HIPERTENSIÓN ARTERIAL 2006: EL CAMINO INVERSO: DE LA PRÁCTICA CLÍNICA A LA FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL.

La Hipertensión Arterial, HTA, constituye una de las patologías más comunes en el quehacer médico, estimándose que afecta una fracción importante de la población adulta. Sin embargo, a pesar de esta alta incidencia, la mayor parte de los pacientes desconoce su enfermedad, motivos por los cuales se ha llamado a esta enfermedad “El asesino silencioso”.

En los Estados Unidos se estima que 50 millones de norteamericanos son hipertensos, pero sólo un 50% saben que tienen la enfermedad.

La importancia de la HTA como

HIPERTENSIÓN ARTERIAL 2006: “EL CAMINO INVERSO: DE LA PRÁCTICA CLÍNICA A LA FISIOPATOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN

ARTERIAL.”

Dr. Rodrigo Tagle V.

problema de salud pública radica en su rol causal de morbilidad y mortalidad cardiovascular. La HTA es uno de los factores de riesgo de mayor importancia para la enfermedad coronaria y se ubica en el primer lugar entre los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedad cerebrovascular.

En Chile, desde 1969, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad. Recientemente, en el año 2003, la Encuesta Nacional de Salud (1) mostró que la prevalencia de hipertensión arterial en mayores de 20 años es de un

33 %, cifra significativamente mayor a la encontrada en estudios previos efectuados en poblaciones chilenas. (Figura N° 1).

CONCEPTO DE PRESIÓN ARTERIAL

La presión arterial, PA, corresponde a la tensión que genera la sangre dentro del sistema arterial, que corresponde al producto de las resistencias vasculares multiplicado por el gasto cardíaco. El gasto cardíaco depende de la contractibilidad miocárdica y del volumen circulante intratorácico. A su vez, la resistencia vascular periférica depende del tono del árbol arterial y de las características estructurales de la pared vascular. (Figuras Nº 2 y 3).

DEFINICIÓN DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Debido a que la PA en la población adulta presenta una distribución normal y dado que no se ha podido precisar de manera exacta un determinado nivel de PA sobre el cual comienza el riesgo cardiovascular y renal, los puntos de corte para definir HTA han sido, desde hace años, determinados arbitrariamente.

En este sentido, debe enfatizarse que la definición de normalidad para variables biológicas como la presión arterial, sólo puede determinarse después de años de seguimiento observando si se producen complicaciones (también llamados

Figura 1 : Prevalencia de Hipertensión Arterial según sexo y edad.

Encuesta Nacional de Salud 2003

16

“eventos”)..

Múltiples estudios poblacionales prospectivos tales como el “Multiple Risk Factor Intervention Trial” (MRFIT) y el “Framingham Heart Study”, han demostrado que la morbilidad y mortalidad cardiovascular aumenta con el aumento de las presiones arteriales tanto diastólicas como sistólicas (2,3).

Basado en diversos estudios prospectivos, se considera hipertenso a todo individuo de 18 años o más que tenga cifras de PA sistólicas iguales o superiores a los 140 mmHg y/o diastólicas iguales o superiores a 90 mmHg, basadas en el promedio de 2 o más lecturas de PA efectuadas en 2 días diferentes en determinadas condiciones.

A través de los estudios de hipertensos a lo largo del tiempo puede constatarse como se ha modificado el límite que define a la HTA desde 160/100 mmHg a la cifra actual de 140/90 mmHg.

FACTORES QUE PARTICIPAN EN EL DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL

CONTRACTIBILIDAD MIOCÁRDICA

El aumento de la actividad del sistema nervioso autonómico simpático y disminución de la actividad del sistema nervioso autonómico parasimpático son los principales contribuyentes del aumento de la contractibilidad miocárdica, observado en las etapas iniciales de la HTA. Este hecho, observado en jóvenes hipertensos que presentaban un estado hiperdinámico con elevación del débito cardíaco, fue descrito inicialmente por Julius en 1971 (4). En su estudio, él comparó la respuesta en la frecuencia cardíaca frente a propanolol, y frente a un bloqueador muscarínico entre grupos de hipertensos y normotensos, observando que presentaban un claro desbalance del sistema autonómico. (Figura N° 4).

