CTT Collaborators. Lancet 2005;366:

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(1)

Las nuevas

Las nuevas estatinas estatinas en el tratamiento de las

en el tratamiento de las dislipemias dislipemias y la y la arteriosclerosis arteriosclerosis

Q d

Q d j j ? ?

¿Queda

¿Queda margen para mejorar ? margen para mejorar ?

CTT Collaborators. Lancet 2005;366:1267–1278.

(2)

Relación entre el descenso de c-LDL y el riesgo cardiovascular

el riesgo cardiovascular

Las lineas de regresión para los estudios de estatinas y de no-estatinas fueron similares y consistentes con una relación uno-a-uno entre la

Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:1855– 62

Las lineas de regresión para los estudios de estatinas y de no-estatinas fueron similares y consistentes con una relación uno-a-uno entre la reducción del c-LDL y la reducción de enfermedad coronaria e ictus a lo largo de 5 años de tratamiento

(3)

Identificación del paciente adecuado para ser tratado

 ESC/EAS G id li

f th t f d li id i

Riesgo Características Definitorias

M Alt

Al d l i i t

 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias

Muy Alto

Alguno de los siguientes:

-Enfermedad cardiovascular documentada por métodos invasivos o no invasivos

- IM previo, Síndrome coronario agudo, revascularización coronaria o en otras localizaciones, Ictus isquémico o enfermedad arterial periférica

- Pacientes con DM2 o con DM1 con afectación de órgano diana como es la microalbuminuria

< 70

- Pacientes con IRC moderada a severa (GFR < 60 ml/min/1.73m2) - Riesgo a 10 años según SCORE ≥ 10%

o ↓ 50%

Alto

- Riesgo a 10 años según SCORE ≥ 5% y < 10%

- Un factor de riesgo marcadamente aumentado como dislipemia familiar o hipertensión severa

Moderado

- Riesgo a 10 años segúnSCORE ≥ 1% y < 5%

< 100

Moderado

Riesgo a 10 años según SCORE ≥ 1% y 5%

- Moduladores del riesgo: historia familiar de enfermedad coronaria precoz, obesidad abdominal,

desarrollo de actividad física, c-HDL, TG, PCRus, Lp(a), Fibrinógeno, Homocisteina, Apo B y clase social

Ri 10 ñ ú SCORE 1%

<115

Bajo

- Riesgo a 10 años según SCORE a < 1%

La evidencia disponible indica que el beneficio clínico es, en gran medida, La evidencia disponible indica que el beneficio clínico es, en gran medida,

independiente del tipo de

independiente del tipo de estatina estatina independiente del tipo de

independiente del tipo de estatina estatina..

Si la

Si la estatinaestatina no produce el efecto deseado, se considera la administración de una combinaciónno produce el efecto deseado, se considera la administración de una combinación

(4)

Journal of Lipid Research 1992; 33: 1569-82

(5)
(6)

Las complicaciones, incluidas las debidas al tratamiento, Las complicaciones, incluidas las debidas al tratamiento,

encarecen el tratamiento encarecen el tratamiento encarecen el tratamiento encarecen el tratamiento

Sanz Granda A. OFFARM 2002; 21(3): 113-6

(7)

Tras identificar al paciente y valorar su riesgo, los Pros y Contras

• Tienen Triglicéridos tan elevados que confiere riesgo de Pancreatitis?

••cLDL cLDL

•% de reducción precisa Objetivo

p

Beneficio del ejercicio físico adecuado1

-

tratados con estatina

- HR 0.30 (0.21-0.41) [> 9MET vs ≤ 5 MET]

-no estatinas en tratamiento

Dieta y Ejercicio

-HR 0. 53 vs 1.35 (los más en forma y los menos en forma)

• Beneficio de la dieta adecuada2

• CVD: HR 0.78 (0.71-0.87) [Quintil que mejor la hace Vs los que peor]

• Muerte CV 35%

IM 14%

y j

• IM 14%

• Ictus 19%

• Monoterapia Monoterapia

• Co-administración fármacos hipolipemiantes Fármacos

C t l

1. Kokkinos P F et al. The lancet. Published online November 28,2012 2. Dehghan M et al. Circulation 2012;126:2705-12

Controles

(8)

Elección de la estatina más adecuada

(9)

Con qué estatina comenzar el tratamiento?

(10)

Con qué

Con qué estatina estatina comenzar el tratamiento? comenzar el tratamiento?

