Las nuevas
Las nuevas estatinas estatinas en el tratamiento de las
en el tratamiento de las dislipemias dislipemias y la y la arteriosclerosis arteriosclerosis
Q d
Q d j j ? ?
¿Queda
¿Queda margen para mejorar ? margen para mejorar ?
CTT Collaborators. Lancet 2005;366:1267–1278.
Relación entre el descenso de c-LDL y el riesgo cardiovascular
el riesgo cardiovascular
Las lineas de regresión para los estudios de estatinas y de no-estatinas fueron similares y consistentes con una relación uno-a-uno entre la
Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1855– 62
Las lineas de regresión para los estudios de estatinas y de no-estatinas fueron similares y consistentes con una relación uno-a-uno entre la reducción del c-LDL y la reducción de enfermedad coronaria e ictus a lo largo de 5 años de tratamiento
Identificación del paciente adecuado para ser tratado
ESC/EAS G id li
f th t f d li id i
Riesgo Características Definitorias
M Alt
Al d l i i t ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias
Muy Alto
Alguno de los siguientes:-Enfermedad cardiovascular documentada por métodos invasivos o no invasivos
- IM previo, Síndrome coronario agudo, revascularización coronaria o en otras localizaciones, Ictus isquémico o enfermedad arterial periférica
- Pacientes con DM2 o con DM1 con afectación de órgano diana como es la microalbuminuria
< 70
- Pacientes con IRC moderada a severa (GFR < 60 ml/min/1.73m2) - Riesgo a 10 años según SCORE ≥ 10%
o ↓ 50%
Alto
- Riesgo a 10 años según SCORE ≥ 5% y < 10%- Un factor de riesgo marcadamente aumentado como dislipemia familiar o hipertensión severa
Moderado
- Riesgo a 10 años segúnSCORE ≥ 1% y < 5%< 100
Moderado
Riesgo a 10 años según SCORE ≥ 1% y 5%- Moduladores del riesgo: historia familiar de enfermedad coronaria precoz, obesidad abdominal,
desarrollo de actividad física, c-HDL, TG, PCRus, Lp(a), Fibrinógeno, Homocisteina, Apo B y clase social
Ri 10 ñ ú SCORE 1%
<115
Bajo
- Riesgo a 10 años según SCORE a < 1%La evidencia disponible indica que el beneficio clínico es, en gran medida, La evidencia disponible indica que el beneficio clínico es, en gran medida,
independiente del tipo de
independiente del tipo de estatina estatina independiente del tipo de
independiente del tipo de estatina estatina..
Si la
Si la estatinaestatina no produce el efecto deseado, se considera la administración de una combinaciónno produce el efecto deseado, se considera la administración de una combinación
Journal of Lipid Research 1992; 33: 1569-82
Las complicaciones, incluidas las debidas al tratamiento, Las complicaciones, incluidas las debidas al tratamiento,
encarecen el tratamiento encarecen el tratamiento encarecen el tratamiento encarecen el tratamiento
Sanz Granda A. OFFARM 2002; 21(3): 113-6
Tras identificar al paciente y valorar su riesgo, los Pros y Contras
• Tienen Triglicéridos tan elevados que confiere riesgo de Pancreatitis?
••cLDL cLDL
•% de reducción precisa Objetivo
p
•
Beneficio del ejercicio físico adecuado1-
tratados con estatina- HR 0.30 (0.21-0.41) [> 9MET vs ≤ 5 MET]
-no estatinas en tratamiento
Dieta y Ejercicio
-HR 0. 53 vs 1.35 (los más en forma y los menos en forma)
• Beneficio de la dieta adecuada2
• CVD: HR 0.78 (0.71-0.87) [Quintil que mejor la hace Vs los que peor]
• Muerte CV 35%
IM 14%
y j
• IM 14%
• Ictus 19%
• Monoterapia Monoterapia
• Co-administración fármacos hipolipemiantes Fármacos
C t l
1. Kokkinos P F et al. The lancet. Published online November 28,2012 2. Dehghan M et al. Circulation 2012;126:2705-12
Controles
Elección de la estatina más adecuada
Con qué estatina comenzar el tratamiento?
Con qué
Con qué estatina estatina comenzar el tratamiento? comenzar el tratamiento?
