EFICACIA DEL TRATAMIENTO ANTINFLAMATORIO COMPARADO CON ANTIBIÓTICO Y PLACEBO EN PACIENTES CON BRONQUITIS AGUDA NO
COMPLICADA Y EXPECTORACIÓN PURULENTA. ENSAYO CLÍNICO ALEATORIO CONTROLADO CON PLACEBO.
Carolina Angela Bayona Faro
Dipòsit Legal: T 1919-2014
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EFICACIA DEL TRATAMIENTO
ANTINFLAMATORIO COMPARADO CON
ANTIBIÓTICO Y PLACEBO EN PACIENTES
CON BRONQUITIS AGUDA NO COMPLICADA
Y EXPECTORACIÓN PURULENTA. ENSAYO
CLÍNICO ALEATORIO CONTROLADO CON
PLACEBO
Tesis doctoral
Carolina Bayona Faro
Departament de Medicina i Cirurgia. Facultat de Medicina i
Ciències de la Salut. Universitat Rovira i Virgili
Departament de Medicina i Cirurgia Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
Sant Llorenç, 21 43201 Reus Tel. 977 759345
FAIG CONSTAR que aquest treball, titulat “Eficacia del tratamiento antinflamatorio comparado con antibiótico y placebo en pacientes con bronquitis aguda no complicada y expectoración purulenta. Ensayo clínico aleatorio controlado con placebo“, que presenta Carolina Bayona Faro per a l’obtenció del títol de Doctor, ha estat realitzat sota la meva direcció al Departament de Medicina i Cirurgia d’aquesta Universitat i que acompleix els requeriments per poder-se presentar davant el tribunal corresponent.
Tarragona, 28 d’octubre de 2013
El director de la tesi doctoral
Dr. Carles Llor Vilà
AGRADECIMIENTOS
Gracias al Instituto de Salud Carlos III por facilitarnos una beca FIS para este proyecto. Sin esta ayuda no se podría haber realizado este estudio.
Gracias al Institut Universitari d'Investigació en Atenció Primària Jordi Gol Fundació Jordi Gol i Gurina y al Institut Català de la Salut por la ayuda facilitada durante este tiempo para la realización de este estudio.
Quiero agradecer la contribución del resto de compañeros que han reclutado pacientes en este estudio: Francesc López, Anna Vall-Llossera, Xavier Castan, José Manuel Pérez (Centro de Atención Primaria Bon Pastor), Pere Torán (Centro de Atención Primaria Gatassa), Josep Maria Cots, Ylenia García, Consuelo Simón, Isabel Duaso (Centro de Atención Primaria La Marina), Concepción Rambla, M. Mar Juárez (Centro de Atención Primaria Valls Urbà), Albert Boada (Centro de Atención Primaria Passeig Maragall), Luis Villanueva, Juan José Montero, M. Carmen Barreiro (Centro de Atención Primaria Rocafonda-Palau), Esperanza Almerich (Centro de Atención Primaria Pineda de Mar), Daniel Colomer, Albert Alum, Dolors López (Centro de Atención Primaria Tordera), Ana Moragas, Carles Llor, Silvia Hernández, Ramon Antón e Yvonne Fernández (Centro de Atención Primaria Jaume I).
Por último, quiero reiterar mi agradecimiento al Dr. Carles Llor, director de esta tesis, porque me ha dado la motivación necesaria para considerar que este trabajo
multicéntrico, que ha involucrado a varias instituciones ya tantos investigadores, pueda utilizarse para la presentación de una tesis doctoral personal. Estoy de acuerdo con mi director de tesis en que los resultados de cualquier estudio bien hecho deben difundirse de todas las maneras posibles, más si afectan a la atención primaria de salud, porque revierten en una mejora de nuestro trabajo y con este espíritu presento esta tesis.
ÍNDICE Resúmenes...i Resumen...i Resum...iii Summary...v Abreviaturas…...vii Introducción...1 Etiología...3 Fisiopatología...5 Historia natural...6 Diagnóstico...8 Tratamiento...14 Objetivos…...25 Material y métodos………...27 Diseño...28 Emplazamiento…………...28
Pacientes del estudio...29
Tratamientos...30
Cronograma de visitas...32
Variables de eficacia y seguridad…...34
Variables del estudio...35
Consideraciones éticas...36
Análisis estadístico...37
Resultados...40
Estudio de fiabilidad del diario de síntomas...41
Características de los participantes del ensayo clínico...42
Resultados de la variable principal...48
Relación existente entre concentración de PCR y resolución de los síntomas……...55
Eventos adversos...61
Discusión…...65
Resumen de los hallazgos principales…...66
Fortalezas y debilidades del estudio……...66
Comparación con otros estudios...69
Conclusiones...88
Bibliografia...91
Anexos...115
Anexo 1. Protocolo del estudio...116
Anexo 2. Instrucciones de utilización de la máquina QuikRead CRP®...117
Anexo 3. Diario de síntomas rellenado por los pacientes...118
Anexo 4. Estudio de validación del diario de síntomas...119
Anexo 5. Formulario de recogida de datos...120
Anexo 6. Aprobación del estudio por el Comité Ético...122
Anexo 7. Beca por parte del Fondo de Investigación Sanitaria...123
Anexo 8. Hoja de información para el paciente...124
Anexo 9. Consentimiento informado escrito...127
Anexo 10. Lista de comprobación de la información de la guía CONSORT…...128
La bronquitis aguda es un término clínico que se asocia a una infección autolimitada de las vías aéreas principales y se caracteriza por manifestaciones clínicas con tos como síntoma principal sin que exista una neumonía (Macfarlane JT et al, 2001). La
bronquitis aguda es una entidad muy prevalente y es una de las causas más frecuentes de visita médica en atención primaria (Woodhead M et al, 2011). La incidencia
aproximada es de 4 por 1000 habitantes, y la mayoría se desarrolla en personas sanas. El trastorno afecta a aproximadamente el 5% de los adultos cada año, con una mayor incidencia en invierno y otoño y menor en verano y primavera. En el Reino Unido, Ashworth et al documentaron que los episodios de tos aguda en el marco de una bronquitis aguda representan el motivo más común de infección respiratoria (Ashworth M et al, 2005). En un trabajo realizado en los Estados Unidos se vio que la bronquitis aguda era una de las diez enfermedades más comunes entre los pacientes ambulatorios (Schappert SM et al, 2011) y se estimó que más de 90% de las personas afectadas reciben atención médica, lo que representa más de 10.000.000 de visitas anuales (Gonzales R et al, 2000a).
Se han publicado diversos estudios epidemiológicos sobre la importancia de esta enfermedad infecciosa en nuestro país. En un estudio prospectivo de prevalencia con recogida de datos un día determinado, con una periodicidad trimestral (total de 4 cortes), con la participación de 158 médicos pertenecientes a 100 servicios de medicina interna y neumología en España, de un total de 3.596 pacientes ingresados
contabilizados el 39,1% presentaban sintomatología compatible con una infección y en el 34,3% de estos casos correspondía con una infección respiratoria, siendo la más frecuente la bronquitis (Picazo JJ et al, 2003). En otro estudio efectuado en distintos centros de salud repartidos por toda la geografía peninsular se observó que la bronquitis aguda supuso la tercera infección respiratoria más frecuente tras la faringoamigdalitis y el catarro común, con un 18,7% de todas las infecciones del tracto respiratorio (Romero Vivas J et al, 1997). En un estudio longitudinal realizado en la provincia de Tarragona se observó que la bronquitis aguda representaba también la tercera infección más frecuente visitada por los médicos de familia, con aproximadamente el 10% de todas ellas (Llor C et al, 2010a).
Aparte de su prevalencia también es importante tener en cuenta que la bronquitis aguda supone una carga asistencial, con el consumo de recursos sanitarios que ello conlleva.
Además, la media de ausencia en el sitio de trabajo por cada episodio de bronquitis aguda es de 2 a 3 días.