Figura 2 : Concepto de presión arterial y gasto cardíaco

Figura 3 : Concepto de presión arterial y resistencia vascular

El aumento de la actividad del sistema simpático puede deberse a la estimulación desde el centro vasomotor en el sistema nervioso central, estimulación hormonal (tiroxina, angiotensina II) y/o una liberación excesiva de catecolaminas desde las glándulas suprarrenales. El aumento de la actividad simpática en los hipertensos se fundamenta en el análisis espectral del intervalo de la frecuencia cardíaca, la medición de la descarga simpática cuantificada por marcadores radioactivos preferentemente a nivel cardíaco y renal, la presencia de niveles plasmáticos mayores de noradrenalina, menor respuesta bradicárdica en presencia de beta bloqueadores, y por una mayor actividad periférica o muscular de los nervios simpáticos medida por microneurografía al comparar hipertensos con normotensos (5). En el estudio Tecumseh, Julius et al demostraron que aquellos sujetos jóvenes hipertensos con estado hiperdinámico presentaban niveles más elevados de catecolaminas plasmáticas que los normotensos.

En la mayoría de los modelos experimentales de HTA, el aumento de la actividad simpática cardíaca participa en el desarrollo, pero no en la mantención de la HTA, ya que en las fases crónicas, el débito cardíaco se encuentra normal o disminuido. Las razones propuestas para explicar estos cambios en el débito cardíaco han sido: la disminución de los receptores ß adrenérgicos cardíacos, la disminución de la distensibilidad miocárdica y el aumento de la post- carga. (Figura Nº 5)

VOLUMEN CIRCULANTE El aumento del volumen circulante dentro del sistema arterial, puede deberse a una redistribución de la volemia y/o

a un aumento real de la volemia. El primer mecanismo se produce por un aumento del retorno venoso mediado por la actividad alfa adrenérgica, que ocasiona venoconstricción y así, aumenta el volumen sanguíneo intratorácico, determinante de la precarga cardíaca.

En este sentido no debe de olvidarse de que en condiciones normales, la mayoría del volumen sanguíneo, un 90 % se encuentra en el sistema venoso, y sólo un 10 % en el sistema arterial.

El aumento real de la volemia se debe a un desbalance a nivel renal entre los mecanismos de retención y excreción de agua y sodio. Así, puede deberse a una excesiva retención renal de sodio, sea por angiotensina II, aldosterona u otros mineralocorticoides, insulina, aumento de la actividad de los nervios simpáticos renales y/o aumento de la actividad de cualquiera de los diversos canales de sodio. Así mismo, puede deberse a una disminución de los mecanismos renales de excreción de sodio tales como una disminución del número de nefrones,

una disminución de la actividad de los péptidos natriuréticos o de la acción del óxido nítrico intrarrenal. (6)

Aún hasta ahora, el planteamiento de Guyton en la década del 70 persiste siendo verdadero, ya que en la mayoría de los hipertensos crónicos, la mantención de

Figura 4 : Desbalance sistema autonómico 2005

Figura 5 : Evolución de las características hemodinámicas de los hipertensos

*Adaptado de www.Incirculation.net

la HTA es dependiente de una disfunción renal primaria o secundaria de origen genético o adquirido, que resulta en una excesiva o inapropiada retención de sal y agua respecto a la magnitud de la presión arterial. Este fenómeno se conoce también como un trastorno de la relación presión-natriuresis, que es necesario para la mantención de la HTA. En los modelos experimentales de Guyton y Hall (7,8) queda de manifiesto, que para que la PA se mantenga elevada en el largo plazo, no basta con el fenómeno de vasoconstricción periférica, sino que se requiere de una alteración de la relación presión-natriuresis. (Figura N° 6). En la clínica, a diferencia de los modelos experimentales, no es posible separar los estímulos y/o mecanismos que generan vasoconstricción periférica de las alteraciones de la curva presión- natriuresis, ya que habitualmente estos mismos estímulos y/o mecanismos afectan también la curva presión-natriuresis.