Eficacia e hidrofilia de las estatinas
Estatina Reducción Incremento Reducción Hidrofília
LDL (%) HDL (%) TG (%)
Atorvastatina 26 – 60 5 – 13 17 – 53 No
Fluvastatina 22 – 36 3 – 11 12 – 25 No
Fluvastatina 22 36 3 11 12 25 No
Lovastatina 21 – 42 2 – 10 6 – 27 No
Pravastatina 22 – 34 2 – 12 15 – 24 S
íRosuvastatina 45 – 63 8 – 14 10 – 35 Sí
Simvastatina 26 - 47 8 - 16 12 - 34 No
Pit t ti * 34 47 7 8 7 15 N
Pitavastatina*
Pitavastatina**
34 - 47 7 - 8 7 - 15 No
43 13 20.5 No
•Dosis de 1 a 4 mg/día durante 12 semanas en sujetos Japoneses
•**Dosis de 4 mg en tratamiento abierto durante 52 semanas en sujetos que habían estado en tratamiento con Pita (2 ó 4 mg), Ator (10 ó 20 mg) o Simva (20 ó 40 mg) durante 12 semanas en estudio doble ciego realizado en Dinamarca, Finlandia, India, Italia, Noruega, Rusia y Reino Unido
Vaughan C et al. Circulation 2004;110:886-892
*Kajinami K et al. Cardiovascular Drug Review 2003. 21;3:199-215
**Ose L et al. Atherosclerosis 2010.210:202-208
g y
Con qué estatina comenzar el tratamiento?
Eficacia e hidrofilia de las estatinas
Estatina Reducción Incremento Reducción Hidrofília
LDL (%) HDL (%) TG (%)
Atorvastatina 26 – 60 5 – 13 17 – 53 No
Fluvastatina
22 – 36
3 – 11 12 – 25 NoFluvastatina
22 36
3 11 12 25 NoLovastatina 21 – 42 2 – 10 6 – 27 No
Pravastatina
22 – 34
2 – 12 15 – 24S
íRosuvastatina 45 – 63 8 – 14 10 – 35 Sí
Simvastatina 26 - 47 8 - 16 12 - 34 No
Pit t ti * 34 47 7 8 7 15 N
FDA: no alcanzar los 80 mg
Pitavastatina*
Pitavastatina**
34 - 47 7 - 8 7 - 15 No
43 13 20.5 No
•Dosis de 1 a 4 mg/día durante 12 semanas en sujetos Japoneses
•**Dosis de 4 mg en tratamiento abierto durante 52 semanas en sujetos que habían estado en tratamiento con Pita (2 ó 4 mg), Ator (10 ó 20 mg) o Simva (20 ó 40 mg) durante 12 semanas en estudio doble ciego realizado en Dinamarca, Finlandia, India, Italia, Noruega, Rusia y Reino Unido
Vaughan C et al. Circulation 2004;110:886-892
*Kajinami K et al. Cardiovascular Drug Review 2003. 21;3:199-215
**Ose L et al. Atherosclerosis 2010.210:202-208
g y
PITAVASTATINA: la última… de las estatinas
Cyclopropyl group
H d hili Hydrophilic areas
Lipophilic areas Lipophilic
areas Lipophilic areas areas
- Unión estrecha a la HMG-CoA reductasa con inhibición de la síntesis de colesterol a dosis inferiores a otras estatinas
colesterol a dosis inferiores a otras estatinas - Menor metabolización del fármaco
* Excreción por la bilis sin modificaciones y reabsorción en el intestino delgado
delgado
* Prolongación de su efecto
- Deriva el metabolismo hacía otras vías distintas del CYP 3A4
Saito Y. Vasc Health Risk Manag 2009;5:921-36
Mukhtar RYL et al. Intl J Clin Pract 2005;59(2):239-252
Efecto de la Pitavastatina sobre…
INHIBICIÓN EXPRESIÓN DEL
INHIBICIÓN
HMG-CoA reductasa
Pit t ti
100 2,0
EXPRESIÓN DEL RECEPTOR DE LDL
Pitavastatina Pravastatina Simvastatina
ón
80 1,5
* *
Expression our)
% Inhibici
60 40
1,0 *
tor mRNA E tio vs 0 Ho
%
20 0
0,5
LDL-recept (Ra
Concentración Fármaco (nM)
0 0,1 1 10 100 1000
L0
Control Pitavastatina
1,16 μM Atorvastatina
6,60 μM Simvastatina 3,40 μM
*Rat (Wistar) liver microsomes.