Eficacia e hidrofilia de las estatinas

Estatina Reducción Incremento Reducción Hidrofília

LDL (%) HDL (%) TG (%)

Atorvastatina 26 – 60 5 – 13 17 – 53 No

Fluvastatina 22 – 36 3 – 11 12 – 25 No

Fluvastatina 22 36 3 11 12 25 No

Lovastatina 21 – 42 2 – 10 6 – 27 No

Pravastatina 22 – 34 2 – 12 15 – 24 S

í

Rosuvastatina 45 – 63 8 – 14 10 – 35

Simvastatina 26 - 47 8 - 16 12 - 34 No

Pit t ti * 34 47 7 8 7 15 N

Pitavastatina*

Pitavastatina**

34 - 47 7 - 8 7 - 15 No

43 13 20.5 No

•Dosis de 1 a 4 mg/día durante 12 semanas en sujetos Japoneses

•**Dosis de 4 mg en tratamiento abierto durante 52 semanas en sujetos que habían estado en tratamiento con Pita (2 ó 4 mg), Ator (10 ó 20 mg) o Simva (20 ó 40 mg) durante 12 semanas en estudio doble ciego realizado en Dinamarca, Finlandia, India, Italia, Noruega, Rusia y Reino Unido

Vaughan C et al. Circulation 2004;110:886-892

*Kajinami K et al. Cardiovascular Drug Review 2003. 21;3:199-215

**Ose L et al. Atherosclerosis 2010.210:202-208

g y

(11)

Con qué estatina comenzar el tratamiento?

Eficacia e hidrofilia de las estatinas

Estatina Reducción Incremento Reducción Hidrofília

LDL (%) HDL (%) TG (%)

Atorvastatina 26 – 60 5 – 13 17 – 53 No

Fluvastatina

22 – 36

3 – 11 12 – 25 No

Fluvastatina

22 36

3 11 12 25 No

Lovastatina 21 – 42 2 – 10 6 – 27 No

Pravastatina

22 – 34

2 – 12 15 – 24

S

í

Rosuvastatina 45 – 63 8 – 14 10 – 35

Simvastatina 26 - 47 8 - 16 12 - 34 No

Pit t ti * 34 47 7 8 7 15 N

FDA: no alcanzar los 80 mg

Pitavastatina*

Pitavastatina**

34 - 47 7 - 8 7 - 15 No

43 13 20.5 No

•Dosis de 1 a 4 mg/día durante 12 semanas en sujetos Japoneses

•**Dosis de 4 mg en tratamiento abierto durante 52 semanas en sujetos que habían estado en tratamiento con Pita (2 ó 4 mg), Ator (10 ó 20 mg) o Simva (20 ó 40 mg) durante 12 semanas en estudio doble ciego realizado en Dinamarca, Finlandia, India, Italia, Noruega, Rusia y Reino Unido

Vaughan C et al. Circulation 2004;110:886-892

*Kajinami K et al. Cardiovascular Drug Review 2003. 21;3:199-215

**Ose L et al. Atherosclerosis 2010.210:202-208

g y

(12)

PITAVASTATINA: la última… de las estatinas

Cyclopropyl group

H d hili Hydrophilic areas

Lipophilic areas Lipophilic

areas Lipophilic areas areas

- Unión estrecha a la HMG-CoA reductasa con inhibición de la síntesis de colesterol a dosis inferiores a otras estatinas

colesterol a dosis inferiores a otras estatinas - Menor metabolización del fármaco

* Excreción por la bilis sin modificaciones y reabsorción en el intestino delgado

delgado

* Prolongación de su efecto

- Deriva el metabolismo hacía otras vías distintas del CYP 3A4

Saito Y. Vasc Health Risk Manag 2009;5:921-36

Mukhtar RYL et al. Intl J Clin Pract 2005;59(2):239-252

(13)

Efecto de la Pitavastatina sobre…

INHIBICIÓN EXPRESIÓN DEL

INHIBICIÓN

HMG-CoA reductasa

Pit t ti

100 2,0

EXPRESIÓN DEL RECEPTOR DE LDL

Pitavastatina Pravastatina Simvastatina

ón

80 1,5

* *

Expression our)

% Inhibici

60 40

1,0 *

tor mRNA E tio vs 0 Ho

%

20 0

0,5

LDL-recept (Ra

Concentración Fármaco (nM)

0 0,1 1 10 100 1000

L

0

Control Pitavastatina

1,16 μM Atorvastatina

6,60 μM Simvastatina 3,40 μM

*Rat (Wistar) liver microsomes.

Aoki T. Arzneim.-Forsch/Drug Res. 1997;47:904-909.