Etiología
La bronquitis aguda es una infección con una etiología mayoritariamente viral y se piensa que esta etiología se presenta en aproximadamente el 90% de los casos (Bastien N et al, 2003; Boivin G et al, 2002). A pesar de esto, los virus se han aislado sólo en una minoría de pacientes (Freymuth F et al, 2004; Macfarlane JT et al, 2001). Los virus que más frecuentemente se han aislado en la bronquitis aguda son de más a menos
Influenzavirus A y B, Parainfluenzavirus, virus respiratorio sincitial, coronavirus, adenovirus y rinovirus (Tabla 1). También ha sido identificado como otro agente causal de la bronquitis el metapneumovirus humano (Bastien N et al, 2003;Boivin G et al, 2002; Louie JK et al, 2005). Sin embargo, es menos prevalente que los otros virus especificados anteriormente. En un estudio francés, en el que se incluyeron a adultos que habían sido vacunados contra la gripe, se observó una causa viral en 37% de los 164 casos de bronquitis aguda, de los cuales el 21% correspondieron a rinovirus (Freymuth F et al, 2004).
Las especies bacterianas más comúnmente implicadas en las neumonías adquiridas en la comunidad se aíslan en una minoría de los pacientes con bronquitis aguda de sus
esputos (Macfarlane JT et al, 2001). Sin embargo, el papel de estos microorganismos en la bronquitis aguda o en la sintomatología que produce aún no está claro, porque las biopsias bronquiales no han sido capaces de mostrar invasión bacteriana (Macfarlane JT et al, 2001). En algunos casos, las bacterias atípicas pueden llegar a ser importantes en la bronquitis, incluyendo Bordetella pertussis, Chlamydophila pneumoniae y
Mycoplasma pneumoniae (Macfarlane JT et al, 2001).
La prevalencia de infección por B. pertussis ha disminuido en los últimos años gracias a las compañas de vacunación. En algunos estudios publicados a finales del siglo XX se había sugerido que B. pertussis podía presentarse en un 13 a 32% de los casos de tos que dura 6 días o más (Wright SW et al, 1995). A pesar de esto, estas prevalencias han disminuido en los años subsiguientes y en un estudio publicado en 2005, B. pertussis sólo supuso el 1% de los casos de bronquitis aguda (Ward JI et al, 2005).
Tabla 1. Causas reconocidas de bronquitis aguda y opciones de tratamiento
Patógeno Comentarios Opciones de
tratamiento
Virus
Influenzavirus Inicio agudo con fiebre, escalofríos, cefalea y tos. Las mialgias son muy frecuentes. Presenta picos
epidemiológicos en el año Inhibidores de neuraminidasa 5 d. Parainfluenza virus
Más frecuentes en otoño y en residencias. Más frecuente en países nórdicos. Es característico el crup en los niños
Ninguno
Virus respiratorio sincitial
Historia familiar importante (un 50% de los miembros se afectan). Más frecuente en niños (<1 año) y ancianos que viven en residencias. Picos en invierno y primavera
Ninguno
Coronavirus Puede causar cuadros graves en personas mayores Ninguno Adenovirus Cuadro clínico similar al causado por Influenzavirus Ninguno Rinovirus La fiebre es rara. La infección es leve-moderada Ninguno
Bacterias atípicas
Bordetella pertussis
Periodo de incubación de 1-3 semanas. Afecta
principalmente adolescentes y adultos jóvenes. Un 20% aproximadamente presenta tos > 2 semanas. La tos ferina sólo se presenta en un bajo porcentaje. La fiebre es rara. Leucocitosis con predominio de linfocitos
Macrólidos 7 d. (de elección) o cotrimoxazol 14 d. (segunda opción) Mycoplasma pneumoniae
Periodo de incubación de 2-3 semanas. De inicio gradual en 2-3 d. Brotes en residencias de estudiantes y casernas militares
Macrólidos 5 d.
Chlamydophila pneumoniae
Periodo de incubación de 3 semanas. Es característica la presentación de ronquera antes del inicio de la tos, que es gradual
No obstante y a pesar de las campañas de vacunación, algunos trabajos demuestran un nuevo repunte, principalmente debido a una disminución en la tasa de vacunación (Rohani P et al, 2011) y en estos momentos, los porcentajes de infección de tos ferina oscilan entre el 1% y el 6% en el mundo occidental (de Geeff SC et al, 2010;
Kretzschmar M et al, 2010). En Cataluña, la tasa de incidencia de tos ferina fue de 4,3 por 100.000 habitantes-año en 2008 (Crespo I et al, 2011).
Fisiopatología
Se piensa que la bronquitis aguda refleja una respuesta inflamatoria a la infección del epitelio de los bronquios y ésta puede ser primaria o secundaria (por ejemplo, a irritantes ambientales). Se ha demostrado después de una traqueobronquitis por Influenzavirus tipo A descamación epitelial celular y desnudamiento a nivel de la membrana basal de las vías aéreas asociado a la presencia de un infiltrado linfocítico celular (Walsh JJ et al, 1961). El examen microscópico demuestra un engrosamiento de las mucosas bronquial y traqueal, correspondientes a las áreas inflamadas (Figura 1).
Tales hallazgos patológicos son consistentes con las observaciones de una inflamación de las vías del tracto respiratorio inferior proximal confinado a los bronquios, detectado con tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodeoxiglucosa como trazador en los cuadros de bronquitis aguda (Kicska G et al, 2003). Sin embargo, hay amplias variaciones en la distribución anatómica de los patógenos que causan bronquitis aguda. En un estudio con voluntarios expuestos a infecciones por rinovirus se detectaron virus en muestras de esputo inducido obtenidos de todos los pacientes en aproximadamente un tercio de las muestras de biopsia bronquial, en casi una cuarta parte de las muestras de lavado broncoalveolar y en más de un tercio de muestras de cepillado bronquial (Mosser AG et al, 2005). Tales hallazgos indican que una infección viral de las vías respiratorias inferiores puede ayudar a explicar la relación observada entre la infección por rinovirus y otros presuntos patógenos virales respiratorios y la exacerbación del asma (Papadopoulos NG et al, 2003). Así, aunque su nombre sugiere sólo una
enfermedad de las vías aéreas grandes, la bronquitis aguda puede acompañarse por toda una cohorte de síntomas, dependiendo del grado de participación de los virus en las vías aéreas grandes y pequeñas.
Historia natural
Durante los primeros días de la infección es muy difícil distinguir los síntomas de cualquier infección respiratoria leve de los de una bronquitis aguda (Aagaard E et al, 2004). Sin embargo, en la bronquitis aguda, la tos persiste más de 5 días y durante este período de sintomatología los resultados de las pruebas de función pulmonar pueden ser anormales. Se estima que un 40% de los pacientes tienen reducciones significativas en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo ó FEV1; es decir, un valor inferior al 80%
del valor predicho (Williamson HA Jr, 1987) o hiperreactividad bronquial, medida mediante provocación bronquial (Boldy DA et al, 1990), con mejoría durante las siguientes 5 a 6 semanas. En un estudio llevado a cabo en los Países Bajos, Thiadens et al observaron que un 39% de los individuos que acuden a su médico de atención primaria con tos de al menos 2 semanas de duración presentan características de asma bronquial y un 7% adicional presentan un diagnóstico de enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (Thiadens HA et al, 1998). Los pacientes muchas veces vuelven a la consulta del médico de familia porque los síntomas de la enfermedad pueden persistir
durante algunas semanas, principalmente por tos, que puede llegar a ser muy molesta para algunos pacientes (Chalmers JD et al, 2011; Ward JI et al, 2005).
La tos después de una bronquitis aguda persiste normalmente durante un periodo que oscila entre los 10 y los 20 días, pero ocasionalmente puede durar 4 o más semanas. Moore et al observaron que la duración media de tos en pacientes con bronquitis aguda fue de 11,7 días (Moore V et al, 2008). En un ensayo clínico sobre la eficacia de una vacuna contra la tos ferina acelular en una muestra de 2.781 adultos sanos, la mediana de duración de tos de la bronquitis aguda por todas las causas fue de 18 días, con una media de 24 días (Ward JI et al, 2005).
