QUIMICA MEDICINAL. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA

(1)

Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 1

(2)

2

toxicidad

quimioterapia combinada

Posibles

interacciones entre drogas

desarrollo de mecanismos de resistencia

(3)

3

Estructura del ADN

Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

(4)

4

Estructura del ADN

(5)

5

Estructura del ADN

Doble hélice 3.4 nm

surco menor

surco mayor

(6)

6

Estructura del ADN

Tautomerización de las bases

*

(7)

7

Estructura del ADN

Tautomerización de las bases

*

(8)

8

Estructura del ADN

Tamaño y forma

µm a cm

empacado con la ayuda de histonas cromatina

Linear – circular – supercoiled

topoisomerasas

(9)

9

Estructura del ADN

Tamaño y forma

(10)

10

Estructura del ADN

Tamaño y forma

mecanismo de clivaje del ADN por las topoisomerasas

(11)

11

Estructura del ADN

conformaciones

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

Hélice derecha azúcar C3'-endo

(12)

12

Estructura del ADN

conformaciones

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

(13)

13

Estructura del ADN

conformaciones

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

Hélice derecha azúcar C3'-endo

nº de nucleótidos por vuelta (p: pitch) 11

dist. entre bases consecutivas ( h:

helical rise) 2.56 Å

(14)

14

Estructura del ADN

conformaciones

Hélice derecha azúcar C2'-endo

nº de nucleótidos por vuelta (p: pitch) 10

dist. entre bases consecutivas ( h:

helical rise) 3.38 Å

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

(15)

15

Estructura del ADN

conformaciones

Hélice izquierda

G: conformación syn azúcar: C3'-endo

C: conformación anti azúcar: C2' endo

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

(16)

16

Estructura del ADN

conformaciones

conformaciones syn y anti

anti syn

G

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

(17)

17

Estructura del ADN

conformaciones

Hélice izquierda

G: conformación syn azúcar: C3'-endo

C: conformación anti azúcar: C2' endo

nº de nucleotidos por vuelta: 12 h: 7.4 Å

(para Z-DNA la unidad repetitiva es G-C).

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

(18)

18

Estructura del ADN

conformaciones

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

(19)

19

Estructura del ADN

conformaciones

Ancho del surco Profundidad del surco

mayor menor mayor menor

A-DNA 11.0 Å 2.7 Å 13.5 Å 2.8 Å

B-DNA 11.7 Å 5.7 Å 8.5 Å 7.5 Å

ADN-A, ADN-B, ADN-Z

(20)

20

Clases de drogas que interactúan con el ADN

intercalantes alquilantes

cortantes de cadenas de ADN

(21)

21

intercalantes

Destruyen la estructura regular de la hélice Interfieren con las ADN topoisomerasas y/o

ADN polimerasas

N

O O HO

O

N N

O

CO

₂

H

camfotecina (topoisomerasa I) ác. nalidíxico

(topoisomerasa II) -reversibles-

(22)

22

intercalantes

Intercalación de bromuro de etidio con B-DNA

nucleótido molécula

intercalada

(23)

23

intercalantes

La intercalación es necesaria pero no suficiente

No hay una correlación entre poder intercalante y actividad antitumoral

UBA

(24)

24

intercalantes

acridinas

R, R´= H amsacrina (leucemia)

N

R R´

HN

H

₃

CO NHSO

₂

CH

₃

Se aloja en el surco menor

puede interactuar

con una proteína

(25)

25

intercalantes

actinomicinas

Dactinomicina Streptomyces

O N

O

O NH

₂

Thr-L

O

L-MeVal Pro-L Sar

Val-D O L -Thr

O

L-MeVal Pro-L Sar

Val-D

Inhibe la síntesis de ADN y ARN (bloquea la elongación de cadena) Específica en fases S y G1

quedan en el surco menor

(26)

26

intercalantes

antraciclinas

OCH

₃

O

OH

O

X OH

H O O

OH NH

₃

9

D A

X = OH doxorubicina (adriamicina)

-amplio espectro- X= H daunorubicina

-leucemia- Streptomyces

Inhiben la replicación y transcripción del ADN, y además inducen la ruptura del ADN inducida por radicales

Sobresale hacia el surco menor sobresale hacia

el surco mayor

(27)