RESISTENCIA VASCULAR Los principales mecanismos que participan en la regulación del tono arteriolar son: la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, el funcionamiento del sistema calicreína- cinina, la actividad del sistema simpático, los factores derivados del endotelio tales como óxido nítrico y endotelina, y las alteraciones de la membrana celular de la célula muscular lisa arterial ya sea de los canales de sodio, calcio y/o potasio. Son estos mecanismos los que determinan la resistencia vascular periférica, que se encuentra elevada en diversa magnitud en todos los pacientes hipertensos en su fase crónica.

El rol de la disfunción endotelial como generadora de HTA está en plena discusión, aunque sí se sabe que está claramente presente en las etapas

crónicas de la HTA y en aquellos que han presentado eventos cardiovasculares.

Panza y col. (9) demostraron que hipertensos esenciales tienen claramente una disfunción endotelial tanto a nivel coronario como a nivel sistémico (Figura Nº 7). Por lo tanto, la disfunción endotelial pudiese ser causa o consecuencia de la HTA, ya sea por una disminución de la síntesis de vasodilatadores como óxido nítrico, o por un aumento de la liberación de vasoconstrictores tales como endotelina o angiotensina II.

En los últimos 20 años, surgido de las investigaciones del grupo del Dr. Safar (10), se ha comenzado relacionar los cambios en la rigidez arterial de los grandes vasos (vascular stiffening) a la hipertensión arterial de tipo sistólico.

En condiciones normales, los grandes vasos deben distenderse al recibir el débito sistólico, y luego en el diástole,

contraerse, lo que ocasiona una presión sistólica no muy elevada, y posteriormente una presión diastólica no muy reducida. Estos fenómenos pueden compararse a lo que ocurre con las presiones dentro en un sistema de cañerías con líquidos expelidos por una bomba, entre una manguera de plástico y un tubo de acero. En consecuencia, en presencia de grandes vasos rígidos tales como en la aortoesclerosis, la resistencia vascular central se encuentra elevada y puede originar elevación de la presión arterial sistólica. (Figura Nº 8) En relación al aumento de la resistencia vascular arterial central han aparecido los conceptos físicos relacionados con la transmisión de la onda de pulso tales como: velocidad de la onda de pulso, onda retrógrada e índice de incremento, que permiten entender las razones de la elevación aislada de la PA sistólica.

Figura 6 : Concepto de la relación presión natriuresis

CLASIFICACIONES FISIOPATOLÓGICAS DE LA HTA Desde un punto de vista fisiopatológico, la HTA se puede clasificar de diversas maneras, no existiendo pleno consenso sobre qué clasificación utilizar en la práctica clínica.

Tradicionalmente, debe mencionarse la clasificación basada en el nivel de actividad de renina en el plasma, ya que tiene una connotación etiopatogénica y eventualmente terapéutica. La mayoría de las poblaciones de hipertensos estudiadas se distribuye de la siguiente manera: 30 % presenta renina baja, 50 a 60 % renina normal y 10 a 20 % renina alta. Esta clasificación propuesta por Laragh (11) tiene proyecciones clínicas, ya que la medición de la actividad de renina plasmática se ha hecho cada vez más accesible, y ya existen métodos tales como la técnica de renina directa, que permiten tener su resultado en 1 o 2 horas. Los hipertensos con renina baja son aquellos que tienen fundamentalmente activados los mecanismos de retención

renal de sodio y en consecuencia serían del tipo dependientes de volumen y sal sensibles. En cambio, los hipertensos con renina alta tienen activados el sistema renina angiotensina y/o el sistema simpático, y serían aquellos del tipo vasoconstricción y sal resistentes. Esta clasificación tiene un cierto correlato clínico, ya que los hipertensos jóvenes son preponderantemente hiperreninémicos, en cambio los hipertensos adultos

mayores son mayoritariamente hiporreninémicos.