Aoki T. Arzneim.-Forsch/Drug Res. 1997;47:904-909.
Estatinas incrementan la PCSK9
4
***
Control
Estatina 1μM durante 24 horas
as
2 3
*
* ** *
ARC-1 mRNA dades arbitrari
0 1
CTL Ceriva Atorva Lova Simva Pitava
NA (unid
8
10 NARC-1
LDL-R
CTL Ceriva Atorva Lova Simva Pitava
A arias)
***
4 6
Niveles mRNA dades arbitra
***
0 2
N (unid
CTL 0.01 0.1 1 10
At t ti ( M)
***
*** **
Atorvastatina (μM)
Dubuc G et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 1454-9
* p< 0.05; ** p< 0.01; *** p< 0.001
Pitavastatina
Beneficios más allá del control lipídico
Efectos sobre la función del endotelio
Aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa Aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa y disminuye la expresión de la endotelina
Disminuye la proliferación y migración de células musculares lisas
Aumenta la concentración de VEGF y CPE’s.
Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011;2(2):101-117. Review.
Sasaki J. Vasc Health Risk Manag. 2010 Nov 2;6:997-1005.
Efectos sobre la función del endotelio
Aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa y disminuye la expresión de la endotelina Disminuye la proliferación y migración de células musculares lisas
Aumenta la concentración de VEGF y CPE’s. u e a a co ce ac ó de G y C s.
800
eNOS
1000ET-1
600 800
600 600
400 400
200
200 200
0 0
8 horas 24 horas
8 horas 24 horas 8 horas 24 horas
8 horas 24 horas
Solvente Pitavastatina 1.1 μM
Saito Y. Atherosclerosis Supplements 2011;12(3): 271-6
Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011;2(2):101-117. Review.
Sasaki J. Vasc Health Risk Manag. 2010 Nov 2;6:997-1005.
Efectos antiinflamatorios
Pitavastatina disminuye la producción de interleuquinas inflamatorias
inflamatorias
Disminuye los niveles de proteina C reactiva (PCR) Disminuye los niveles de proteina C reactiva (PCR)
Mejora de parámetros inflamatorios incluso sin relación Mejora de parámetros inflamatorios incluso sin relación con cambios en el perfil lipídico
Kishimen. J Atheroscler Thromb 2011;18(1):8-15. Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011;2(2):101-117. Review. Sasaki J. Vasc Health Risk Manag.
2010 Nov 2;6:997-1005. Yasushi Saito. Vascular Health and Risk Management 2009;5:921-936.
Efectos antiinflamatorios
it t ti di i l d ió d i t l i i fl t i
Pitavastatina disminuye la producción de interleuquinas inflamatorias Disminuye los niveles de proteína C reactiva (PCR)
Mejora de parámetros inflamatorios incluso sin relación con cambios en el perfil lipídico
500 600
Todos los sujetos
218 (113-299)
178 (123-292)
213 (167-289) (pg/mL)
500 600
8
8
Cuarto cuartil
318 (310-450)
224 (156-296)
240 (170-303) (pg/mL)
0 6 12
0 100 200 300 400
0 100 200 300 400
12
IL-18
IL-18
* **
0 6 12
Meses
0 6 12
Meses
6 0E03 8.0E-03
Pitavastatina 20 ppm Pitavastatina 40 ppm Pitavastatina 0 ppm
DH
2 0E-03 4.0E-03
6.0E-03 Pitavastatina 40 ppm
ción mRNA/GAP
* *
* **
** *
COX-2 IL-6 MCP-1 PAI-1 0.0E+00
2.0E-03
Relac
Kishimen. J Atheroscler Thromb 2011;18(1):8-15. Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011;2(2):101-117. Review. Sasaki J. Vasc Health Risk Manag. 2010 Nov 2;6:997-1005. Yasushi Saito. Vascular Health and Risk Management 2009;5:921-936.
