Diagnóstico Molecular.
Que han hecho otros países
¿Porqué una Estrategia de Medicina de Precisión (MP)?
•
Mejorar los resultados clínicos en los pacientes, mejora en calidad y
cantidad de vida.
•
Adaptarnos a los avances científicos, para su implantación, acelerando y
facilitando el acceso y adaptándonos a las necesidades.
•
Contribuir a la equidad de acceso a una asistencia de precisión, de la
máxima calidad.
•
Racionalización del gasto sanitario y Sostenibilidad SNS.
•
Posicionar a España en la vanguardia de estrategias de MP.
– Entrar antes como actor o después como cliente va a tener un coste muy importante económico y de dependencia tecnológica
Propuesta de Recomendaciones generales
•
Estrategia Estatal consensuada
, con
Presupuesto específico
.
•
Estrategia en el
Consejo Interterritorial
, apoyo del MSSSI.
Involucrar al
MINECO, al MECD y al ISCIII
.
•
Impulsar el papel del ISCIII en el desarrollo de acciones de
fomento de la investigación, innovación y formación en MP
•
Apoyo de la
Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (AEMPS),
en la ejecución de la Estrategia.
•
Identificar y analizar
iniciativas de éxito
instauradas en otros
países
• Sistema Sanitario / Hospitales
– Impulsar el uso de la medicina personalizada , introducción de nuevas metodologías
– SNS y un Presupuesto finalista
– Establecimiento de unidades especializadas en hospitales de referencia
– Imprescindible Trabajo en Red ( 1.5-2 millones de habitantes)
– Proponer estándares y repositorios de almacenamiento informatizado datos vida real (RWD)
• Compañías farmacéuticas
– Cambiar estrategias de descubrimiento de fármacos (no blockbusters, sino dirigidos a mecanismos). No más “me too”
– Consorcios Farma-Público
– Cambios Metodológicos ECs
• Universidad
– Proporcionar formación en medicina genómica y en bioinformática