(14)

Estatinas incrementan la PCSK9

4

***

Control

Estatina 1μM durante 24 horas

as

2 3

*

* ** *

ARC-1 mRNA dades arbitrari

0 1

CTL Ceriva Atorva Lova Simva Pitava

NA (unid

8

10 NARC-1

LDL-R

CTL Ceriva Atorva Lova Simva Pitava

A arias)

***

4 6

Niveles mRNA dades arbitra

***

0 2

N (unid

CTL 0.01 0.1 1 10

At t ti ( M)

***

*** **

Atorvastatina (μM)

Dubuc G et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 1454-9

* p< 0.05; ** p< 0.01; *** p< 0.001

(15)

Pitavastatina

Beneficios más allá del control lipídico

(16)

Efectos sobre la función del endotelio

Aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa Aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa y disminuye la expresión de la endotelina

Disminuye la proliferación y migración de células musculares lisas

Aumenta la concentración de VEGF y CPE’s.

Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011;2(2):101-117. Review.

Sasaki J. Vasc Health Risk Manag. 2010 Nov 2;6:997-1005.

(17)

Efectos sobre la función del endotelio

Aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa y disminuye la expresión de la endotelina Disminuye la proliferación y migración de células musculares lisas

Aumenta la concentración de VEGF y CPE’s. u e a a co ce ac ó de G y C s.

800

eNOS

1000

ET-1

600 800

600 600

400 400

200

200 200

0 0

8 horas 24 horas

8 horas 24 horas 8 horas 24 horas

8 horas 24 horas

Solvente Pitavastatina 1.1 μM

Saito Y. Atherosclerosis Supplements 2011;12(3): 271-6

Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011;2(2):101-117. Review.

Sasaki J. Vasc Health Risk Manag. 2010 Nov 2;6:997-1005.

(18)

Efectos antiinflamatorios

Pitavastatina disminuye la producción de interleuquinas inflamatorias

inflamatorias

Disminuye los niveles de proteina C reactiva (PCR) Disminuye los niveles de proteina C reactiva (PCR)

Mejora de parámetros inflamatorios incluso sin relación Mejora de parámetros inflamatorios incluso sin relación con cambios en el perfil lipídico

Kishimen. J Atheroscler Thromb 2011;18(1):8-15. Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011;2(2):101-117. Review. Sasaki J. Vasc Health Risk Manag.

2010 Nov 2;6:997-1005. Yasushi Saito. Vascular Health and Risk Management 2009;5:921-936.

(19)

Efectos antiinflamatorios

it t ti di i l d ió d i t l i i fl t i

Pitavastatina disminuye la producción de interleuquinas inflamatorias Disminuye los niveles de proteína C reactiva (PCR)

Mejora de parámetros inflamatorios incluso sin relación con cambios en el perfil lipídico

500 600

Todos los sujetos

218 (113-299)

178 (123-292)

213 (167-289) (pg/mL)

500 600

8

8

Cuarto cuartil

318 (310-450)

224 (156-296)

240 (170-303) (pg/mL)

0 6 12

0 100 200 300 400

0 100 200 300 400

12

IL-18

IL-18

* **

0 6 12

Meses

0 6 12

Meses

6 0E03 8.0E-03

Pitavastatina 20 ppm Pitavastatina 40 ppm Pitavastatina 0 ppm

DH

2 0E-03 4.0E-03

6.0E-03 Pitavastatina 40 ppm

ción mRNA/GAP

* *

* **

** *

COX-2 IL-6 MCP-1 PAI-1 0.0E+00

2.0E-03

Relac

Kishimen. J Atheroscler Thromb 2011;18(1):8-15. Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011;2(2):101-117. Review. Sasaki J. Vasc Health Risk Manag. 2010 Nov 2;6:997-1005. Yasushi Saito. Vascular Health and Risk Management 2009;5:921-936.

Teraoka N et al. Cancer Prev Res. 2011;4(3):445-53.

(20)

Efectos sobre la función del endotelio

Aumenta la expresión de la óxido nítrico sintasa y disminuye la expresión de la endotelina Disminuye la proliferación y migración de células musculares lisas

Aumenta la concentración de VEGF y CPE’s. u e a a co ce ac ó de G y C s.

Yasushi Saito. Vascular Health and Risk Management 2009;5:921-36

Ose L. Pitavastatin: finding its place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011;2(2):101-117. Review.

Sasaki J. Vasc Health Risk Manag. 2010 Nov 2;6:997-1005.