Teraoka N et al. Cancer Prev Res. 2011;4(3):445-53.
Efectos sobre la función del endotelio
Aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa y disminuye la expresión de la endotelina Disminuye la proliferación y migración de células musculares lisas
Aumenta la concentración de VEGF y CPE’s. u e a a co ce ac ó de G y C s.
Yasushi Saito. Vascular Health and Risk Management 2009;5:921-36
Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011;2(2):101-117. Review.
Sasaki J. Vasc Health Risk Manag. 2010 Nov 2;6:997-1005.
Estudio COMPACT-CAD
129 pacientes diagnosticados de enfermedad coronaria estable
Al t i d Pit t ti (2 4 ) At t ti (10 20 )
Aleatorizados a Pitavastatina (2-4 mg) o Atorvastatina(10-20 mg)
Seguimiento a 30 meses
Kurogi K. et al. Journal of Cardiology 2013; 62(2): 87-94
Efecto sobre la adiponectina
La adiponectina es una proteina derivada de los adipocitos, con propiedades antiaterogénicas g
El tratamiento con Pitavastatina aumenta la adiponectina de 7,8 ± 4 6 g/ml a 10 3 ± 6 9 g/ml a los 8 12 meses de tratamiento
4,6 g/ml a 10,3 ± 6,9 g/ml, a los 8-12 meses de tratamiento
Ohashi T, et al. Atherosclerosis. 2010 Sep;212(1):237-42.
Nomura S et al. Thrombosis Research 2008;122: 39-45
Efectos en c-HDL
Pitavastatina produce un incremento significativo y mantenido del c-HDL
HDL (mg/dl) c-HDL
50 55
44.1
+ 24,9%
40 45
40.4
±7 6
41.0
±7 5
42.5
±7,8
±9,3
30
35
35.4±3,2
±7,6 ±7,5
0 12 28 52 104
0
(semanas)Teramoto T, et al. J Atheroscler Thromb 2009;16(5):654-61.
Efectos en c-HDL
El colesterol no aterogénico (c-HDL) juega un importante papel en el riesgo CV
Según las guías, sus niveles han de ser tenidos en cuenta en la elección del Según las guías, sus niveles han de ser tenidos en cuenta en la elección del tratamiento farmacológico
Modificación a largo plazo del c-HDL bajo tratamiento con estatinas:
Modificación a largo plazo del c HDL bajo tratamiento con estatinas:
20
%)
10 15
en c-HDL (% Pitavastatina
Pravastatina Simvastatina Fluvastatina At t ti 5
10
ción media
Atorvastatina
Rosuvastatina
-5 0
10 20 40 80
1 2 4
Dosis (mg)
(Pra, Sim, Flu, Ato, Ros) (Pitavastatina)
Valorac
1 2 4 (Pitavastatina)
Yamashita S, et al. J Atheroscler Suppl 2010;11(3):1-2.
Effect of Statins on Apo AI Production
Simvastatin Atorvastatin
)
Pitavastatin
200 † 200 200
o f Control )
*
150 † 150 150
†
†
†
‡
u ction (% o
*
100 100 100
‡ †
AI Prod u
50 50 50
Apo
0 1 3 5 10 30
0 0 0 1 3 5 10 30
0 1 5 10 30 50
0
Drug Conc (
M) Drug Conc (
M) Drug Conc (
M)
Hep G2 cells were treated for 48h with various concentrations of statins (1-30 μM and 50 μM).
The apo AI in the cultured medium was determined by ELISA kit.
*P<.05, †P<.001, ‡P<.01, Dunnett’s test.
Maejima. Biochem Biophys Res Commun. 2004;324:835.