También, se puede clasificar a la HTA en relación al cambio de PA al modificar la ingesta de sal. Así se pueden distinguir aquellas llamadas HTA sal sensible, en las cuales desciende la PA en una dieta pobre en sal y/o aumenta la PA en presencia de una dieta rica en sodio; y aquellas llamadas HTA sal resistente, en que la PA no cambia al disminuir o aumentar el contenido de sal en la dieta. En la HTA sal sensible, los mecanismos de retención de sal y agua se encuentran participando en la mantención de la HTA. Sin embargo, en la literatura no existe un consenso sobre cómo definir sal sensible y sal resistente.

No obstante lo anterior, es interesante mencionar que aquellos sujetos sal sensibles presentan una tendencia de mayor riesgo cardiovascular (12). Por otro lado, esta división de los hipertensos en sal sensibles o sal resistentes, tiene ciertas características fenotípicas de utilidad clínica, ya que los primeros son habitualmente obesos y/o adultos mayores y con excelente respuesta antihipertensiva a los diuréticos.

Aunque más conocida como una

Figura 7 : Disfunción endotelial en hipertensos esenciales

Figura 8 : Relación entre hipertensión y cambios vasculares.

clasificación desde la epidemiología de la HTA, la clasificación basada en el ascenso ya sea de la PA sistólica y/o PA diastólica, tiene también un trasfondo fisiopatológico. Aquellos hipertensos de tipo sistólico aislado, o sea con PA diastólica normal, si son jóvenes es una expresión de un estado hiperdinámico (4), pero si son adultos mayores, es una expresión de rigidez de los grandes vasos (10). Por otro lado, aquellos con hipertensión diastólica aislada son manifestación de una excesiva resistencia vascular periférica, en otras palabras, de los pequeños vasos a nivel arteriolar.

Finalmente, se ha dividido la HTA en aquellas formas en que predomina el fenómeno de vasoconstricción o en otras en que predomina el aumento del volumen circulante. El modelo de vasoconstricción está representado típicamente por el feocromocitoma y el segundo modelo por las disfunciones renales primarias, como la insuficiencia renal crónica o por las disfunciones renales secundarias, como los síndromes de exceso de actividad mineralocorticoide. En aquellos modelos en que predomina el aumento del volumen circulante, si la HTA perdura en el tiempo, estas se transforman en HTA en que lo predominante es el aumento de la resistencia vascular. Este fenómeno se relaciona al aumento de la concentración intracelular de sodio en las células musculares lisas con posterior incremento del calcio intracitosólico, lo que ocasiona una mayor contracción de las células musculares con disminución del diámetro vascular y así mayor resistencia vascular periférica. En consecuencia, parece difícil distinguir estas formas, ya que pueden cambiar en el largo plazo.

Aunque no citada regularmente en la literatura fisiopatológica, la evaluación de la respuesta antihipertensiva de un

determinado fármaco puede orientar al o a los mecanismos predominantes de un hipertenso como clásicamente ha sido descrito para los diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora y clonidina.

CLASIFICACIÓN TRADICIONAL DE LA HIPERTENSIÓN

ARTERIAL

La HTA que tiene una causa identificable, es la denominada HTA secundaria, que corresponde aún a una minoría de los casos. Pero, en la mayoría de los hipertensos se desconoce el primer mecanismo que pone en marcha el proceso, por lo que se denomina HTA esencial o primaria.

Aunque, actualmente sólo entre un 5 % a 10 % se encuentra una causa de HTA secundaria a nivel de atención primaria en hipertensos adultos en etapas I (PA<160/100 mmHg), esto pudiese cambiar en el futuro, fundamentalmente por los nuevos métodos de estudio que se desarrollen y por la masificación de las técnicas de diagnóstico genético- molecular. Sí, claramente la frecuencia de HTA secundaria aumenta en etapas de mayor magnitud de PA y en aquellos catalogados como hipertensos resistentes, en los cuales puede llegar a un 30 a 35

%.