(21)

Estudio COMPACT-CAD

 129 pacientes diagnosticados de enfermedad coronaria estable

 Al t i d Pit t ti (2 4 ) At t ti (10 20 )

 Aleatorizados a Pitavastatina (2-4 mg) o Atorvastatina(10-20 mg)

 Seguimiento a 30 meses

Kurogi K. et al. Journal of Cardiology 2013; 62(2): 87-94

(22)

Efecto sobre la adiponectina

La adiponectina es una proteina derivada de los adipocitos, con propiedades antiaterogénicas g

El tratamiento con Pitavastatina aumenta la adiponectina de 7,8 ± 4 6 g/ml a 10 3 ± 6 9 g/ml a los 8 12 meses de tratamiento

4,6 g/ml a 10,3 ± 6,9 g/ml, a los 8-12 meses de tratamiento

Ohashi T, et al. Atherosclerosis. 2010 Sep;212(1):237-42.

Nomura S et al. Thrombosis Research 2008;122: 39-45

(23)

Efectos en c-HDL

Pitavastatina produce un incremento significativo y mantenido del c-HDL

HDL (mg/dl) c-HDL

50 55

44.1

+ 24,9%

40 45

40.4

±7 6

41.0

±7 5

42.5

±7,8

±9,3

30

35

35.4

±3,2

±7,6 ±7,5

0 12 28 52 104

0

(semanas)

Teramoto T, et al. J Atheroscler Thromb 2009;16(5):654-61.

(24)

Efectos en c-HDL

El colesterol no aterogénico (c-HDL) juega un importante papel en el riesgo CV

Según las guías, sus niveles han de ser tenidos en cuenta en la elección del Según las guías, sus niveles han de ser tenidos en cuenta en la elección del tratamiento farmacológico

Modificación a largo plazo del c-HDL bajo tratamiento con estatinas:

Modificación a largo plazo del c HDL bajo tratamiento con estatinas:

20

%)

10 15

en c-HDL (% Pitavastatina

Pravastatina Simvastatina Fluvastatina At t ti 5

10

ción media

Atorvastatina

Rosuvastatina

-5 0

10 20 40 80

1 2 4

Dosis (mg)

(Pra, Sim, Flu, Ato, Ros) (Pitavastatina)

Valorac

1 2 4 (Pitavastatina)

Yamashita S, et al. J Atheroscler Suppl 2010;11(3):1-2.

(25)

Effect of Statins on Apo AI Production

Simvastatin Atorvastatin

)

Pitavastatin

200 200 200

o f Control )

*

150 150 150

u ction (% o

*

100 100 100

AI Prod u

50 50 50

Apo

0 1 3 5 10 30

0 0 0 1 3 5 10 30

0 1 5 10 30 50

0

Drug Conc (

M) Drug Conc (

M) Drug Conc (

M)

Hep G2 cells were treated for 48h with various concentrations of statins (1-30 μM and 50 μM).

The apo AI in the cultured medium was determined by ELISA kit.

*P<.05, P<.001, P<.01, Dunnett’s test.

Maejima. Biochem Biophys Res Commun. 2004;324:835.

(26)

Supervivencia según niveles basales de cHDL. Estudio CIRCLE

• Estudio observacional retrospectivo realizado en Japón

• 743 pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP)

• Objetivo: evaluar la aparición de eventos cardiacos mayores

-(muerte súbita, infarto de miocardio, muerte por insuficiencia cardiaca, bypass quirúrgico, revascularización de la lesión objetivo repetición de la ICP en lesión de novo

ventos (%)

revascularización de la lesión objetivo, repetición de la ICP en lesión de novo

cLDL cHDL

-32 0 ± 17 4 4 6 ± 19 8

vivencia libre de ev -32,0 ± 17,4 4,6 ± 19,8

-31,9 ± 13,3 -0,4 ± 20,6 -23,5 ± 16,5 -2,1 ± 19,6

2 9 ± 21 9 0 3 ± 21 3

Superv %) Cambios en

-2,9 ± 21,9 0,3 ± 21,3

e de eventos (

cLDL cHDL

-36,1 ± 15,7 21,3 ± 22,7

33 8 ± 15 6 14 5 ± 24 6

vivencia libre -33,8 ± 15,6 14,5 ± 24,6

-24,0 ± 15,0 13,6 ± 28,5

-0,9 ± 26,4 9,7 ± 20,6

Superv

Maruyama T et al. Circ J. 2011;75:1951-9

Meses tras ICP

(27)

¿Tendrá el incremento de cHDL, siempre, el mismo beneficio?