Supervivencia según niveles basales de cHDL. Estudio CIRCLE
• Estudio observacional retrospectivo realizado en Japón
• 743 pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)
• Objetivo: evaluar la aparición de eventos cardiacos mayores
-(muerte súbita, infarto de miocardio, muerte por insuficiencia cardiaca, bypass quirúrgico, revascularización de la lesión objetivo repetición de la ICP en lesión de novo
ventos (%)
revascularización de la lesión objetivo, repetición de la ICP en lesión de novo
cLDL cHDL
-32 0 ± 17 4 4 6 ± 19 8
vivencia libre de ev -32,0 ± 17,4 4,6 ± 19,8
-31,9 ± 13,3 -0,4 ± 20,6 -23,5 ± 16,5 -2,1 ± 19,6
2 9 ± 21 9 0 3 ± 21 3
Superv %) Cambios en
-2,9 ± 21,9 0,3 ± 21,3
e de eventos (
cLDL cHDL
-36,1 ± 15,7 21,3 ± 22,7
33 8 ± 15 6 14 5 ± 24 6
vivencia libre -33,8 ± 15,6 14,5 ± 24,6
-24,0 ± 15,0 13,6 ± 28,5
-0,9 ± 26,4 9,7 ± 20,6
Superv
Maruyama T et al. Circ J. 2011;75:1951-9
Meses tras ICP
¿Tendrá el incremento de cHDL, siempre, el mismo beneficio?
D d l 1%
D d l 1% LDLLDL
2.0
1.5 n de la placa cLDL
Descenso del 1% en Descenso del 1% en cLDLcLDL
• La evidencia sugiere que la Pitavastatina mejora la función de las HDL además de incrementar los niveles de cHDL
0,2 Pravastatina 0,1 Atorvastatina -0,1 Simvastatina Rosuvastatina 0 3
1.0
0.5
0 ambio del volume ón al % reducción
• Activa los receptores PPARα Incrementa los ni eles de apoA1
Rosuvastatina Pitavastatina -0.5 -0,3
-1.0
-1.5
Ratio del % de ca en relació -2.0
• Incrementa los niveles de apoA1
• Incrementa la expresión de ABCA1
2.0
e la placa de cHDL 1 5
Aumento del 1% en Aumento del 1% en cHDLcHDL
• Incrementa los niveles de adiponectina, que se muestra como vía de incremento de apoA1 y de ABCA1
1.5
1.0
0.5
0
1.4 Atorvastatina
1.0 Pravastatina
-0.1 Simvastatina 0 2 Rosuvastatina o en el volumen de % del incremento d
-0.5
-1.0
-1.5
-0.2 Rosuvastatina -0.5 Rosuvastatina
1 8 Pitavastatina o del % de cambio specto al cambio %
-2.0 -1.8 Pitavastatina
Ratio res
Kishida K, et al. Cardiovascular & Haematological Disorders-Drug Targets 2012;12(1): 28-34
Estabilidad de la placa
En estudios con animales, Pitavastatina demostró cambios en la composición de la placa aterosclerótica que favorecerían la estabilidad de la misma
estabilidad de la misma
En estudios en humanos Pitavastatina ha demostrado una En estudios en humanos, Pitavastatina ha demostrado una disminución en el volumen de la placa aterosclerótica
Hiro et aCirc J. 2010 Jun;74(6):1165-74.Kodama et al. Circ J. 2010 Sep;74(9):1922-8. Epub 2010 Jul 8.
l. Suzuki H, et al. Plaque-stabilizing effect of pitavastatin in Watanabe heritable hyperlipidemic (WHHL) rabbits. J Atheroscler Thromb. 2003;10(2):109-116.
Takafumi H. Journal of the American College of Cardiology © 2009 by the American College of Cardiology Foundation.