Hasta la fecha, pocos estudios se han efectuado para conocer la duración de los
síntomas con la utilización de diarios. En un estudio publicado recientemente se observó mediante un diario de catorce ítems que la mediana de tiempo hasta que el paciente puntuara 0 en todos los síntomas era de 15 días (Butler CC et al, 2009). En otro estudio, sin embargo, el tiempo medio hasta la recuperación clínica fue de 22 días (Cals JW et al, 2009). En este caso se usó un diario más sencillo, validado por Watson et al, con sólo seis síntomas, en el que los pacientes puntuaban su estado en una escala de siete puntos (Watson L et al, 2001). En otros estudios se han utilizado cuestionarios rellenados por el profesional sanitario. El más conocido es el Bronchitis Symptom Score, el cual utiliza cinco características (tos, esputo, roncus/crepitantes, dolor torácico y disnea) (Williamson HA Jr, 1984). Sin embargo, este diario no puede ser rellenado por el propio paciente. Por el contrario, la limitación fundamental de los diarios de síntomas autoadministrados es que, en general, no se completan adecuadamente porque o bien contienen muchas preguntas o son difíciles de entender.
Recientemente se ha publicado un estudio en el que se empleó un diario corto de síntomas conocido como Acute Bronchitis Severity Score (ABSS) (Nduba VN et al, 2008). Este diario tiene en cuenta cinco síntomas: gravedad de la enfermedad (muy leve, leve, moderada, grave y muy grave), tos durante el día (de 0 a 2 veces, 3-5 veces, 6-10 veces, 11-20 veces y más de 20 veces), tos durante la noche (igual que en el caso anterior), limitación en la actividad diaria (nula, leve, moderada, grave y muy grave) y sensación de fiebre (nula, leve, moderada, grave y muy grave). Su versión original en inglés fue validado en 2007 (Mwachari CWNV et al, 2007).
La bronquitis aguda afecta además la calidad de vida de los pacientes, debido principalmente a la duración de los síntomas. En un estudio de la calidad de vida en pacientes con infecciones del tracto respiratorio, algunos de los pacientes que fueron diagnosticados de bronquitis aguda, mostraron reducciones significativas en siete subescalas de la escala Medical Outcomes Study 36-item Short-Form salud, incluyendo vitalidad y función social aunque estas reducciones fueron transitorias (Linder JA et al, 2003). No existen datos sobre resultados a medio o largo plazo pero un estudio mostró que al mes de haber acudido al médico con síntomas de bronquitis, hasta en un 20% de los pacientes manifestaban presentar síntomas persistentes de infección bronquial (Macfarlane JT et al, 2001). Es incierto el efecto de un episodio de bronquitis aguda sobre la salud pulmonar. En un estudio el 34% de los pacientes con bronquitis aguda fueron diagnosticados de nuevo con otro diagnóstico de bronquitis crónica o de asma a los 3 años de seguimiento (Jonsson JS et al, 1998). En otro estudio, se diagnosticaron de asma bronquial leve en base a una espirometría o una prueba de provocación
bronquial el 65% de los pacientes con episodios recurrentes de bronquitis aguda (Hallett JS et al, 1985). Sin embargo, todos estos estudios carecían de grupo control y no está claro si la bronquitis aguda dio lugar de forma directa a alguna de estas enfermedades crónicas, o bien, el trastorno crónico o la propensión para su desarrollo estuvo presente ya en el momento de la inflamación de las grandes vías respiratorias.
Diagnóstico
Diagnóstico clínico
La bronquitis aguda debe diferenciarse de muchas enfermedades, enumeradas en la tabla 2.
En primer lugar, debe diferenciarse de la inflamación aguda de las vías respiratorias pequeñas, principalmente asma o bronquiolitis, que normalmente se presenta como tos progresiva acompañada de sibilancias, taquipnea, dificultad respiratoria e hipoxemia. También debe distinguirse de las bronquiectasias (Barker AF, 2002), una enfermedad distinta que se asocia a una dilatación permanente de los bronquios y cursa de forma característica con tos crónica. El diagnóstico de bronquitis crónica está reservado en aquellos pacientes que presentan tos y producción de esputo la mayor parte de días en al
menos tres meses al año durante dos años consecutivos (Brunton S et al, 2004). También debe realizarse con cualquier cuadro infeccioso que curse con tos aguda, por ejemplo, resfriado común, rinitis, rinosinusitis, sinusitis, tos postinfecciosa, etc. En todos estos casos, raramente la tos persiste más de diez días a diferencia de lo que ocurre con la bronquitis aguda y en todo caso, la tos no es el síntoma principal, puesto que existen otros síntomas y signos como congestión nasal, dolor sinusal o rinorrea. En cambio, en la bronquitis aguda la tos es siempre el síntoma principal. El diagnóstico diferencial debe realizarse con cualquier condición clínica que curse con tos aguda; es decir, de menos de 3 semanas de duración.
Tabla 2. Diagnóstico diferencial de la bronquitis aguda
Causas Enfermedades
Infecciones Resfriado común
Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica Tos postinfecciosa
Bronquiolitis Sinusitis Síndrome viral Cuadros alérgicos Rinitis alérgica Goteo postnasal Causas pulmonares Asma
Bronquiectasias
Causas cardíacas Exacerbación de la insuficiencia cardíaca congestiva Causas digestivas Reflujo gastroesofágico
El diagnóstico de la bronquitis aguda es esencialmente clínico. Para el médico de familia es fundamental ante una infección del tracto respiratorio inferior saber si hay criterios de gravedad, en cuyo caso debe derivarse al hospital y/o se trata de una neumonía, por tratarse de una infección potencialmente grave. Es importante tener en cuenta que la tos en ausencia de fiebre, taquicardia y taquipnea sugiere bronquitis y no neumonía. De hecho, la presencia de signos vitales normales unido a la ausencia de estertores y egofonía en la exploración respiratoria descarta con bastante seguridad la posibilidad de neumonía hasta el punto en que no es necesario solicitar más pruebas complementarias (Metlay JP et al, 1997). Una excepción, sin embargo, es la presencia de tos en pacientes ancianos, ya que en estos casos, una neumonía puede presentarse con ausencia de síntomas y signos distintivos. Metlay et al observaron que entre los pacientes mayores de 75 años con neumonía, sólo el 30% presentaba una temperatura superior a 38°C y sólo el 37% presentaba un ritmo de más de 100 latidos por minuto (Metlay JP et al, 1997). Aun así, cuando se utilizan sólo datos de la historia clínica y exploración física, su diagnóstico es incierto (Diehr P et al, 1984; González Ortiz MA et al, 1995; Heckerling PS et al, 1990; Hopstaken RM et al, 2003; Khalil A et al, 2007; Melbye H et al, 1992a; Saldías P et al, 2007; Wipf JE et al, 1999) (Tabla 3).