27

intercalantes

Distamicina: agentes que se unen al surco menor

Se une en secuencias ricas en A-T (ADN-B)

surco menor más estrecho

N2 de G produce impedimento estérico

(28)

28

intercalantes

Drogas bisintercalantes: WP631

daunorubicina

espaciador: 7 A ^º

unión más firme,

más selectiva

no sufre MDR

(29)

29

alquilantes -irreversibles-

mostazas nitrogenadas etileniminas

ésteres de ác. metansulfónico nitrosoureas

triazenos

(30)

30

mostazas nitrogenadas

Cl

S

Cl Cl N

Cl

R

(31)

31

mostazas nitrogenadas

SH > NH ₂ > PO ₄ ^3- > CO ₂ ^-

N

N N H N

NH

₂

N N N

H N

NH

₂

NH

N N H N

O

NH

₂

N

N H NH

₂

O 7

3

1

1 G A A C

> > >

(32)

32

mostazas nitrogenadas

N

N N H N

NH

₂

N N N

H N

NH

₂

NH

N N H N

O

NH

₂

N

N H NH

₂

O 7

3

1

1 G A A C

> > >

La reactividad está fuertemente controlada por efectos estéricos, electrónicos y uniones hidrógeno

El tipo de reacción depende de la estructura química del

agente alquilante

(33)

33

mostazas nitrogenadas

ion aziridinio

asistencia anquimérica en mostazas nitrogenadas

(34)

34

mostazas nitrogenadas

alquilación de ADN por mecloretamina

+ +

+

Consecuencias:

G más ácida

- G-T en vez de G-C

(35)

35

mostazas nitrogenadas

G-T en vez de G-C

(36)

36

mostazas nitrogenadas

alquilación de ADN por mecloretamina

+ +

+

Consecuencias:

G más ácida

- G-T en vez de G-C

codificación incorrecta

en la replicación

(37)

37

mostazas nitrogenadas

alquilación de ADN por mecloretamina

+ +

+

Consecuencias:

G más ácida

- G-T en vez de G-C codificación incorrecta en la replicación

- N-alq G susceptible de hidrólisis

(38)

38

mostazas nitrogenadas

N-alq G susceptible de hidrólisis

Ruptura de cadena de ADN

(39)

39

mostazas nitrogenadas

alquilación de ADN por mecloretamina

+ +

+

Consecuencias:

G más ácida

- G-T en vez de G-C codificación incorrecta en la replicación

- N-alq G susceptible de hidrólisis

-Posible unión ADN-proteína

(40)

40

mostazas nitrogenadas

Cl

N

Cl

CH

₃

Cl

N

Cl

R Cl

N

Cl

CO

₂

H

mecloretamina (mal de Hodgkin)

clorambucilo

Cl

N

Cl

NH

N H O

O

mostaza de uracilo (leucemia linfática

crónica)

(41)

41

mostazas nitrogenadas

mecanismos de resistencia:

- disminución de ingreso de droga a la célula - aumento de los procesos de reparación

- aumento del contenido de –SH (glutatión) - aumento en la producción de enzimas

metabólicas (ej. glutatión S-transferasa)

(42)

42

Etileniminas (aziridinas)

N

N N N

N N

O

N N

O

NH

₂

O

N EtO

₂

CHN

N NHCO

₂

Et

trietilenmelamina carboquona diaziquona

grupos atractores de e ^- unidos a la aziridina las hacen

menos reactivas

(43)

43

metansulfonatos

H ₃ CO ₂ SO OSO ₂ CH ₃ n

n = 1 a 8

n = 4 busulfan

entrecruzamiento intra-cadena

H

₃

CO

₂

SO

OSO

₂

CH

₃

Nu (N-7 G)

(44)

44

drogas alquilantes de uso

clínico

(45)

45

KM-2210

O O

O

PhOCO

O

N

Cl

Cl 3

OH

O N

O Cl

Cl

estramuslina (estracyst)

cáncer prostático

(46)

46

nitrosoureas

R

N N

H O

N O

R´

R R´

Cl Cl carmustina - BCNU

Cl lomustina - CCNU

Cl semustina - MeCCNU

OCH

₃

(47)

47

nitrosoureas

ác. isociánico

especie reactiva

R

N O

O

N O

R´

nitrosouretanos

toxicidad

(48)

48

nitrosoureas

(49)