ESTABILIZACIÓN VS REGRESIÓN DE LA ATEROESCLEROSIS CORONARIA
Estudio JAPAN-ACS (Japan assessment of pitavastatin and atorvastatin in acute coronary syndrome study) Estudio JAPAN ACS (Japan assessment of pitavastatin and atorvastatin in acute coronary syndrome study) 307 pacientes con Síndrome Coronario Agudo sometidos a Intervención Coronaria Percutanea (PCI)
Aleatorizados a las72 horas de realizada la PCI a Pitavastatina 4 mg/día o Atorvastatina 20 mg/día Valoración mediante IVUS entre 8 y 12 meses tras el inicio del tratamiento con la estatina
Estudio prospectivo aleatorizado abierto de grupos paralelos con evaluacion ciega de los resultados Estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos con evaluacion ciega de los resultados
Volumen de la Placa
Basal Seguimientog % Cambio pp Pitavastatina 49,8± 28,8 41,6± 25,0 -16,9± 13,9 < 0,001 Atorvastatina 63,9± 33,9 53,3± 10,7 -18,1± 14,2 < 0,001
Comparación entre ambos grupos 0,5
0 CAD+PVD CAD
Varón 64 años; Pitavastatina 4 mg/día Volumen Placa (mm3)
15 -10 -5 0
Cambio PAV
-8,9
p < 0,005 Basal Seguimiento
84,6 71,8
% Cambio 15 1
-20 -15
% C -18,2
CAD: enfermedad Coronaria PVD: enfermedad Plurivascular PAV: Volumen Placa Ateroma
Hiro T, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54（4):293-302
-15,1
Hibi K et al. Atherosclerosis 2011;219:743-9
Modificación de diferentes parámetros valorados en la prolongación del estudio LIVES p g
LIVES, n= 20377
Prolongación LIVES, n= 6580 38% PITA 1 mg 61% PITA 2 mg 61% PITA 2 mg 0,4% PITA 4 mg
) ambio (% )
Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5
C a
Modificaciones referidas a:
- c-LDL: en el total de los sujetos
- c-HDL: en aquellos con c-HDL basal < 40 mg/dl - Triglicéridos: en sujetos con Hipertrigliceridemia
Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011;39(9):789-803 Triglicéridos: en sujetos con Hipertrigliceridemia
- HbA1c: en diabéticos
Modificación de diferentes parámetros valorados en la prolongación del estudio LIVES p g
LIVES, n= 20377
Prolongación LIVES, n= 6580 38% PITA 1 mg 61% PITA 2 mg 61% PITA 2 mg 0,4% PITA 4 mg
) ambio (% )
Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5
C a
Modificaciones referidas a:
- c-LDL: en el total de los sujetos
- c-HDL: en aquellos con c-HDL basal < 40 mg/dl - Triglicéridos: en sujetos con Hipertrigliceridemia
Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011;39(9):789-803 Triglicéridos: en sujetos con Hipertrigliceridemia
- HbA1c: en diabéticos
De la Prescripción a la Toma de la Estatina (USAGE)
Encuesta de 27946 respondieron 15346 (54,9%)
Mejorar el dialogo con el paciente
25% de los que tomaban estatinas refirieron Mialgias
Coste de la medicación
Total ( 10138)
Continuaban con estatina ( 8918)
Suspendieron la estatina ( 1220)
Coste de la medicación
30% de los que suspendieron la estatina lo hicieron sin comunicárselo al médico
(n=10138) (n=8918) (n=1220)
Razones para cambiar a otra estatina
Coste 34 36 16*
Efectos secundarios 33 28 65*
Eficacia 21 22 13*
Razones para suspender el tratamiento con estatina
Coste - - 17
Efectos secundarios - - 62
Eficacia - - 12
*estadísticamente significativo
El efecto secundario que con mayor frecuencia se refirió fue la mialgia
Cohen J D et al. Journal of Clinical Lipidology 2012;6: 208-15
LIVES: estudio de seguridad y tolerabilidad
Estudio de vigilancia postmarketing en pacientes hipercolesterolémicos tratados con Pitavastatina (n=20279 durante 104 semanas de seguimiento)
Reacciones adversas Nº de eventos Incidencia (%)
Gastrointestinal 245
1.23Mialgia 215
1.08Miopatía 6
0.03Miopatía 6
0.03Rabdomiolisis 2
0.01Incremento CK 545
2.74GOT 356
1.79GPT 298
1.50GGT 200
1GGT 200
1Pacientes evaluados: 19925 Eventos adversos comunicados: 10.38%
Yuji K et al. Jpn Pharmacol Ther. 2008;38:709-31
Incidence of adverse drug reactions
15 12.0 11 1
n ths
10
6.1 11.1
a ses with ter 3 mo n
5
0 Atorvastatin
1Rosuvastatin
2Pitavastatin
3% of c a ADR af t
Atorvastatin Rosuvastatin Pitavastatin
Cases investigated (N) 4,805 8,795 19,921 Cases with ADR (N) 576 978 1,206
Pitavastatin-treated patients (N)
3,4Adverse drug reactions (2 years) (N)
19,925 2,069 (10.4%)
Mild 1,735
Moderate 307
Severe 27
1. Prog Med 2005;25:131 3. Jpn Pharmacol Ther 2007;35:9
2. Prog Med 2007;27:1159 4. Jpn Pharmacol Ther 2008;36（8):709-31
Farmacocinética de las estatinas
Estatina PITAVASTATINA Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina
Absorción
80 30 98 31 37 50 65-85
Excrec.
hepática
NO > 70 68 > 70 66 90 78-87
Biodisp.
