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ABORDAJE DEL PACIENTE CON INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS

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(1)

ABORDAJE DEL PACIENTE CON INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS

Dra. María Eugenia Casanova V

MEDICINA INTERNA

CALI, JUNIO 17-18 DE 2016

(2)

Declaración de conflicto de intereses

Ninguno

(3)

IMPORTANCIA DEL TEMA

Existe un interés académico y social en las estatinas, en especial sus efectos adversos

Han surgido los agentes no asociados a estatinas que son eficaces en la

reducción en forma segura del c-LDL y del riesgo en combinación con estatinas .

Los datos siguen mostrando que el logro de un c-LDL aun mas bajo puede estar asociado con reducción adicional del riesgo residual .

Hoy en día están disponibles nuevos agentes diferentes a las estatinas, como los biológicos

ESTOS HECHOS SON PARTICULARMENTE RELEVANTES EN EL PACIENTE CON INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS DADO QUE LOS EFECTOS

ADVERSOS LIMITAN LA CALIDAD DE VIDA, DETERIORAN LA ADHERENCIA Y LIMITAN EL BENEFICIO TERAPÉUTICO DE LA REDUCCIÓN DEL LDL-C

Se requieren enfoques pragmáticos para lidiar con la INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS

Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003

(4)

NO HAY UNA DEFINICION UNIVERSALMENTE ACEPTADA DE INTOLERANCIA A LAS

ESTATINAS QUE PUEDA SER USADOS POR LOS CLINICOS, INVESTIGADORES,

ASEGURADORES Y AUTORIDADES REGULATORIA COMO TAMPOCO HAY

INSTRUMENTOS VALIDADOS PARA VALORARLA

DEFINICIÓN

(5)

LA INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS ES UNA DE LAS PRINCIPALES CAUSAS DE POBRE ADHERENCIA CON

GRAN IMPACTO EN EL BENEFICIO CV MOSTRADO

POR ESTAS

(6)

Pobre adherencia a estatinas aumenta mortalidad

>4 veces la mortalidad Cardiaca

>3 veces todas las causas de mortalidad

Am J Cardiol 2015;115:1e7

3807 ptes: 603 descontinuaron

(7)

INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS (SAS)

La prevalencia de síntomas asociados a las estatinas varia dependiendo de la fuente de la data y la definición usada para registrarla.

Los estudios observacionales han reportado hasta el 20% de SAS

Los RCTs reportan hasta el 3-6% de SAS y los SAMS

han sido similares ha placebo.

(8)

Clinical Experience vs Randomized Clinical Trials:

The Elephant in the Room regarding Goal-Inhibiting Statin Intolerance (GISI)

Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003

(9)

Journal of Clinical Lipidology, Vol 15, feb2016

Síndrome clínico caracterizado por

:

a. Incapacidad a tolerar al menos dos estatinas (Una a dosis baja y otra a cualquier dosis).

b. Síntomas objetivos (reales o percibidos) o anormalidades en el

laboratorio, los cuales son temporalmente relacionados al tratamiento con estatinas.

c. Síntomas reversibles con la suspensión de las estatinas, pero

reproducibles al cambiarla cuando otras causas han sido excluidas

(hipotiroidismo, interacción medicamentosa, enf. concurrentes, cambios en actividad física y enf. muscular subyacente).

Las dosis bajas de estatinas son definidas como Rosuvastatina 5mg, Atorvastatina 10mg, Lovastatina 20mg y Pravastatina 40mg.

(10)

Goal-inhibiting statin intolerance” (GISI) es

:

Un síndrome clínico caracterizado por síntomas y/o anormalidades de biomarcadores que

Previenen el uso de estatinas a largo plazo y la adherencia y es

Documentado por exposición , suspensión y re exposición usando al menos dos estatinas que incluya atorvastatina y rosuvastatina, y

No debido a interacciones medicamentosas o factores de riesgo no tratados que lleva a

Falla en mantener las metas definidas por las guías nacionales.

Goal-inhibiting statin Resistance”

(GISR) :

Esta presente en pacientes que son adherentes pero no alcanzan un adecuado nivel o disminución de los lípidos con las dosis máximas de estatinas toleradas

Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003

(11)

Curr opin Lipidol 2015, 26: 492- 505

EFECTOS ADVERSOS AL USO DE ESTATINAS

ESTATIN AS SAMS

Hígado

SNC

Gastr ointes

tinal

Piel

Repro ductivo

Óseo Oftal

mológ ico Renal

Endocr ino

(12)

GUIAS CLINICAS PARA EVALUACION Y TTO: SAS Y

SAMS

(13)

Síntomas CK Cúando considerar SAMS?