Tabla 3.Diagnóstico diferencial entre bronquitis aguda y neumonía. Modelos diagnósticos para la detección de neumonía
Autor y año Ámbito de estudio % neum onía
Signos y/o síntomas considerados Probabilidad de presentar neumonía confirmada radiológicamente Diehr P et al, 1984 Atención primaria 2,6% Fiebre, sudoración nocturna, mialgias, expectoración diaria, frecuencia respiratoria > 25 resp/min y ausencia de rinorrea/odinofagia 6 criterios presentes: 100% de probabilidad de neumonía 4 criterios presentes: 27% de probabilidad de neumonía Un criterio presente: 9% de
probabilidad de neumonía Melbye H
et al, 1992
Atención primaria
5,0% Disnea, dolor torácico, crepitantes y ausencia de catarro/odinofagia
Valor predictivo positivo: 17%
Valor predictivo negativo: 79% González Ortiz MA et al, 1995 Urgencias hospital 37,6% Auscultación patológica, neutrofilia, dolor pleural y disnea
Valor predictivo positivo: 24%
Valor predictivo negativo: 88% Hopstaken RM et al, 2003 Atención primaria
13,1% Tos seca, temperatura > 38ºC y diarrea
Los 3 signos presentes: 76% de probabilidad de
neumonía
Los 2 primeros signos presentes: 36% de
probabilidad de neumonía Ningún signo presente: 6% de probabilidad de neumonía Saldías F et al, 2007 Urgencias hospital 34,5% Temperatura > 38ºC, frecuencia respiratoria > 20 resp/min y pulsioximetría < 90%
Valor predictivo positivo: 89%
Valor predictivo negativo: 66%
Khalil A et al, 2007
Urgencias hospital
10,2% Tos, dolor torácico, disnea, temperatura > 38ºC, frecuencia cardiaca > 100 lat/min, frecuencia
respiratoria > 20 resp/min y pulsioximetría < 95%
Valor predictivo positivo: 30%
Valor predictivo negativo: 99%
A esto se le añade la propia realidad de la atención primaria, donde la prevalencia de las infecciones potencialmente graves es más baja que en el medio hospitalario, afectando los valores predictivos positivos y negativos de presentar la enfermedad (Summerton M, 2004). Una historia clínica cuidadosa, incluyendo un detalle pormenorizado de los contactos con personas enfermas y la exploración física pueden sugerir una causa específica reconocida causa de bronquitis aguda y, por tanto, plantear un tratamiento específico (Tabla 1). Entre las causas virales, el inicio súbito de fiebre y tos es bastante característico de la infección por Influenzavirus y adenovirus (Wenzel RP et al, 2006). En la infección por el virus respiratorio sincitial es característica el alto porcentaje de familiares afectos cuando hay un niño menor de un año con una bronquiolitis (Hall CB et al, 1976). Es también frecuente en adultos de la tercera edad que viven en casas de reposo y en aquéllos con enfermedades cardiopulmonares de base (Greenberg SB, 1999). También es característico que un 20% de los adultos infectados con este virus presentan otalgia (Hall CB et al, 2001). La bronquitis causada por un coronavirus puede llegar a ser grave en un paciente mayor. Se han documentado brotes de infección por la cepa 0C43 en casernas militares (Wenzel RP et al, 1974). Una presentación habitual de tos ferina es aquella tos en un adolescente o joven adulto con una duración de 2 a 3 semanas con apenas fiebre; de hecho, la fiebre es menos frecuente en la tos ferina que en la bronquitis aguda de causa viral (Cohen S et al, 2014; Hallett JS et al, 1985; von König CH et al, 2002). Sin embargo, en ausencia de una epidemia, el valor predictivo positivo de edad joven, tos prolongada o ausencia de fiebre es bajo para el diagnóstico de tos ferina. En cambio, el valor pronóstico de los síntomas y signos clínicos es más alto para el diagnóstico de gripe. Así, durante una epidemia de gripe la presencia de tanto tos y fiebre se ha asociado con un valor predictivo positivo del 79% para la infección gripal (Monto AS et al, 2000).
Pruebas de diagnóstico rápido
Existen algunas pruebas de diagnóstico rápido al alcance del médico de familia para apoyar el diagnóstico de bronquitis y principalmente, para descartar la posibilidad de una neumonía. Sin embargo, no todas estas pruebas de diagnóstico rápido están
disponibles y menos en los centros de atención primaria. En otros casos, su utilización no es rentable a nivel ambulatorio. Recientemente se han publicado algunos estudios
que sugieren la medición de los niveles séricos de procalcitonina, que normalmente se halla elevada en infecciones bacterianas, con el objetivo de poder identificar aquellos pacientes que pueden ser tratados con antibióticos. En un ensayo clínico, los niveles bajos de procalcitonina (<0,1 μg/L) se utilizaron para discriminar de forma segura entre aquellos pacientes con bronquitis aguda que presentaban tos o disnea que no requerían tratamiento antibiótico de aquellos que sí lo necesitaban (Christ-Crain M et al, 2004). Recientemente se ha publicado una revisión sistemática de estudios comparando la prescripción antibiótica y los resultados clínicos en médicos que consideraban en infecciones del tracto respiratorio la determinación de procalcitonina y aquellos que no utilizaban esta prueba. Aquellos que sí la utilizaron prescribieron significativamente muchos menos antibióticos sin que esto se asociara a un mayor número de
complicaciones (Schuetz P et al, 2011). Los autores señalaban que cuando sus
concentraciones son menores de 0,25 µg/l, se puede evitar la prescripción antibiótica, ya que en estos casos el diagnóstico de neumonía puede descartarse. Sin embargo, de los catorce estudios incluidos en esta revisión sólo dos se efectuaron en el ámbito de la atención primaria. Por ello, se necesitan más datos para certificar la utilidad de la procalcitonina como test rápido para discriminar los pacientes que presentan neumonía de aquellos que tienen tan sólo una bronquitis aguda (Fowler CL, 2011).
En los últimos años se están publicando muchos trabajos para conocer el beneficio de utilizar algunos parámetros bioquímicos para poder descartar mejor la neumonía. En este sentido, el más prometedor es la determinación de la proteína C reactiva (PCR), que puede realizarse en la propia consulta en menos de 3 minutos. En distintos estudios se ha observado que los médicos que lo utilizan consiguen disminuir de forma
considerable la prescripción antibiótica en las infecciones del tracto respiratorio inferior sin comprometer la evolución clínica de estos pacientes (Cals JW et al, 2009; Cals JW et al, 2010). De los distintos puntos de corte el que ha mostrado presentar mayor validez para descartar neumonía es el de 20 mg/L (Falk G et al, 2009; Huang Y et al, 2013; Melbye H et al, 2006), de forma que aquellos pacientes con infección del tracto respiratorio inferior en los que pueda sospecharse clínicamente una neumonía y
presentan una concentración de PCR por debajo de 20 mg/L – esta situación se presenta en aproximadamente un 70% de todas las determinaciones –, puede evitarse la
necesidad de realizar un estudio radiológico y, de esta forma permite tratar sintomáticamente el cuadro infeccioso. En otro estudio publicado recientemente,
utilizando las concentraciones de PCR como guía para excluir el diagnóstico de neumonía en infecciones del tracto respiratorio inferior, los investigadores realizaban estudio radiológico a todas las sospechas de neumonía y comprobaron que cuando la PCR era inferior a 10 mg/L, o bien, oscilaba entre 10 y 50 mg/L y el paciente no presentaba ni disnea ni temperatura elevada, la probabilidad de que el paciente tuviera neumonía era nula (Steurer J et al, 2011). Sólo se aconseja no realizar la determinación de PCR cuando se sospecha gripe en época de epidemia gripal, ya que se elevan sus concentraciones (Holm A et al, 2007); ni tampoco en pacientes con exacerbaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ya que está menos estudiado su rol y se acompaña habitualmente de un aumento en sus concentraciones (Patel AR et al, 2010). Existen pruebas diagnósticas rápidas para identificar a causa de la bronquitis aguda pero su utilización no se aconseja en atención primaria. A nivel hospitalario su utilización se aconseja cuando se produce alguna de las siguientes tres situaciones: cuando el
microorganismo que se sospecha es tratable, la infección es conocida por estar circulando en la comunidad y el paciente presenta síntomas o signos sugestivos. Así, por ejemplo, podrían emplearse pruebas rápidas de detección de gripe en pacientes con tos y fiebre en temporada de gripe, pero su uso no se aconseja en atención primaria porque la probabilidad pretest de gripe en temporada gripal es alto y al revés, el valor predictivo positivo para el diagnóstico de gripe es demasiado bajo para ser útil al médico de familia fuera de la temporada gripal. A nivel hospitalario, existen pruebas de reacción de cadena de polimerasa en muestras nasofaríngeas para el diagnóstico de infección bronquial por B. pertussis, M. pneumoniae o C. pneumoniae con elevados porcentajes de sensibilidad y especificidad (McDonough EA et al, 2005). No obstante, su papel en atención primaria es nulo. En la práctica es difícil distinguir la minoría de casos de bronquitis aguda debida a una causa tratable de aquellos casos debidos a virus que no tienen una terapia específica.
Tratamiento
Tratamiento antimicrobiano
Los agentes antimicrobianos no se recomiendan en la mayoría de los casos de bronquitis aguda. Análisis sistemáticos de los ensayos clínicos han sugerido que los antibióticos
pueden reducir la duración de los síntomas, pero en todo caso, esta reducción es marginal (Bent S et al, 1999; Smucny J et al, 2004). En un estudio publicado recientemente con la inclusión de más de dos mil pacientes del estudio GRACE (genomics to combat resistance against antibiotics in community acquired lower respiratory tract infections in Europe; www.grace-lrti.org) en 13 países europeos se observó que la duración de la tos fue similar entre los pacientes tratados con antibiótico (sin hallarse tampoco diferencias entre los distintos antimicrobianos utilizados) y el grupo asignado a placebo (Butler CC et al, 2010).