> 60 12 10-35 < 5 17 20 < 5
Excrec.
l
< 2 2 6 30 60 10 13
renal
2 2 6 30 60 10 13
Rango
dosis
1-4 10-80 20-80 10-80 5-40 5-80 5-80
Isoform.
CYP
Mínimamente
CYP2C9 CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4
Mínimamente CYP3A4
Mínimamente
CYP2C9 CYP3A4
Yasushi Saito. Vascular Health and Risk Management 2009;5:921-936.
MECANISMOS DE LAS POSIBLES INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Blood
Flow OATP1B1 OATP1B3 NTCP
Digoxina Atazanavir
Enalapril Eritromicina Ciclosporina
Hepatocito
OATP1B3 NTCP OATP1B1
Ciclosporina Gemfibrocilo
Fenofibrato Warfarina
Pitavastatina M-3
CYP2C9Gemfibrocilo
Intermediate
UGTCYP2D6
Gemfibrocilo Atazanavir
Lactona Glucurónido
M-13
CYP3A4Itraconazol
MRP2
Zumo de PomeloConducto biliar
MDR1 BCRP
Digoxina Ciclosporina Eritromicina
Ciclosporina
Hirano M, et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:139-146
Coadministración de Pitavastatina con Zumo de Pomelo
En un estudio con voluntarios sanos se demostró que el uso de Pitavastatina junto con zumo de pomelo no producía cambios significativos en el AUC y la C
máx, y no se apreciaron cambios en los
l d l t l áti d Pit t ti i d l t b lit d l t
valores de la t
½plasmática de Pitavastatina ni del metabolito de lactona
Coadministración de Pitavastatina con Warfarina
Los resultados del estudios mostraron que la farmacodinamia a dosis fijas de warfarina, según la evaluación del tiempo de protrombina (TP) y del International Normalized Ratio (INR), no se
vio afectada por la coadministración de warfarina con Pitavastatina 4 mg.
Pitavastatina vs Rosuvastatina
efecto sobre el INR en voluntarios sanos
2.2
2.4 Warfarina + Rosuvastatina 40 mg/día Warfarina + Pitavastatina 4 mg/día
1 8 2.0
1.6 1.8
INR
1.2 1.4
Pitavastatina 4 mg/día o
1.0
o
Rosuvastatina 40 mg/día
Warfarina a dosis fija Warfarina
titulación Warfarin
a 5 mg/dia
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
titulación a 5 mg/dia
Días de estudio
Yu Ch.Y et al. Current Medical Research & Opinion 2012; 28(2): 187-94
Subanálisis de los pacientes con Insuficiencia Renal tratados con y su repercusión en la mejoría del FILTRADO GLOMERULAR (ml/min)
Incremento de 5,4 ml/min/1,73m2 del FG a las 104 semanas de tratamiento con Pitavastatina en sujetos con FGR < 60 ml/min/1 73m
2Pitavastatina en sujetos con FGR < 60 ml/min/1,73m
2Kimura et al. J Atheroscler Thromb 2010;17:601-609
Población Japonesa Sana: disminución anual en el eGFR de 0,36 ml/min/1,73m2
Poblaciones especiales:
Insuficiencia renal
Pitavastatina no está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal
:
*Pitavastatina no está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal
:
– IR leve: sin ajuste de dosis
– IR moderada-severa: precaución en su uso
Ajustes de las dosis recomendadas de estatinas en ERC
Fluvastatina Disminuir la dosis a la mitad si GFR< 30 Lovastatina Disminuir la dosis al 50% si GFR < 60 Pravastatina Comienzo con 10 mg si GFR < 60 Rosuvastatina GFR < 60: dosis de 5-10 mg Rosuvastatina GFR 60: dosis de 5 10 mg
GFR < 30: comienzo con 5 mg. Dosis máxima 10 mg Simvastatina Comienzo a la dosis de 5 mg si GFR < 10
Pitavastatina Comienzo con 1 mg y aumentar a 2 mg máximo si GFR < 30