D d l 1%

D d l 1% LDLLDL

2.0

1.5 n de la placa cLDL

Descenso del 1% en Descenso del 1% en cLDLcLDL

La evidencia sugiere que la Pitavastatina mejora la función de las HDL además de incrementar los niveles de cHDL

0,2 Pravastatina 0,1 Atorvastatina -0,1 Simvastatina Rosuvastatina 0 3

1.0

0.5

0 ambio del volume ón al % reducción

Activa los receptores PPARα Incrementa los ni eles de apoA1

Rosuvastatina Pitavastatina -0.5 -0,3

-1.0

-1.5

Ratio del % de ca en relació -2.0

Incrementa los niveles de apoA1

Incrementa la expresión de ABCA1

2.0

e la placa de cHDL 1 5

Aumento del 1% en Aumento del 1% en cHDLcHDL

Incrementa los niveles de adiponectina, que se muestra como vía de incremento de apoA1 y de ABCA1

1.5

1.0

0.5

0

1.4 Atorvastatina

1.0 Pravastatina

-0.1 Simvastatina 0 2 Rosuvastatina o en el volumen de % del incremento d

-0.5

-1.0

-1.5

-0.2 Rosuvastatina -0.5 Rosuvastatina

1 8 Pitavastatina o del % de cambio specto al cambio %

-2.0 -1.8 Pitavastatina

Ratio res

Kishida K, et al. Cardiovascular & Haematological Disorders-Drug Targets 2012;12(1): 28-34

(28)

Estabilidad de la placa

En estudios con animales, Pitavastatina demostró cambios en la composición de la placa aterosclerótica que favorecerían la estabilidad de la misma

estabilidad de la misma

En estudios en humanos Pitavastatina ha demostrado una En estudios en humanos, Pitavastatina ha demostrado una disminución en el volumen de la placa aterosclerótica

Hiro et aCirc J. 2010 Jun;74(6):1165-74.Kodama et al. Circ J. 2010 Sep;74(9):1922-8. Epub 2010 Jul 8.

l. Suzuki H, et al. Plaque-stabilizing effect of pitavastatin in Watanabe heritable hyperlipidemic (WHHL) rabbits. J Atheroscler Thromb. 2003;10(2):109-116.

Takafumi H. Journal of the American College of Cardiology © 2009 by the American College of Cardiology Foundation.

(29)

ESTABILIZACIÓN VS REGRESIÓN DE LA ATEROESCLEROSIS CORONARIA

Estudio JAPAN-ACS (Japan assessment of pitavastatin and atorvastatin in acute coronary syndrome study) Estudio JAPAN ACS (Japan assessment of pitavastatin and atorvastatin in acute coronary syndrome study) 307 pacientes con Síndrome Coronario Agudo sometidos a Intervención Coronaria Percutanea (PCI)

Aleatorizados a las72 horas de realizada la PCI a Pitavastatina 4 mg/día o Atorvastatina 20 mg/día Valoración mediante IVUS entre 8 y 12 meses tras el inicio del tratamiento con la estatina

Estudio prospectivo aleatorizado abierto de grupos paralelos con evaluacion ciega de los resultados Estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, de grupos paralelos con evaluacion ciega de los resultados

Volumen de la Placa

Basal Seguimientog % Cambio pp Pitavastatina 49,8± 28,8 41,6± 25,0 -16,9± 13,9 < 0,001 Atorvastatina 63,9± 33,9 53,3± 10,7 -18,1± 14,2 < 0,001

Comparación entre ambos grupos 0,5

0 CAD+PVD CAD

Varón 64 años; Pitavastatina 4 mg/día Volumen Placa (mm3)

15 -10 -5 0

Cambio PAV

-8,9

p < 0,005 Basal Seguimiento

84,6 71,8

% Cambio 15 1

-20 -15

% C -18,2

CAD: enfermedad Coronaria PVD: enfermedad Plurivascular PAV: Volumen Placa Ateroma

Hiro T, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54(4):293-302

-15,1

Hibi K et al. Atherosclerosis 2011;219:743-9

(30)

Modificación de diferentes parámetros valorados en la prolongación del estudio LIVES p g

LIVES, n= 20377

Prolongación LIVES, n= 6580 38% PITA 1 mg 61% PITA 2 mg 61% PITA 2 mg 0,4% PITA 4 mg

) ambio (% )

Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5

C a

Modificaciones referidas a:

- c-LDL: en el total de los sujetos

- c-HDL: en aquellos con c-HDL basal < 40 mg/dl - Triglicéridos: en sujetos con Hipertrigliceridemia

Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011;39(9):789-803 Triglicéridos: en sujetos con Hipertrigliceridemia

- HbA1c: en diabéticos

(31)

Modificación de diferentes parámetros valorados en la prolongación del estudio LIVES p g