Síntomas Musculares

Normal Mialgia; puede estar relacionado con las estatinas. Causalidad incierta

Síntomas Musculares

> ULN y <4 x ULN

>4 <10 X ULN

Considere exceso de ejercicio;

puede estar relacionado con las estatinas

Síntomas Musculares

>10 X ULN Llamado miositis o miopatías incluso en ausencia de biopsia de músculo; Asociado con estatinas o una enfermedad muscular de base Síntomas

Musculares

>40 X ULN Rabdomiolisis cuando asociado con compromiso renal/mioglobinuria Ninguno > ULN y <4 X ULN Puede estar relacionado con las

estatinas, cheque tiroides, y ejercicio

Ninguno >4 X ULN Significado clínico desconocido

European Heart Journal (2015) 36, 1012–1022

(14)

TÉRMINO LABORATORIO CLÍNICA

MIOPATÍA NA CUALQUIER ENFERMEDAD

MUSCULAR MIOPATÍA

SINTOMÁTICA

Mialgia CK ≤ ULN Dolor muscular/debilidad

Miositis CK > ULN Dolor muscular/debilidad (la verdadera miositis requiere bx)

Rabdomiolisis CK > 10 times ULN (CK > 10,000 U/L)

Dolor muscular/debilidad + disfunción renal

HyperCKemia

Leve , grado 1 CK > ULN, ≤ 5 veces ULN Puede o no tener miositis Leve , grado 2 CK > 5 veces ULN, ≤ 10 veces

ULN

Puede o no tener miositis Moderada CK > 10 veces ULN, ≤ 50

veces ULN

Puede o no tener rabdomiolisis Severa CK > 50 veces ULN Puede o no tener rabdomiolisis

Canadian Journal of Cardiology (2016), doi:

10.1016/j.cjca.2016.01.003

(15)

INCIDENCIA Y PREVALENCIA

SÍNTOMAS MUSCULARES ASOCIADOS A LAS ESTATINAS (SAMS): UNA DE LAS

PRINCIPALES RAZONES PARA NO

ADHERENCIA O DISCONTINUACION DE LAS

ESTATINAS

(16)

PRIMO STUDY

Estatina

Dosis (mg/dL)

% de pacientes con síntomas

musculares

OR (95% IC)

Valor p

Pravastatina 40 10.9

Atorvastatina 40-80 14.9 1.28 (1.02-1.60) 0.035

Simvastatina 40-80 18.2 1.78 (1.39-2.29) <0.001

Fluvastatina 80 5.1 0.33 (0.26-0.42) <0.001

Estudio observacional de SAMS en una población no seleccionada de 7944 pacientes dislipidémicos recibiendo terapia estatínica a altas

dosis:

En general 832 (10.5%) reportaron síntomas musculares

Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005; 19: 403-414

(17)

Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005; 19: 403-414

Tiempo de mialgia en el PRIMO Study

(18)

Incidiencia de SAMS en un RTC:

Statins on Skeletal Muscle Function and Performance (STOMP)

Parker BA et al. Circulation 2013; 127:96-103 9

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Atorvastatin Placebo

% of patients

Myalgia

Evaluación hecha antes y después del uso de atorvastatina 80 mgo placebo, administrados por 6 meses a 420 personas sanas, que nunca habían usado estatina, valoro ck, fuerza muscular

9.4%

4.6%

P=0.054

Parker BA et al. Circulation 2013; 127:96- 103

(19)

Connie B.Newman, Jonathan A. Tobert, Statin Intolerance Reconciling Clinical Trials and Clinical Experience, JAMA March 10, 2015 Volume 313, Number 10

(20)

Mecanismo y Fisiopatologia

European Heart Journal (2015) 36, 1012–

1022

(21)

Mecanismo y fisiopatologia

European Heart Journal (2015) 36, 1012–

1022

(22)

Existe una indicacion para la terapia estatinica ?

1

(23)

¿El paciente tiene carateristicas que limiten o impidan su uso?

2

(24)

Factores Predisponentes para Eventos Adversos Asociados a Estatinas :

.

Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003 Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568

CARACTERISTCAS DEL PACIENTE

COOMORBILIDADES

GENETICA INTERACCION

MEDICAMENTOSA

(25)

Edad avanzada(mayor de 80 años))

Sexo femenino

IMC bajo, fragilidad

Consumo de jugo de pomelo

Historia de dolor

muscular/articular/tendon/prev

Calambres inexplicados

Historia de elevación de CK

Hipotiroidismo

Enfermedad renal crónica

Alcoholismo

Enfermedad hepática aguda

Enfermedad multisistemica

Diabetes mellitus

Enfermedades musculares (McArdle, deficiencia de

myoadenylato deaminasa)

Cirugía mayor CARACTERÍSTICAS DEL

PACIENTE COOMORBILIDADES

Factores Predisponentes para Eventos Adversos Asociados a Estatinas :

.

Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003 Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568

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Drogas ilicitas (cocaina,, amphetamines)

Antisipcoticos

Gemfibrozilo

Acido Nicotinicos

Amidodarona

Verapamil

Warfarina

Ciclosporina

Macrolidos

Antifungicos

Inhibidores de proteasas

Isoensymas del citocromo P

Variantes del gene SLCO1B1

Polimorfismo en ABCB1, ABCG2

Polimorfismo en el receptor de ryanodina (RYR1)

Mutacion Lipin-1

Mutacion glicina amidinotrasferasa

MEDICAMENTOS

POLIMORFISMO GENÉTICO

Factores Predisponentes para Eventos Adversos Asociados a Estatinas :

.

Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003 Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568

(27)

Mecanismos de Interacciones

Medicamentosas

(28)

¿Las metas de dieta, peso y ejercicio se han incluido dentro del plan terapeutico? ¿Han utilizado

suplementos para evitar mialgias tomando estatinas?

3

(29)

¿QUE PODRÍA ALIVIAR LOS SÍNTOMAS

?

Coenzyme Q10

Vitamina D

Arroz de levadura roja Berberol

Glucosamine

.

Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003 Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568

(30)

¿Qué estatinas ha usado y le han causado síntomas o aumento de marcadores biológicos que alteren la

adherencia o el alcanze de metas

4

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INTOLERANCI A

PARCIAL

Tolera la estatinas a cierta dosis

COMPLETA

No tolera ninguna estatina

.

Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003 Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568

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Atorvastatina 10-80 mg

Diario/intermitente

Intolerancia Parcial o Completa

Rosuvastatina 5-40 mg

Diario/intermitente

Intolerancia Parcial o Completa a Atorvastatina y/o Rosuvastatina

Intolerancia Parcial o Completa

Rosuvastatina 5-40 mg

Diario/intermitente

Atorvastatina 10-80 mg

Diario/intermitente

.

Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003 Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568

(33)

Si es necesario , cual de los agentes no estatinicos pueden ayudar alcanzar este objetivos con o sin terapia dual para evitar polifarmacia ?

5

(34)

CUANDO NO SE LOGRA EL OBJETIVO CON LAS ESTATINAS :

¿Qué opciones tenemos?

DISPONIBLES : Reducción máxima del LDLc a dosis completa 20%

• Ezetimibe

• Resinas

• Niacina

• Fibratos

ACCESO LIMITADO

• Inhibidores de PCSK9

• Lomitapide

• Mipomersen

• Aferesis de LDL-C

Mancini et al, DOI:

http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003

(35)

LDL-C ≤ 20% LDL-C > 20%

Añada ezetimibe

(Considere otro medicamento basado en las carácterísticas

del paciente y necesidades )

Opciones:

Añadir multiples medicamentos secuencialmente

(ezetimibe, resina, niacina)

Inhibidor de PCSK9

Aferesis si esta disponible

Lomitapide si HoFH

Polifarmacia

Intolerancia Parcial o Completa a Atorvastatina y/o Rosuvastatina

.

Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003 Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568

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SAMS

CONSIDERE Terapia no estatinica adjunta o reemplace para lograr metas CONTINUE haciendo énfasis en dieta y hàbitos de vida saludable

PARE ESTATINA EVALUE si

hay rabdomiolisis

HDRTATE

RECONSIDERE Factores de riesgo para SAMS SEGUIMIENTO hasta que CK

<ULN u sin Sx CONSIDERE

Referir a un especialista para

evaluar riesgo/benefico de

uso de estatinas CK >10 VECES ULN= HiperCKemia

Moderda/Severa SI NO

PARE LA ESTATIN

A

RECONSIDERE Factores de riesgo para SAMS SEGUIMIENTO hasta que CK <ULN u sin Sx

REINICIE o use una dosis menos EVALUE Sintomas

y enzimas en 3-6 semanas CK ≤ 10 VECES

ULN=

HiperCKemia leve

.

Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003 Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568

(37)

SAMS

CONSIDERE Terpia no estatinica adjunta o reemplace para lograr metas CONTINUE haciendo énfasis en dieta y hàbitos de vida saludable

SI NO

CK ≤ ULN

CONTINUE Igual y aumente

dosis si requiere REVALORE enzimas en 6- 12 semanas o

antes si aparecen Sx

REVALORE SEGUN

ESTE ALGORITM

O CK ≤ 5 veces

hiperCKemiULN a leve Grado I CK > ULN

 NO SE REQUIER E MAS EVALUAC IONES

 SOLO SI SX

PARE ESTATINA EVALUE si

hay rabdomiolisis

HDRTATE

RECONSIDERE Factores de riesgo para SAMS SEGUIMIENTO hasta que CK

<ULN u sin Sx CONSIDERE

Referir a un especialista para

evaluar riesgo/benefico de

uso de estatinas CK >10 VECES ULN= HiperCKemia

Moderda/Severa

PARE LA ESTATIN

A

RECONSIDERE Factores de riesgo para SAMS SEGUIMIENTO hasta que CK <ULN u sin Sx

REINICIE o use una dosis menos EVALUE Sintomas

y enzimas en 3-6 semanas CK ≤ 10 VECES

ULN=

HiperCKemia leve

.

Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003 Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568

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The GAUSS-3 Trial

JAMA. 2016 Apr 19;315(15):1580-90

(39)

Identificar pacientes con síntomas musculares confirmados con re exposición a estatinas y

comparar la eficacia en reducción de los lípidos por 2 terapias no estatínicas, ezetimibe y

evolocumab

OBJETIVO

(40)

DISEÑO DEL ESTUDIO

(41)

FASE A: Pacientes que presentaron SAMS

(42)

Valores de LDL-C durante el tiempo de la Fase

B

(43)

Fase B: Efectos adversos y descontinuación del medicamento

Ezetimibe (n=73)

Evolocumab (n=145)

Total muscle-related events 21 (28.8%) 30 (20.7%) Myalgia, muscle pain or weakness 17 (23.3%) 25 (17.2%) Investigator reported CK Increase 1 (1.4%) 4 (2.8%)

Discontinuation of Treatment for Any Reason

Discontinuation of oral treatment 14 (19.2%) 23 (15.9%) Discontinued SC drug treatment 4 (5.5%) 7 (4.8%)

Discontinuation of Treatment for Muscle Symptoms

Discontinued oral drug treatment 5 (6.8%) 11 (7.6%) Discontinued SC drug treatment 0 (0%) 1 (0.7%)

(44)

Fase B: Tiempo de aparción de algun SAMS

(45)

.

Mancini et al, DOI:

http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003 Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol.

2013;29:1553-1568

Efectos adversos específicos:

Diabetes de novo

Enfermedad hepatocelular

(46)

Efectos de las estatinas en las enzimas hepáticas

Aumento de transaminasas ALT > AST, durante los primeros 3 meses

Frecuentemente regresan al valor basal sin ajuste de dosis

Puede no volver a aumentar con la re exposición con la misma estatina

Elevaciones persistentes >3x LSN ocurren en <1% de la

población general y 2%-3% en los pacientes con dosis de 80 mg/dl o en combinación con ezetimibe

La elevación de transaminasas sola no esta asociada con cambios histopatológicos

La toxicidad por medicamentos es poco probable si la

bilirrubina es <2x LSN

Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 117–

128

(47)

Falta de beneficio del monitoreo rutinario

Es un efecto de clase y no representan toxicidad hepática en ausencia de elevación de bilirrubinas

El perfil bioquímico hepático no se recomienda ni por la FDA ni por la NLA

Las estatinas disminuyen el riesgo CV en ptes con enfermedad hepática leve , no parece empeorar la enf hepatica, y puede mejorar el problema hepático.

Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 117–128

(48)

Diabetes y estatinas

Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 87–100

(49)

En Resumen..

El uso de estatina esta asociado con un modesto aumento en el riesgo (10%-12%) para DM2 de novo, comparado con placebo

La terapia intensiva con estatinas parece que aumenta el riesgo de diabetes mas que la terapia moderada

El riesgo de aparición de diabetes es mayor en aquellos con factores de riesgo

El beneficio CV de la terapia estatinica sobrepasa el riesgo potencial para desarrollo de diabetes

No cambios en la practica clínica han sido recomendados, medir la Hg glicosilada en pacientes con riesgo antes y al año de iniciada la terapia.

Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 87–100

(50)

Conclusiones

Fuerte soporte para el uso de terapia estatinica y disminución de eventos CV.

Los médicos no deben abandonar el uso de terapia estatinica secundaria a intolerancia, porque hay múltiples formas para encontrar un régimen

tolerable pues “poca estatina es mejor que nada de estatina”

Se debe seguir las guías nacionales o internacionales avaladas

En el paciente intolerante se tienen terapias no estatinicas que pueden alcanzar reducciones adiccionales del CLDL con pocos síntomas y en especial los pacientes de alto riesgo CV que no alcanzan las metas.

Los inhibidores PCSK pueden ser prometedores , se necesitan estudios para su utilidad en reducir eventos

(51)
(52)

Resultados: REPORTE DE PACIENTES QUE

SE CONFIRMÓ SAMS

(53)

ESTRATEGIA UTILIZADA

Pacientes que no toleraron estatinas a la dosis recomendada

No se prescribió estatina

49%

Se prescribío otra terapia para disminuir

lípidos 38%

No se prescribíó otra terapia

11%

Se prescribíó estatina a una dosis menos

52%

Se prescribío otra terapia para disminuir

lípidos 28%

No se prescribíó otra terapia

23%

(54)
(55)

Conclusiones

Referencias

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