Harper CR and Jacobson TA J Am Coll Cardiol 2008;51:2375-84 Harper CR and Jacobson TA. J Am Coll Cardiol 2008;51:2375-84
Dosis única de 4 mg de Pitavastatina en sujetos con GFR 15 -29 mg/dl/1,73m2 no en diálisis vs sujetos con GFR > 80 mg/dl/1,73m2
Pitavastatina Pitavastatina Lactona
Journal of Cardiovascular Pharmacology. DOI: 10.1097/FJC.0b013e318256cdf0
n: 65 pacientes con hiperlipemia Duración: 12 a 16 semanas
Microalbuminuria: -40.1% (p < 0.01)
Mejoró la función ventricular diastólica (no la sistólica)
Yagi S et al. Am J Cardiol. 2011;107:1644-49
(no la sistólica)
Poblaciones especiales
MUJERES EN EDAD FÉRTIL
– Pitavastatina no afecta a los niveles plasmáticos de anticonceptivos orales
ANCIANOS
Los resultados de seguridad y eficacia fueron similares en – Los resultados de seguridad y eficacia fueron similares en
pacientes de los diferentes grupos de edad (65-69 años, 70-74 años y > 75 años)
Stender S, Hounslow N. Robust efficacy of pitavastatin and comparable safety to pravastatin. Atherosclerosis Suppl.2009;10:e945. Ficha Técnica Livazo.
Estatinas e inhibidores de Proteasa
ESTATINA INHIBIDORES PROTEASA RECOMENDACIONES
Atorvastatina Tipranavir + ritonavir Evitar Atorvastatina
Atorvastatina Tipranavir ritonavir Telaprevir
Evitar Atorvastatina
Lopinavir + ritonavir Utilizar con precaución y a la dosis más baja necesaria de atorvastatina
Darunavir + ritonavir Fosamprenavir
No superar los 20 mg diarios de atorvastatina Fosamprenavir
Fosamprenavir + ritonavir Saquinavir + ritonavir
Nelfinavir No superar los 40 mg diarios de Atorvastatina
Fluvastatina No hay datos disponibles
Lovastatina HIV protease inhibitors Boceprevir
Telaprevir
Contraindicada
Pitavastatina Atazanavir ± ritonavir
No hay limitación de dosis
Darunavir + ritonavir Lopinavir + ritonavir
y
Pravastatina Darunavir + ritonavir
Lopinavir + ritonavir
No hay limitación de dosis
Rosuvastatina Atazanavir ± ritonavir Lopinavir + ritonavir
Limitar la dosis de Rosuvastatina a 10 mg diarios
Simvastatina HIV protease inhibitors Boceprevir
Telaprevir
Contraindicada Telaprevir
Food and Drugs Administration. Marzo 2012
Future studies:
Randomized Evaluation of Aggressive or moderate Lipid lowering therapy with pitavastatin in Coronary Artery Disease (REAL CAD)
Study Objective
To evaluate the prevention of cardiovascular disease by moderate cholesterol lowering therapy or aggressive cholesterol lowering
therapy with pitavastatin in Coronary Artery Disease (REAL-CAD)
Study Objective cholesterol lowering therapy or aggressive cholesterol lowering therapy 4mg/day in patients with stable coronary artery disease.
Study Patients Stable coronary artery disease Composite outcome consisting of;
Primary Endpoint
Composite outcome consisting of;
Cardiovascular death, Non-fatal Myocardial Infarction, Non-fatal Cerebral Infarction,
Unstable angina requiring urgent hospitalization g q g g p Arms Pitavastatin 1mg/day vs. Pitavastatin 4mg/day Estimated Enrollment 12,600
J 2010 J 2015 ( ll 2 f ll 3 )
Study Period January 2010 - January 2015 (enrollment; 2 years, follow-up; 3 years)
Informed Pitavastatin
Pitavastatin 1mg/day
Informed
Consent Pitavastatin Randomized 1mg/day