Sin embargo, después de su introducción en 1940, los agentes antibacterianos se han utilizado ampliamente para el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio inferior, incluyendo la bronquitis aguda. En la actualidad, entre el 60% y el 90% de los pacientes diagnosticados de este cuadro infeccioso recibe tratamiento antimicrobiano a nivel internacional, siendo actualmente una de las cinco infecciones en las que más frecuentemente se utilizan antibióticos de forma excesiva en pacientes ambulatorios (Gonzales R et al, 1997; Gonzales R et al, 2001a; Grover ML et al, 2012; Kroening-Roche JC et al, 2012; Linder JA, 2008; Macfarlane JT et al, 2008; Mainous AG III et al, 1996; Shapiro DJ et al, 2014; Wood J et al, 2011).
Los datos en España son similares a los que se observan en otros países aunque existe mucha variabilidad. En un trabajo realizado en distintos centros de salud de la provincia de Barcelona, la prescripción antibiótica en la bronquitis aguda fue del 76% (Álvarez Carrera A et al, 2002). En otro estudio realizado en centros de salud del País Vasco, el porcentaje de prescripción antibiótica en la bronquitis aguda fue del 90,7% (Rotaeche del Campo R et al, 2001). En el estudio Happy Audit, donde participaron 309 médicos de atención primaria antes de la intervención, se prescribieron antibióticos en 1.202 casos de un total de 2.109 episodios de bronquitis aguda, representando un 57% del total (Llor C et al, 2010). En pediatría, estos porcentajes son, sin embargo, inferiores. En un estudio descriptivo de una muestra aleatoria de niños diagnosticados de
bronquitis aguda y bronquiolitis en los servicios de urgencias de 11 hospitales
españoles, se prescribieron antibióticos a cerca de la mitad de los niños con bronquitis aguda (Vallano Ferraz A et al, 2004).
Las razones principales por las que se dan antibióticos es porque el diagnóstico clínico es muchas veces difícil y el profesional de atención primaria quiere descartar la
neumonía y aunque muchos profesionales saben que se está haciendo un abuso
importante de estos medicamentos, ven muy difícil cambiar esta práctica. Además, los médicos de familia, en general, no comunicamos siempre de forma clara a los pacientes la evolución del proceso infeccioso que éstos presentan. En cambio, ellos valoran principalmente una información clara cuando presentan una infección. En un estudio, Macfarlane et al observaron que los adultos que visitan a su médico por tos reconsultan menos si reciben una información clara de la historia natural de la enfermedad
(Macfarlane JT et al, 1997). En otro estudio, Butler et al grabaron diversas visitas médicas; aunque los médicos de familia evaluados sabían que les grababan sus
consultas, sólo en el 37% de las visitas de pacientes con bronquitis aguda se indicaba la evolución del proceso y en la mitad de éstas el médico señalaba que la resolución sería rápida (Butler CC et al, 2004). Esta última actitud es errónea ya que facilitamos que el paciente vuelva a acudir a la visita por falta de resolución de su sintomatología.
Otro de los motivos que los médicos esgrimen para hacer una receta de antibiótico en un paciente con bronquitis aguda es la falta de tiempo. Recetar un antibiótico resulta más fácil para el profesional que explicarle al paciente la historia natural de la enfermedad explicarle que no necesita terapia antibiótica. Aunque los médicos podrían argumentar que la presión del tiempo influye en la prescripción de antibióticos, los datos no apoyan esta afirmación. Un estudio reciente de casi 4.000 adultos con infecciones del tracto respiratorio superior mostró que la duración promedio de una visita en el consultorio era de 14,2 minutos cuando se recetan antibióticos, en comparación con los 15,2 minutos cuando no se prescriben recetas de antibióticos (Linder JA et al, 2003).
No obstante, la razón más importante por la que los médicos de atención primaria prescriben más antibióticos es la presencia de esputo purulento. Muchos médicos de familia pueden ser reacios a dar antibióticos la primera vez que los pacientes acudan con una bronquitis pero sí es probable que los receten en visitas posteriores, principalmente cuando el esputo es purulento. Este aspecto es si cabe más importante ya que
aproximadamente la mitad de los pacientes con la bronquitis aguda presenta a la vez una expectoración purulenta (Dunlay J et al, 1984). En un estudio llevado a cabo en España con 309 médicos de atención primaria se observó que los profesionales dan 14 veces más antibióticos en la bronquitis aguda cuando ésta se acompaña de esputo purulento que cuando ésta no está presente; en cambio, los mismos médicos prescriben sólo 1,1
veces más antibióticos cuando la bronquitis se asocia con disnea que cuando ésta no se halla presente (Llor C et al, 2010b).
Estos datos son parecidos a nivel internacional aunque la odds ratio (OR) no es tan elevada como en el caso de España- En un estudio con un poco más de 3.000 pacientes con tos aguda realizado en trece países europeos en el marco del estudio GRACE, Butler et al observaron que los médicos prescribían 3,2 veces (IC 95%: 2,1 a 5) más antibióticos cuando presentaban esputo purulento comparado con aquellos pacientes que no presentaban esputo purulento o bien no presentaban expectoración (Butler CC et al, 2011). Coenen et al analizaron datos de 72 médicos de atención primaria de Flandes en el manejo de 1.448 pacientes con tos aguda y observaron que la presencia de esputo se asoció con una mayor probabilidad de prescripción antibiótica independientemente de las características de los pacientes y de los médicos (OR: 2,5; IC 95%: 1,6 a 3,9)
(Coenen S et al, 2006). Fischer et al observaron en un estudio realizado con 30 médicos de atención primaria en Alemania, que incluyeron a un total de 237 pacientes con bronquitis aguda, que el esputo purulento se asoció con un aumento de la posibilidad de prescripción antibiótica (OR: 2.1; IC 95%: 1,1 a 4,1) (Fischer T et al, 2005). En otro estudio llevado a cabo en Alemania, Hummers Pradier et al hallaron mayor prescripción de antibióticos en aquellas infecciones bronquiales cuando los pacientes presentaban un esputo amarillo o verde (OR: 4.4; IC 95%: 1,8 a 10,7) (Hummers-Pradier E et al, 2009). En otro estudio realizado esta vez en los Países Bajos, también se observó esta asociación entre bronquitis aguda con expectoración purulenta y mayor prescripción de antimicrobianos por parte de los médicos de atención primaria (Akkerman AE et al, 2005). En los Estados Unidos, Gonzales et al demostraron también la misma asociación entre prescripción de antibioterapia e infecciones del tracto respiratorio inferior con expectoración verdosa comparado con aquellos que la presentaban incolora o no tenían esputo (OR: 4,8; IC 95%: 2,4 a 11,1) (Gonzales R et al, 1999). Dosh et al encontraron un incremento en la administración de antibióticos en pacientes fumadores con expectoración verde o amarilla (OR: 2,5; IC9 5%: 1,7 a 3,8) (Dosh SA et al 2000). Altiner et al obtuvieron muestras de esputo de 241 pacientes con bronquitis aguda en atención primaria y encontraron que 136 de estos eran de color amarillento o verdoso. Aunque estos investigadores sólo pudieron aislar microorganismos en 28 de estas muestras, pudieron comprobar que el esputo amarillento-verdoso presentaba una
sensibilidad para infección bacteriana de 0,79 (IC 95%: 0,63 a 0,94), con una especificidad de 0,46 (IC 95%: 0,04 a 0,5) (Altiner A et al, 2009).
El color del esputo es causado por la liberación de peroxidasa por parte de los leucocitos; de ahí que el color sólo no debería ser considerado como indicativo de infección bacteriana (Chodosh S, 1987; Miravitlles M et al, 2012). Así, en adultos sanos, el valor predictivo positivo del esputo purulento para la presencia de enfermedad alveolar es bajo, de aproximadamente el 10% (Gonzales R et al, 2000b). Por ello, se recomienda no tener en cuenta el color del esputo en un paciente con bronquitis aguda no complicada a la hora de efectuar el tratamiento.