LIVES, n= 20377

Prolongación LIVES, n= 6580 38% PITA 1 mg 61% PITA 2 mg 61% PITA 2 mg 0,4% PITA 4 mg

) ambio (% )

Año 1 Año 2 Año 3 Año 4 Año 5

C a

Modificaciones referidas a:

- c-LDL: en el total de los sujetos

- c-HDL: en aquellos con c-HDL basal < 40 mg/dl - Triglicéridos: en sujetos con Hipertrigliceridemia

Teramoto T et al. Jpn Pharmacol Ther 2011;39(9):789-803 Triglicéridos: en sujetos con Hipertrigliceridemia

- HbA1c: en diabéticos

(32)

De la Prescripción a la Toma de la Estatina (USAGE)

Encuesta de 27946 respondieron 15346 (54,9%)

 Mejorar el dialogo con el paciente

 25% de los que tomaban estatinas refirieron Mialgias

 Coste de la medicación

Total ( 10138)

Continuaban con estatina ( 8918)

Suspendieron la estatina ( 1220)

 Coste de la medicación

 30% de los que suspendieron la estatina lo hicieron sin comunicárselo al médico

(n=10138) (n=8918) (n=1220)

Razones para cambiar a otra estatina

Coste 34 36 16*

Efectos secundarios 33 28 65*

Eficacia 21 22 13*

Razones para suspender el tratamiento con estatina

Coste - - 17

Efectos secundarios - - 62

Eficacia - - 12

*estadísticamente significativo

El efecto secundario que con mayor frecuencia se refirió fue la mialgia

Cohen J D et al. Journal of Clinical Lipidology 2012;6: 208-15

(33)

LIVES: estudio de seguridad y tolerabilidad

Estudio de vigilancia postmarketing en pacientes hipercolesterolémicos tratados con Pitavastatina (n=20279 durante 104 semanas de seguimiento)

Reacciones adversas Nº de eventos Incidencia (%)

Gastrointestinal 245

1.23

Mialgia 215

1.08

Miopatía 6

0.03

Miopatía 6

0.03

Rabdomiolisis 2

0.01

Incremento CK 545

2.74

GOT 356

1.79

GPT 298

1.50

GGT 200

1

GGT 200

1

Pacientes evaluados: 19925 Eventos adversos comunicados: 10.38%

Yuji K et al. Jpn Pharmacol Ther. 2008;38:709-31

(34)

Incidence of adverse drug reactions

15 12.0 11 1

n ths

10

6.1 11.1

a ses with ter 3 mo n

5

0 Atorvastatin

1

Rosuvastatin

2

Pitavastatin

3

% of c a ADR af t

Atorvastatin Rosuvastatin Pitavastatin

Cases investigated (N) 4,805 8,795 19,921 Cases with ADR (N) 576 978 1,206

Pitavastatin-treated patients (N)

3,4

Adverse drug reactions (2 years) (N)

19,925 2,069 (10.4%)

Mild 1,735

Moderate 307

Severe 27

1. Prog Med 2005;25:131 3. Jpn Pharmacol Ther 2007;35:9

2. Prog Med 2007;27:1159 4. Jpn Pharmacol Ther 2008;36(8):709-31

(35)
(36)
(37)
(38)

Farmacocinética de las estatinas

Estatina PITAVASTATINA Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Rosuvastatina Simvastatina

Absorción

80 30 98 31 37 50 65-85

Excrec.

hepática

NO > 70 68 > 70 66 90 78-87

Biodisp.

> 60 12 10-35 < 5 17 20 < 5

Excrec.

l

< 2 2 6 30 60 10 13

renal

2 2 6 30 60 10 13

Rango

dosis

1-4 10-80 20-80 10-80 5-40 5-80 5-80

Isoform.

CYP

Mínimamente

CYP2C9 CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4

Mínimamente CYP3A4

Mínimamente

CYP2C9 CYP3A4

Yasushi Saito. Vascular Health and Risk Management 2009;5:921-936.