49

nitrosoureas

produce entrecruzamiento inter-cadena C G

carmustina

(50)

50

nitrosoureas

(51)

51

triazenos

N N H

CONH ₂

N N N

dacarbazina

Requiere activación inicial: demetilación

(52)

52

Complejos de platino

H ₃ N Pt

Cl

H ₃ N Cl O

O

O H ₃ N

Pt H ₃ N

cisplatina

carboplatina

entrecruzamiento intra-cadenas, mayormente a

través de N-7 G

(53)

53

Drogas que escinden cadenas de ADN

-irreversibles-

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas Bleomicina

Antibióticos antitumorales endiinos

(54)

54

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

- reacción con topoisomerasa II - transferencia electrónica

OCH₃ O

O

OH

O

X OH

H O O OHNH₃

9 D A

X = OH doxorubicina (adriamicina)

X= H daunorubicina

(55)

55

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

transferencia de un e

^-

para producir el radical A, que a su vez genera O

₂^-

A .

A

(56)

56

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

o A .

A

ruptura

(57)

57

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

- reacción con topoisomerasa II - transferencia electrónica

- formación de un complejo férrico

OCH₃ O

O

OH

O

X OH

H O O OHNH₃

9 D A

X = OH doxorubicina (adriamicina)

X= H daunorubicina

(58)

58

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

A A

ruptura

el complejo férrico se une al ADN (por un mecanismo

no intercalante) mucho más fuertemente

(59)

59

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

- reacción con topoisomerasa II - transferencia electrónica

- formación de un complejo férrico

- generación (por reducción) de un aceptor de Michael

OCH₃ O

O

OH

O

X OH

H O O OHNH₃

9 D A

X = OH doxorubicina (adriamicina)

X= H daunorubicina

(60)

60

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

mecanismo de la generación (por reducción –2 e ^- -)

de un aceptor de Michael que reacciona con el ADN

(61)

61

Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas

mecanismos de resistencia:

- aumento de expulsión de la droga de la célula - aumento de los procesos de reparación

- aumento del contenido de –SH (glutatión)

(62)

62

Bleomicina BLM

Streptomyces verticillus

BLM-A ₂

(63)

63

Bleomicina BLM

Complejo BLM -Fe (II) - O ₂

mecanismo de acción

(64)

64

Bleomicina BLM

produce rupturas de simple y doble cadena

mecanismo de acción

(65)

65

Bleomicina BLM

mecanismo de acción

ruptura de ADN por BLM activada

(66)

66

Bleomicina BLM

mecanismo de acción

ruptura de ADN por BLM activada

C > T > A > G

(67)

67

Antibióticos antitumorales endiinos

neocarzinostatina

esperamicinas calicheamicinas

dinemicinas

(68)

68

Antibióticos antitumorales endiinos

Mecanismo de acción:

1) parte de la molécula se intercala en el surco menor

2) un –SH o NADPH dispara una reacción que genera radicales

(69)

69

Antibióticos antitumorales endiinos

neocarzinostatina

esperamicinas calicheamicinas

dinemicinas

surco menor

(70)

70

Antibióticos antitumorales endiinos

activación de las esperamicinas y calicheaminas

reordenamiento

de Bergman

(71)

71

Antibióticos antitumorales endiinos

neocarzinostatina

esperamicinas calicheamicinas

dinemicinas

intercalante

(72)

72

Antibióticos antitumorales endiinos

activación de dinemicina A

–mecanismo reductivo-

(73)

73

Antibióticos antitumorales endiinos

activación de dinemicina A –mecanismo nucleofílico-

(74)

74

Antibióticos antitumorales endiinos

neocarzinostatina

esperamicinas calicheamicinas

dinemicinas

intercalante

(75)

75

Antibióticos antitumorales endiinos

activación de neocarzinostatina (zinostatina)

(76)

76

Antibióticos

antitumorales endiinos

corte en la cadena de ADN activada por neocarzinostatina

80 %

(77)

77

Antibióticos antitumorales endiinos

corte en la cadena de ADN activada por neocarzinostatina (NCS) y otros endiinos

H⁺ H⁺

(78)

78

Antibióticos antitumorales endiinos

neocarzinostatina

esperamicinas calicheamicinas

dinemicinas

T > C > A > G C >> T > A = G

T > A > C > G

G

(79)

79