Se podría indicar tratamiento antibiótico específico en pacientes con tos ferina para limitar la transmisión (Altunaiji SM et al, 2011; Braman SS, 2006); pero con la posible excepción del tratamiento iniciado durante la primera semana de síntomas, no hay datos convincentes que apoyen que el tratamiento antibiótico sea más efectivo que el placebo en reducir la duración de la tos en estos pacientes (Altunaji SM et al, 2011). De forma similar, aunque algunas clases de antibióticos presentan una actividad in vitro
contrastada frente a M. pneumoniae y C. pneumoniae, no está claro que el tratamiento antibiótico en la bronquitis aguda causada por estos microorganismos influyan en la evolución clínica de estos pacientes. En base a los resultados de la revisión de la Cochrane Library, en la que se incluyeron 11 ensayos clínicos con 1796 pacientes el mejor tratamiento para conseguir el aclaramiento de B. pertussis y con menor número de efectos secundarios es azitromicina 10 mg/kg por día (Altunaji SM et al, 2011). La terapia antimicrobiana puede ser más beneficiosa cuando se identifica un patógeno tratable que cuando no se identifica. Por ejemplo, los agentes inhibidores de la
neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir) disminuyen la duración de los síntomas en aproximadamente un día y reducen el tiempo para volver a las actividades diarias en aproximadamente medio día entre los pacientes con infecciones causadas por virus sensibles. Jefferson et al han publicado recientemente una revisión de la Cochrane Library en la que incluyeron datos procedentes de 25 estudios (15 con oseltamivir y 10 con zanamivir) pero no pudieron utilizar datos de otros 42 estudios por información insuficiente o por discrepancias no resueltas con los datos. Los autores hallaron dificultades para extraer mensajes inequívocos sobre los efectos de estos fármacos en los resultados de eficacia como son la transmisión viral o las complicaciones de la gripe
y no hay evidencias sobre los efectos sobre las hospitalizaciones (Jefferson T et al, 2012).Además, dos estudios no publicados no hallaron significación estadística en la duración de los síntomas en pacientes ancianos y con enfermedades crónicas (Godlee F, 2012). Además, la medicación antiviral se acostumbra a prescribir de forma inadecuada, empezando a tomarse la medicación muchas veces cuando ya han pasado 24 horas desde el inicio de la sintomatología de infección (Linder JA et al, 2009). El riesgo de sesgo de no publicación limita el uso extendido de estos antivirales para el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por Influenzavirus y por tanto, no debería aconsejarse su utilización en pacientes con bajo riesgo de complicaciones.
Tratamiento sintomático
El tratamiento de la bronquitis aguda acostumbra a ser sintomático, dirigido a aliviar los síntomas respiratorios más molestos, particularmente la tos. Como puede observarse en la tabla 4 no hay ningún tratamiento que tenga evidencia de tipo A para el alivio de sus síntomas (Albert RH, 2010). Se han utilizado distintos abordajes para aliviar la tos en el marco de una bronquitis, incluyendo la utilización de narcóticos, expectorantes,
antihistamínicos, descongestionantes y ß2-agonistas (Raherison C et al, 2003; Smith SM
et al, 2012b; Smith SM et al, 2012a). Muchos de estos tratamientos se utilizan como medicamentos que no necesitan una receta oficial del médico y se pueden adquirir en las oficinas de farmacia (medicación over-the-counter). En un estudio efectuado en Estados Unidos se observó que a un 10% de los niños se les daba algún producto over-the-counter por parte de sus padres para tratar la tos (Vernacchio L et al, 2008). Este
porcentaje es incluso superior entre población adulta (Tay LH, 2013). Sin embargo, hay poca evidencia sobre el beneficio de todas estas medidas en pacientes adultos con tos. Algunos estudios han observado beneficios pequeños pero hay que tener en cuenta que muchos de estos estudios presentan defectos metodológicos importantes (Becker LA et al, 2011; Smith SM et al, 2012b).
Aunque no existe ninguna evidencia a partir de ensayos clínicos aleatorios, algunas estrategias de poco coste y de poco riesgo parecen razonables realizarlas, tales como la eliminación de los tóxicos ambientales como el polvo o administrar un tratamiento de humidificación y de vaporización, particularmente en ambientes con poca humedad, sobre todo si hay otros síntomas parte de la tos como congestión nasal o rinorrea. A esto
hay que acompañarle una buena higiene de manos, recomendar un aporte abundante de líquidos y evitar el tabaquismo.
Tabla 4. Recomendaciones del tratamiento en la bronquitis aguda y su grado de evidencia
Recomendación clínica Grado de
evidencia Los antibióticos no deben utilizarse de forma rutinaria en el tratamiento
de la bronquitis aguda
A
Aumentar la ingesta de líquidos, aire humidificado y caliente y evitar el tabaquismo activo y pasivo
C
Los antivirales no deberían utilizarse de forma rutinaria en el tratamiento de la bronquitis debida a Influenzavirus
B
Los siguientes tratamientos pueden utilizarse para aliviar los síntomas asociados a la bronquitis aguda
- Antitusígenos (dextrometorfano, codeína) en pacientes de al menos 6 años
B
-Antitusígenos en niños de hasta 6 años C
- 2-agonistas inhalados en pacientes con sibilancias B
- Analgésicos y antiinflamatorios B
- Corticoides inhalados a dosis altas B
- Equinácea B
- Pelargonium B
- Hierbas chinas B
Los siguientes medicamentos no deben utilizarse para el tratamiento de los síntomas asociados a la bronquitis aguda
- Expectorantes B
- 2-agonistas inhalados en pacientes sin sibilancias B
- Antitusígenos en niños de hasta 6 años C
A=evidencia consistente, de buena calidad y orientada en el paciente; B=evidencia inconsistente o de limitada calidad; C=consensos, evidencia orientada a la enfermedad, práctica habitual, opinión de expertos o series de casos
Aunque se recomienda a menudo por parte de los médicos de atención primaria, los antitusígenos no deberían administrarse rutinariamente en la bronquitis aguda (Smith SM et al, 2012b). Los preparados antitusígenos pueden contener distintos tipos de principios activos y esto hace difícil poder conocer su efectividad real (Morice A et al, 1998). En los estudios efectuados en adultos los resultados sobre la eficacia de los antitusígenos no son concluyentes, a partir de los datos de seis ensayos clínicos con la inclusión de un total de 1526 pacientes. Sólo en un estudio se vio beneficio del
tratamiento con dextrometorfano, pero la superioridad de este antitusígeno no se observó en otros dos estudios en los que éste se evaluó. No se sabe el efecto de la codeína porque no se ha realizado ningún ensayo clínico en la bronquitis aguda (Smith SM et al, 2012b).
Muchos médicos prescriben expectorantes por el posible papel que tienen en la eliminación de las secreciones de las vías aéreas. En algunos países se prescribe guaifenesina a dosis de 600 a 1200 mg como expectorante y es también el componente de muchos preparados antitusígenos over-the-counter. Dos ensayos clínicos con sólo 304 participantes compararon la guaifenesina con placebo y en uno de éstos se observó beneficio del tratamiento activo y en otro no (Smith SM et al, 2012b). Algunos autores piensan que como tanto los antitusígenos como los expectorantes y mucolíticos pueden ser útiles en pacientes con síntomas respiratorios por bronquitis crónica, es razonable presumir que puedan ser útiles también en la bronquitis aguda (Braman SS, 2006), pero ello está aún por demostrar.
También se han incluido en muchos preparados antitusígenos los antihistamínicos o las combinaciones de antihistamínico y descongestionantes (Smith SM et al, 2012b). Sin embargo, aunque la efectividad del tratamiento combinado de antihistamínicos y descongestionantes se ha evaluado en el resfriado común no hay evidencia sobre su efectividad en la bronquitis aguda.