(39)

MECANISMOS DE LAS POSIBLES INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

Blood

Flow OATP1B1 OATP1B3 NTCP

Digoxina Atazanavir

Enalapril Eritromicina Ciclosporina

Hepatocito

OATP1B3 NTCP OATP1B1

Ciclosporina Gemfibrocilo

Fenofibrato Warfarina

Pitavastatina M-3

CYP2C9

Gemfibrocilo

Intermediate

UGT

CYP2D6

Gemfibrocilo Atazanavir

Lactona Glucurónido

M-13

CYP3A4

Itraconazol

MRP2

Zumo de Pomelo

Conducto biliar

MDR1 BCRP

Digoxina Ciclosporina Eritromicina

Ciclosporina

Hirano M, et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:139-146

(40)

Coadministración de Pitavastatina con Zumo de Pomelo

En un estudio con voluntarios sanos se demostró que el uso de Pitavastatina junto con zumo de pomelo no producía cambios significativos en el AUC y la C

máx

, y no se apreciaron cambios en los

l d l t l áti d Pit t ti i d l t b lit d l t

valores de la t

½

plasmática de Pitavastatina ni del metabolito de lactona

(41)

Coadministración de Pitavastatina con Warfarina

Los resultados del estudios mostraron que la farmacodinamia a dosis fijas de warfarina, según la evaluación del tiempo de protrombina (TP) y del International Normalized Ratio (INR), no se

vio afectada por la coadministración de warfarina con Pitavastatina 4 mg.

(42)

Pitavastatina vs Rosuvastatina

efecto sobre el INR en voluntarios sanos

2.2

2.4 Warfarina + Rosuvastatina 40 mg/día Warfarina + Pitavastatina 4 mg/día

1 8 2.0

1.6 1.8

INR

1.2 1.4

Pitavastatina 4 mg/día o

1.0

o

Rosuvastatina 40 mg/día

Warfarina a dosis fija Warfarina

titulación Warfarin

a 5 mg/dia

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23

titulación a 5 mg/dia

Días de estudio

Yu Ch.Y et al. Current Medical Research & Opinion 2012; 28(2): 187-94

(43)

Subanálisis de los pacientes con Insuficiencia Renal tratados con y su repercusión en la mejoría del FILTRADO GLOMERULAR (ml/min)

Incremento de 5,4 ml/min/1,73m2 del FG a las 104 semanas de tratamiento con Pitavastatina en sujetos con FGR < 60 ml/min/1 73m

2

Pitavastatina en sujetos con FGR < 60 ml/min/1,73m

2

Kimura et al. J Atheroscler Thromb 2010;17:601-609

Población Japonesa Sana: disminución anual en el eGFR de 0,36 ml/min/1,73m2

(44)

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal

Pitavastatina no está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal

:

*

Pitavastatina no está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal

:

IR leve: sin ajuste de dosis

IR moderada-severa: precaución en su uso

Ajustes de las dosis recomendadas de estatinas en ERC

Fluvastatina Disminuir la dosis a la mitad si GFR< 30 Lovastatina Disminuir la dosis al 50% si GFR < 60 Pravastatina Comienzo con 10 mg si GFR < 60 Rosuvastatina GFR < 60: dosis de 5-10 mg Rosuvastatina GFR 60: dosis de 5 10 mg

GFR < 30: comienzo con 5 mg. Dosis máxima 10 mg Simvastatina Comienzo a la dosis de 5 mg si GFR < 10

Pitavastatina Comienzo con 1 mg y aumentar a 2 mg máximo si GFR < 30

Harper CR and Jacobson TA J Am Coll Cardiol 2008;51:2375-84 Harper CR and Jacobson TA. J Am Coll Cardiol 2008;51:2375-84

Dosis única de 4 mg de Pitavastatina en sujetos con GFR 15 -29 mg/dl/1,73m2 no en diálisis vs sujetos con GFR > 80 mg/dl/1,73m2

Pitavastatina Pitavastatina Lactona

Journal of Cardiovascular Pharmacology. DOI: 10.1097/FJC.0b013e318256cdf0

(45)

n: 65 pacientes con hiperlipemia Duración: 12 a 16 semanas

Microalbuminuria: -40.1% (p < 0.01)

Mejoró la función ventricular diastólica (no la sistólica)

Yagi S et al. Am J Cardiol. 2011;107:1644-49

(no la sistólica)

(46)
(47)

Poblaciones especiales

MUJERES EN EDAD FÉRTIL

– Pitavastatina no afecta a los niveles plasmáticos de anticonceptivos orales

ANCIANOS

Los resultados de seguridad y eficacia fueron similares en – Los resultados de seguridad y eficacia fueron similares en

pacientes de los diferentes grupos de edad (65-69 años, 70-74 años y > 75 años)

Stender S, Hounslow N. Robust efficacy of pitavastatin and comparable safety to pravastatin. Atherosclerosis Suppl.2009;10:e945. Ficha Técnica Livazo.