CONCEPTO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL SECUNDARIA La HTA secundaria corresponde a aquella HTA, en que se encuentra una causa anatómica o funcional. Esta causa o enfermedad, se ha demostrado en modelos experimentales que claramente ocasiona aumento sostenido de la presión arterial. El hecho que una HTA sea secundaria no significa necesariamente que ésta sea curable, ya que sólo algunas lo son, dependiendo

de la causa y del tiempo de evolución.

El rol del tiempo en la curabilidad de una HTA secundaria es un hecho conocido desde las investigaciones de Goldblatt, en que no se normalizaba la PA al desobstruir la arteria renal en los modelos de dos riñones y un clip, si la obstrucción llevaba mucho tiempo (13). Desde el punto de vista clínico en entidades tradicionales como el adenoma suprarrenal secretor de aldosterona o la hipertensión renovascular, es improbable la curación después de 5 años de HTA.

HTA ESENCIAL Y DIAGNÓSTICO DE FORMAS GENÉTICAS DE HTA Se reconoce que la HTA esencial o primaria es una enfermedad heterogénea, caracterizada por una disregulación de los mecanismos que controlan la presión arterial. La existencia de mayor prevalencia de antecedentes familiares de HTA en estos pacientes y la ausencia de éstos en normotensos, sugiere la existencia de alteraciones genéticas, que expliquen la mayor facilidad para la aparición de la HTA en determinados individuos sometidos a la acción de los factores ambientales que favorecen su aparición, tales como la sal, el sobrepeso y el stress.

Los mecanismos genéticos involucrados se han relacionado con el exceso de la respuesta del sistema simpático al stress, un aumento de la cantidad o actividad de los componentes del sistema renina- angiotensina-aldosterona, alteraciones de las enzimas de la esteroidogénesis adrenal, una disminución de los componentes o actividad de los componentes del sistema cininas-calicreína, un defecto en la excreción y/o reabsorción renal de sodio y/o una alteración en los transportadores de sodio a través las membranas celulares.

En los últimos 10 años, las investigaciones

se han centrado principalmente en todo el sistema renina-angiotensina-aldosterona, debido a que es el mayor determinante de la PA. Sin embargo hasta ahora, sólo en un porcentaje que fluctúa entre un 10 a 20 % de los hipertensos catalogados de esenciales se han identificado alguna mutación de un gen aislado, que pudiese explicar el desarrollo de la HTA. Entre los genes evaluados que se han ligado a la HTA y/o causantes de HTA se encuentran:

GENES DEL SISTEMA RENINA- ANGIOTENSINA

Mutaciones del gen del angiotensinógeno, el M235T, se asociaron a niveles elevados de angiotensinógeno y de presión arterial en dos poblaciones diferentes de hipertensos de Paris y Salt Lake City (14).

Este gen, el M235T, tiene la particularidad de tener un mayor número de promotores lo que determina una mayor transcripción y así mayores niveles de angiotensinógeno.

Respecto a otros componentes del sistema renina-angiotensina, se han clonado y estudiado los genes de renina, enzima convertidora de angiotensina II y receptor de angiotensina II en diversas poblaciones de hipertensos, pero no se ha encontrado un patrón determinado que se relacione a HTA. En este sentido, a nivel experimental Smithies y col. han encontrado que sólo los niveles elevados de angiotensinógeno ocasionan elevación de la PA. Más aún, elegantemente han desarrollado modelos matemáticos que involucran el conocimiento actual del sistema renina angiotensina, obteniendo los mismos resultados (15).

Sin embargo, hipertensos con el alelo DD de la enzima convertidora, presentan

un riesgo significativamente mayor de complicaciones cardiovasculares. Esto ha planteado que algunas alteraciones genéticas del sistema renina-angiotensina- aldosterona pudiesen participar en el desarrollo de la HTA, y otras alteraciones genéticas en la progresión y complicaciones de la HTA basado en el amplio rango de evoluciones que puede tener un hipertenso (15).