El motivo por el cual se prescriben broncodilatadores en los pacientes con bronquitis aguda se basa en el hecho de que la tos es el síntoma principal en pacientes que tienen asma y estos fármacos demuestran resolver los síntomas de broncoespasmo (Ellul-Micallef R, 1983). Además, los pacientes pueden presentar un flujo aéreo alterado y pueden presentar hiperreactividad bronquial cuando se infectan con patógenos atípicos y virus que causan la bronquitis aguda (Melbye H et al, 1994). Los pocos ensayos
aleatorios controlados con placebo que han examinado la efectividad de los β2
-agonistas, administrados por vía oral o por vía inhalatoria, en la tos asociada a la bronquitis aguda han incluido un número reducido de pacientes, con resultados no claros (Hueston WJ, 1994; Littenberg B et al, 1996; Melbye H et al, 1991). En estos estudios, entre los pacientes sin enfermedad pulmonar subyacente, las puntuaciones de gravedad de tos y la probabilidad de tos persistente después de 7 días no difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento activo y placebo. Sin embargo, en un ensayo clínico, un subgrupo de pacientes con evidencia de limitación del flujo aéreo presentaron puntuaciones significativamente menores para los síntomas el día 2 después del tratamiento con β2-agonistas (Melbye H et al, 1991). Una revisión de la Cochrane
Library, con la inclusión de cinco ensayos con 418 adultos, mostró que incluso entre los pacientes con obstrucción de flujo aéreo, el potencial beneficio de los β2-agonistas no
está claro y debe contrastarse su efectividad con los posibles efectos adversos del tratamiento (Becker LA et al, 2011). En los pacientes que presentan bronquitis aguda y broncoespasmo asociado, el tratamiento broncodilatador podría ser más eficaz. Los estudios han demostrado una ligera reducción en la duración de tos y una vuelta al trabajo más rápida cuando se administran β2-agonistas comparado con el placebo
(Hueston WJ et al, 1994). En cuanto al tratamiento con corticoides, la evidencia demuestra que una terapia breve de tan sólo 7 días con corticoides inhalados u orales podría ser razonable para la tos molesta (Wenzel RP et al, 2006); es decir, para aquella tos persistente durante más de 20 días, pero no existen datos procedentes de ensayos clínicos que apoyen este enfoque.
Se han efectuado también estudios con plantas naturales. Los ensayos clínicos con equinácea no han mostrado resultados consistentes aunque algunos trabajos han observado algún resultado positivo, aunque de forma muy modesta (Yale SH et al, 2004). Se han publicado diversos trabajos con pelagornium, con resultados modestos también. En un ensayo clínico aleatorio los pacientes con bronquitis aguda volvieron al trabajo una media de 2 días antes que aquellos que tomaron placebo (Matthys H et al, 2003). Una revisión de la Cochrane Library, en la que se incluyeron 3 estudios con un total de 746 pacientes, se puso de manifiesto la alta heterogeneidad de los resultados obtenidos (Timmer A et al, 2013). Aunque otros estudios han demostrado resultados también beneficiosos con este remedio natural, está contraindicado actualmente por su elevado porcentaje de reacciones adversas, principalmente por hepatotoxicidad (Tabali M et al, 2012). Se han llevado a cabo también otros estudios con otras plantas, por ejemplo con hierbas chinas, pero una revisión publicada recientemente desaconseja su utilización en la bronquitis aguda (Jiang L et al, 2012). Otra revisión de la Cochrane Library evaluó la efectividad de la miel en el tratamiento de la bronquitis aguda en niños (Oduwole O et al, 2012). Los autores incluyeron dos ensayos clínicos aleatorios con 265 niños en los que se comparaba el efecto de la miel con dextrometorfano, difenhidramina y no tratamiento en el alivio sintomático de la tos (Paul IM et al, 2007; Shadram MN et al, 2010). La miel fue mejor que cualquiera de los otros tratamientos en reducir la frecuencia de la tos excepto cuando se comparó con el antitusígeno. Sin embargo, hay que tener en cuenta que hubo algunos eventos adversos, como
nerviosismo, insomnio e hiperreactividad en casi el 10% de los niños incluidos en estos estudios. Otros productos, mayoritariamente naturales o homeopáticos, han sido
evaluados en ensayos clínicos para el alivio de la tos en el marco de una bronquitis aguda. Sin embargo, la evidencia disponible hasta ahora sobre el beneficio de alguno de estos productos es inconcluyente.
Las guías de práctica clínica tampoco recomiendan el uso rutinario de agentes antitusígenos ni de agentes orales o inhalados de broncodilatadores o
expectorantes/mucolíticos (Braman SS, 2006; Woodhead M et al, 2011). Sin embargo, las guías hacen hincapié en la utilización de β2-agonistas en aquellos subgrupos de
pacientes con obstrucción crónica del flujo aéreo cuando hay disnea o sibilancias al inicio de la enfermedad. Tampoco se recomiendan los agentes anticolinérgicos
inhalados. Estas directrices han sido criticadas debido a que muchas de las
recomendaciones se basan más en la opinión de expertos que en la evidencia científica. No se han efectuado ensayos clínicos aleatorios para conocer la efectividad de los analgésicos en los pacientes con bronquitis aguda. Sin embargo, tanto los analgésicos como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se prescriben en la mayor parte de los casos en las infecciones del tracto respiratorio inferior, principalmente para el alivio de la fiebre, mialgias, cefalea y dolor torácico así como para otros síntomas como la tos (Raherison C et al, 2003). Estudios previos con voluntarios expuestos a rinovirus mostraron que los AINEs solos o en combinación con antihistamínicos redujeron la gravedad de los síntomas, incluyendo la tos (Gwaltney JM Jr et al, 1997). Sin embargo, no se han evaluado los efectos de estos fármacos (tanto utilizados de forma única o en combinación) en pacientes con una presentación natural de bronquitis aguda. Los AINE son fármacos utilizados de forma amplia para los pacientes con enfermedades del tracto respiratorio inferior, principalmente para aliviar la fiebre y el dolor torácico, pero también para otras quejas comunes como puede ser la tos. También son recomendados en las guías de práctica clínica, como en la guía de la American College of Chest Physicians (Pratter MR, 2006). Sin embargo, no se ha evaluado su efectividad para reducir la duración y la intensidad de la tos con ensayos clínicos aleatorios. Hasta la fecha no se han publicado estudios con potencia suficiente como para comparar la efectividad del tratamiento con AINE con antibióticos.
Por consiguiente, se plantea en esta tesis la realización de un ensayo clínico con el objetivo de determinar la efectividad del tratamiento con ibuprofeno y compararlo con la asociación de amoxicilina y ácido clavulánico y un grupo de placebo en pacientes con bronquitis aguda no complicada y expectoración purulenta.
Objetivo principal
Evaluar el número de días con tos frecuente (definida por el diario de síntomas con puntuación 1 ó más) con los tres brazos de tratamiento (antiinflamatorio oral, antibiótico y placebo) tomados durante 10 días.
Objetivos secundarios
Conocer la fiabilidad del diario de síntomas ABSS en versión española
Evaluar la eficacia en la segunda visita (día 11-13): curación definida como la desaparición de los signos agudos y síntomas relacionados con la infección (retorno completo a la situación de estabilidad previa); mejoría: definida como la resolución no completa de los síntomas; y fracaso, con la disminución insuficiente de los signos y síntomas de infección que hacen necesario romper el ciego
Valorar la rapidez de acción en la resolución de los síntomas de la bronquitis aguda en los tres brazos de tratamiento
Valorar la relación existente entre concentración de proteína C reactiva (PCR) y resolución de los síntomas en cada uno de los brazos de tratamiento
Valorar los efectos secundarios y reacciones adversas en los tres brazos de tratamiento.
El protocolo del estudio fue publicado en la revista BMC Pulmonary Medicine (Anexo 1).
Diseño
Utilizamos un diseño de ensayo clínico aleatorio, prospectivo, controlado con placebo, de grupos paralelos. La medicación fue preparada por la Unidad de Farmacia del Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, quienes prepararon botes con 33 comprimidos. Los pacientes fueron enmascarados en la asignación al tratamiento.
Entre los pacientes con edades comprendidas entre los 18 y los 70 años que se presentan en la consulta con una bronquitis aguda no complicada sin comorbilidad significativa asociada y que presentan expectoración purulenta, una pauta de 10 días de
antiinflamatorio no esteroideo mostrará una eficacia clínica al menos similar, pero no inferior, que una pauta antibiótica estándar que se administra para una infección del tracto respiratorio, con una resolución de síntomas parecida, pero no inferior, principalmente para la tos persistente.
Sin embargo, pensamos que es importante un estudio con tres brazos de tratamiento, ya que es importante conocer la eficacia del tratamiento antiinflamatorio comparado con el tratamiento antibiótico pero también es fundamental conocer, como el tratamiento antibiótico es muchas veces similar al placebo en el tratamiento de la bronquitis aguda no complicada, si el tratamiento antiinflamatorio es más eficaz que el placebo en estos pacientes.