(48)

Estatinas e inhibidores de Proteasa

ESTATINA INHIBIDORES PROTEASA RECOMENDACIONES

Atorvastatina Tipranavir + ritonavir Evitar Atorvastatina

Atorvastatina Tipranavir ritonavir Telaprevir

Evitar Atorvastatina

Lopinavir + ritonavir Utilizar con precaución y a la dosis más baja necesaria de atorvastatina

Darunavir + ritonavir Fosamprenavir

No superar los 20 mg diarios de atorvastatina Fosamprenavir

Fosamprenavir + ritonavir Saquinavir + ritonavir

Nelfinavir No superar los 40 mg diarios de Atorvastatina

Fluvastatina No hay datos disponibles

Lovastatina HIV protease inhibitors Boceprevir

Telaprevir

Contraindicada

Pitavastatina Atazanavir ± ritonavir

No hay limitación de dosis

Darunavir + ritonavir Lopinavir + ritonavir

y

Pravastatina Darunavir + ritonavir

Lopinavir + ritonavir

No hay limitación de dosis

Rosuvastatina Atazanavir ± ritonavir Lopinavir + ritonavir

Limitar la dosis de Rosuvastatina a 10 mg diarios

Simvastatina HIV protease inhibitors Boceprevir

Telaprevir

Contraindicada Telaprevir

Food and Drugs Administration. Marzo 2012

(49)

Future studies:

Randomized Evaluation of Aggressive or moderate Lipid lowering therapy with pitavastatin in Coronary Artery Disease (REAL CAD)

Study Objective

To evaluate the prevention of cardiovascular disease by moderate cholesterol lowering therapy or aggressive cholesterol lowering

therapy with pitavastatin in Coronary Artery Disease (REAL-CAD)

Study Objective cholesterol lowering therapy or aggressive cholesterol lowering therapy 4mg/day in patients with stable coronary artery disease.

Study Patients Stable coronary artery disease Composite outcome consisting of;

Primary Endpoint

Composite outcome consisting of;

Cardiovascular death, Non-fatal Myocardial Infarction, Non-fatal Cerebral Infarction,

Unstable angina requiring urgent hospitalization g q g g p Arms Pitavastatin 1mg/day vs. Pitavastatin 4mg/day Estimated Enrollment 12,600

J 2010 J 2015 ( ll 2 f ll 3 )

Study Period January 2010 - January 2015 (enrollment; 2 years, follow-up; 3 years)

Informed Pitavastatin

Pitavastatin 1mg/day

Informed

Consent Pitavastatin Randomized 1mg/day

Pitavastatin 4mg/day LDL-C<120mg/dL

Follow-up period (36 – 60 months)

Run-in period (≥1 month)

C 0 g/d

NIH ClinicalTrials.gov : NCT01042730

(50)

Las nuevas

Las nuevas estatinas estatinas en el tratamiento de las

en el tratamiento de las dislipemias dislipemias y la y la arteriosclerosis arteriosclerosis en el tratamiento de las

en el tratamiento de las dislipemias dislipemias y la y la arteriosclerosis arteriosclerosis

¿Queda

¿Queda margen para mejorar ? margen para mejorar ?

 Los descensos en los niveles de cLDL disminuyen el Riesgo cardiovascular

 Las estatinas han mostrado claros beneficios cardiovasculares

 La elección adecuada de la La elección adecuada de la estatina estatina va dirigida a: va dirigida a:

Conseguir los objetivos de cLDL

Mejorar los niveles de cHDL

Mantener su efecto a largo plazo

Mantener su efecto a largo plazo

Adaptarla a las patologias asociadas en el paciente

Prevenir la aparición de eventos adversos

Minimizar el riesgo de interacciones farmacológicas

Revertir las complicaciones cardiovasculares existentes

(51)

Las nuevas

Las nuevas estatinas estatinas en el tratamiento de las

en el tratamiento de las dislipemias dislipemias y la y la arteriosclerosis arteriosclerosis en el tratamiento de las

en el tratamiento de las dislipemias dislipemias y la y la arteriosclerosis arteriosclerosis

¿Queda

¿Queda margen para mejorar ? margen para mejorar ?

 Los descensos en los niveles de cLDL disminuyen el Riesgo cardiovascular

 Las estatinas han mostrado claros beneficios cardiovasculares

 La elección adecuada de la La elección adecuada de la estatina estatina va dirigida a: va dirigida a:

Conseguir los objetivos de cLDL

Mejorar los niveles de cHDL

Mantener su efecto a largo plazo

Mantener su efecto a largo plazo

Adaptarla a las patologias asociadas en el paciente

Prevenir la aparición de eventos adversos

Minimizar el riesgo de interacciones farmacológicas

Revertir las complicaciones cardiovasculares existentes

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