GENES RELACIONADOS A LOS ESTEROIDES ADRENALES En hipertensos catalogados como esenciales se han detectado, alteraciones en el sistema, que van desde defectos en la síntesis de mineralocorticoides hasta defectos en la metabolización de estos esteroides.

Un trastorno en la síntesis lo constituye el hallazgo del Hiperaldosteronismo Supresible con Glucocorticoides (GRA) en que la enzima que sintetiza normalmente cortisol, llamada 11 ß hidroxilasa, puede también sintetizar aldosterona en la zona fasciculada, dependiente de ACTH y no de Angiotensina II. Normalmente, la aldosterona sintetasa CYP11B2 es regulada sólo por angiotensina II y por la concentración plasmática de potasio, y no por la ACTH.

Un trastorno en la metabolización, lo ejemplariza el “Síndrome de Exceso Aparente de Mineralocorticoides” (AME) en que existe un defecto de la enzima que metaboliza el cortisol y por ende, puede activar el receptor mineralocorticoide y generar así una reabsorción excesiva de sodio. Normalmente, la concentración de cortisol en el plasma es aproximadamente 1000 veces la concentración de aldosterona, lo que permite comprender la magnitud que ocasiona la ausencia parcial o total de esta enzima (16).

GENES RELACIONADOS A CANALES TUBULARES DE SODIO El canal de sodio epitelial del túbulo distal y colector, llamado también canal de sodio sensible a Amiloride, tiene 3 subunidades (α, ß y ∂) . En hipertensos clasificados previamente como esenciales se han detectado alteraciones en las subunidades gamma o beta del canal epitelial de sodio, en que no se produciría una degradación del canal en los lisosomas, lo que ocasionaría un aumento del número de los canales y consecuentemente, un aumento en la reabsorción de sodio. Esto se conoce como Síndrome de Liddle (17).

Desafortunadamente, no se conocen aún claramente alteraciones moleculares de los mecanismos de transporte de sodio a nivel tubular proximal, lugar donde se reabsorbe el 70 a 80 % del sodio filtrado. Existen sin embargo, escasas publicaciones sobre las mutaciones de la Adducina, proteína del citoesqueleto, que participa en la reabsorción tubular proximal de sodio, teniendo estos sujetos una hipertensión de tipo sal sensible (18).

Estos diagnósticos se han podido realizar

debido a que se ha podido estudiar

si presentan o no el gen, el cual se

relaciona con alguna de las alteraciones

funcionales descritas. Finalmente,

debe tenerse en consideración que los

resultados negativos con algunos genes

en una población, no los descarta

completamente, ya que esta alteración

puede estar en otras poblaciones de

hipertensos, ya que se sabe que existen

algunas diferencias según el origen

étnico y probablemente según sexo. No

obstante estos hallazgos prometedores

en hipertensos catalogados inicialmente

como esenciales, parece improbable

que las formas monogénicas puedan

explicar la causa de la mayoría de los

sujetos hipertensos. Esto debido a que en los diversos estudios poblacionales, la HTA esencial presenta un patrón de tipo poligénico concordante con el conocimiento de que los mecanismos que controlan la PA son variados. En consecuencia, la PA es el resultado final de los efectos tanto de los mecanismos hipertensógenos como de aquellos hipotensógenos.

Teniendo en perspectiva esta visión clínica de la fisiopatología de la HTA, debemos los clínicos intentar encontrar la causa, pero ya que en la mayoría de los pacientes no la encontraremos con los métodos actuales, lo que sí debemos tratar siempre es de dilucidar el o los mecanismos hipertensógenos predominantes en el paciente hipertenso, y así orientar la terapia que lleve a la normotensión y al beneficio cardiovascular.

AGRADECIMIENTOS A la Dra. Gloria Valdés por su valiosa cooperación.

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