Emplazamiento
Se reclutaron a los participantes en nueve centros de atención primaria de Cataluña, desde octubre de 2009 a enero de 2012. Los centros participantes fueron los siguientes: Centro de Atención Primaria Valls Urbà
Centro de Atención Primaria Jaume I, Tarragona Centro de Atención Primaria Bon Pastor, Barcelona Centro de Atención Primaria Gatassa, Mataró Centro de Atención Primaria La Marina, Barcelona
Centro de Atención Primaria Passeig Maragall, Barcelona Centro de Atención Primaria Rocafonda-Palau, Mataró Centro de Atención Primaria Pineda de Mar
Centro de Atención Primaria Tordera
Pacientes del estudio
Participaron en el estudio pacientes de 18 a 70 años sin comorbilidad respiratoria asociada ni inmunodepresión que acudían a los centros de salud con síntomas de una infección respiratoria de menos de una semana de duración con tos como síntoma predominante, con presencia de expectoración purulenta de menos de una semana de duración y al menos uno de los siguientes criterios de infección del tracto respiratorio inferior como disnea, sibilancias, disconfort torácico o dolor torácico, sin ninguna otra explicación alternativa como la presencia de una condensación neumónica.
Criterios de exclusión:
Menores de 18 años y mayores de 70 años Signos radiológicos de neumonía
Signos de infección grave: confusión, frecuencia respiratoria > 25 respiraciones por minuto o frecuencia cardiaca > 120 latidos por minuto
Antecedentes de hemorragia digestiva o intolerancia al tratamiento antiinflamatorio Hipersensibilidad a los β-lactámicos o intolerancia al ácido clavulánico
Intolerancia a la lactosa
Embarazadas, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilizaban medidas anticonceptivas
Toma de antibióticos, antiinflamatorios y/o corticoides orales en las dos semanas previas
Comorbilidad asociada significativa: asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inmunosupresión o toma de fármacos inmunosupresores Situación de urgencia
Institucionalización en una residencia
Dificultad de acudir a las visitas programadas
Todos aquellos individuos que rechazaron participar en el estudio
Criterios de retirada del estudio: Todos los participantes tuvieron el derecho de renunciar a seguir participando en cualquier momento del estudio. Además, el
investigador pudo en todo momento interrumpir y retirar a un participante del estudio en cualquier momento si el investigador lo consideró necesario por cualquier razón, en las que se incluyó las siguientes:
Inelegibilidad, surgida durante el estudio o de forma retrospectiva una vez completado el estudio
Desviación significativa del protocolo
Incumplimiento significativo de la medicación del estudio o por exigencias del estudio. Los pacientes estaban obligados a devolver los envases de medicación, en caso que no lo hicieran, se consideró que la adherencia fue insuficiente
Presencia de un efecto advero que requiriese la discontinuación de la medicación del estudio
Progresión de la enfermedad que obligaba a discontinuar el tratamiento del estudio. En caso de deterioro clínico, se avisó a los participantes que abrieran el código de aleatorización e implementaran otro tratamiento antibiótico según criterios clínicos (preferentemente dosis altas de la asociación de amoxicilina y ácido clavulánico) Retirada consentida
Pérdida durante en el seguimiento
Las distintas razones de retirada se registraron en el cuaderno de recogida de datos. Si los participantes se retiraron por un efecto adverso, el investigador participante estuvo obligado a arreglar nuevas visitas de seguimiento con el paciente hasta que el efecto adverso se resolviera.
Tratamientos
Los pacientes fueron aleatorizados mediante números aleatorios simples a uno de los tres tratamientos siguientes: ibuprofeno 600 mg tres veces al día durante 10 días, asociación de amoxicilina y ácido clavulánico 500/125 mg tres veces al día durante 10 días, o placebo tres veces al día durante 10 días.
Se permitió al empleo de paracetamol en los casos de fiebre o dolor, como también de β-adrenérgicos de vida corta o anticolinérgicos en los casos de broncoespasmo y
mucolíticos, antitusígenos y cualquier medicación que el paciente pudiera tomar para la enfermedad crónica y que fue iniciado un mes antes de la inclusión en el estudio
excepto antibióticos inhalados, orales o parenterales, corticoides o fármacos
antiinflamatorios. En los casos de deterioro clínico, el investigador médico evaluó la necesidad de hospitalización y en el caso de tratamiento ambulatorio, se aconsejó a los médicos la utilización de dosis altas de la asociación de amoxicilina y ácido clavulánico. Aleatorización. Los pacientes fueron asignados secuencialmente a medida que entraban en el estudio y se aleatorizaron en base al plan de aleatorización establecido en el estudio. Al tratarse de un estudio multicéntrico se realizó un procedimiento por bloques entre seis y quince para asignar a los pacientes en cada uno de los centros de salud. El fármaco se etiquetó con un número de estudio y un único número de identificación y fue asignado de forma consecutiva a los pacientes en un orden secuencial.
Enmascaramiento: El paciente no sabía qué fármaco se le estaba administrando. Sin embargo, como no se trataba de un estudio doble ciego, el investigador podía identificar el tratamiento administrado aunque los tres medicamentos se presentaron en tipos de cápsulas similares, tanto en lo que hacía referencia a tamaño (tamaño AA) como en color (blanco). Sin embargo, no se pudieron reencapsular todos los fármacos en el mismo tipo de cápsula, aunque éstas se introdujeron en envases de color negro, impidiendo de esta manera que el investigador pudiera reconocer qué tipo de
tratamiento contenía y se sellaron antes de ser enviados a los centros de salud. Además, se avisó a los médicos participantes en el estudio que no abrieran el contenedor, con el fin de evitar que el médico pudiera reconocer de qué tipo de tratamiento se trataba. En caso de hacerlo, se dijo a los participantes que anotaran en el cuaderno de recogida de datos que lo habían hecho.
Se incluyeron un total de 33 cápsulas en cada uno de los envases (treinta cápsulas que debían tomar los pacientes + 3 cápsulas extra). Además, a pesar de que en este ensayo clínico la técnica de enmascaramiento fue un simple ciego el investigador que dio la medicación de estudio al paciente fue distinto del que llevó a cabo la evaluación del mismo.
Cronograma de visitas
En la visita inicial se realizó una historia clínica y una exploración física detallada, se preguntó por el color de la expectoración, descrito en la literatura médica (Stockley RA et al, 1984) y se efectuó una determinación de PCR en sangre capilar mediante el analizador QuikRead CRP® (Orion Diagnostica, Espoo, Finlandia) (Anexo 2). Este test es rápido y fácil de hacer en atención primaria y lleva aproximadamente unos 3 minutos para tener el resultado desde que se pincha el dedo del paciente. Puede utilizar suero, plasma o sangre total y no se necesita de laboratorios especializados sino que se puede realizar en la misma consulta por parte del médico o de personal de enfermería
(Seamark DA et al, 2003). Los estudios que han comparado esta prueba rápida con la determinación de PCR por parte de laboratorios clínicos muestran una muy buena correlación lo que demuestra consiguientemente una buena fiabilidad en sus resultados (Esposito S et al, 2005).
Se recomendó a los médicos a solicitar una radiografía de tórax en caso de sospechar una neumonía. En caso de confirmarse la neumonía, se excluía entonces del estudio. Además, se entregó a los pacientes un diario de síntomas y se explicó como rellenarlo (Tabla 5).
Se realizó una primera visita de seguimiento a los 2-4 días de la visita inicial. En esta visita se evaluó la presencia de eventos adversos y se realizó una evaluación clínica de los síntomas y signos y en caso de empeoramiento de los síntomas se consideró la derivación del paciente al hospital o la administración de un tratamiento antibiótico ambulatorio.
Se realizó una segunda visita de seguimiento en la visita final de tratamiento en el día 11-13, en el que se realizó una revisión de la adherencia al tratamiento de estudio, una evaluación clínica de los síntomas y signos del paciente y una valoración de presencia de efectos secundarios. Los pacientes que fueron clasificados de fracaso en esta visita efectuaron un manejo parecido que en la visita anterior, considerándose la derivación del paciente al hospital o la administración de un tratamiento antibiótico ambulatorio. Entre los pacientes clasificados como curación finalizaron el estudio en esta visita y en caso de persistir sintomatología, se realizaron una nueva visita de seguimiento en el día 30 de haber iniciado el estudio.
