Persistencia con estatinas en prevencio´n primaria de enfermedad cardiovascular: resultados en una cohorte de trabajadores espan˜oles

Artı´culo original

Persistencia con estatinas en prevencio´n primaria de enfermedad cardiovascular: resultados en una cohorte de trabajadores espan˜oles

Sara Malo

^a,

*, Isabel Aguilar-Palacio

^a

, Cristina Feja

^a

, Enrica Menditto

^b

, Marı´a Jesu´s Lallana

^c

, Elena Andrade

^d

, Jose´ Antonio Casasnovas

^e

y Marı´a Jose´ Rabanaque

^a

aDepartamentodeMedicinaPreventivaySaludPu´blica,UniversidaddeZaragoza,Fundacio´nInstitutodeInvestigacio´nSanitariadeArago´n(IISArago´n),Zaragoza,Espan˜a

bCentroInterdipartimentalediRicercainFarmacoeconomiaeFarmacoutilizzazione(CIRFF),Universita` degliStudidiNapoliFedericoII,Na´poles,Italia

cServicioAragone´sdeSalud,InstitutodeInvestigacio´nSanitariadeArago´n(IISArago´n),Zaragoza,Espan˜a

dDepartamentodeMedicinaPreventivaySaludPu´blica,UniversidadAuto´nomadeMadrid/IdiPazyCIBERdeEpidemiologı´aySaludPu´blica(CIBERESP),Madrid,Espan˜a

eDepartamentodeMedicina,Psiquiatrı´ayDermatologı´a,UniversidaddeZaragoza,Fundacio´nInstitutodeInvestigacio´nSanitariadeArago´n(IISArago´n),Zaragoza,Espan˜a RevEspCardiol.2018;71(1):26–32

Historiadelartı´culo:

Recibidoel21dediciembrede2016 Aceptadoel21demarzode2017 On-lineel21dejuniode2017

Palabrasclave:

Interrupcio´n

Fa´rmacohipolipemiante Farmacoepidemiologı´a Medicacio´n

Medicio´n

Enfermedadcardiovascular Prevencio´nprimaria

RESUMEN

Introduccio´nyobjetivos:Elobjetivodeesteestudioesanalizarelpatro´ndepersistenciaconestatinasen prevencio´nprimariadeenfermedadcardiovascularenunacohortedetrabajadoresespan˜oles.

Me´todos: Esteestudiodescriptivosellevo´ acaboenelmarcodelestudioprospectivolongitudinalAragon Workers’HealthStudy(n=5.400).Seidentifico´ alosnuevosusuariosdeestatinasvaronesapartirde datosrecogidosenelsistemadeinformacio´ndeconsumofarmace´uticodeArago´n.Seanalizaronlos patrones de persistenciacon estatinas prescritas enprevencio´nprimariacardiovascular,ası´ como lospotencialespredictores.

Resultados: Delos725nuevosusuariosdeestatinas,menosdeunterciohabı´anpersistidoduranteelan˜o deseguimiento.Alrededordeun15%delosusuariosnopersistentesinterrumpieronlaterapiacon estatinastrasladispensacio´ndelaprimerarecetay,el42,1%deellosnoreiniciaroneltratamiento duranteelrestodelan˜o.Lamayoredad(HR=0,55;IC95%,0,39-0,77)yelcotratamientoconfa´rmacos antihipertensivos(HR=0,68;IC95%,0,56-0,82)redujeronlaprobabilidaddequeseinterrumpierael tratamiento.Noseobservo´ asociacio´nentrelapersistenciaconeltratamientoylatomaconcomitantede fa´rmacos antidiabe´ticos o antitrombo´ticos, las concentraciones basales de lipoproteı´nas de baja densidadolasdecolesteroltotal.Sinembargo,lapersistenciası´ estuvoinfluidaporeltipodelaprimera estatinaprescrita.

Conclusiones: Nuestro ana´lisis en una cohorte de trabajadores varones sanos muestra una baja persistenciaconestatinas.Estosresultadosreflejanlanecesidaddecomprendermejorlospatronesde utilizacio´ndeestatinas,especialmenteporindividuosaparentementesanos,ydeincorporarlaconducta delpacientealasdecisionesdeprescripcio´n.

C2017SociedadEspan˜oladeCardiologı´a.PublicadoporElsevierEspan˜a,S.L.U.Todoslosderechosreservados.

PersistenceWithStatinsinPrimaryPreventionofCardiovascularDisease:

FindingsFromaCohortofSpanishWorkers

Keywords:

Discontinuation Lipid-loweringdrug Pharmacoepidemiology Medication

Measurement Cardiovasculardisease Primaryprevention

ABSTRACT

Introductionandobjectives: Theaimofthisstudywastoassesspatternsoftreatmentpersistenceina cohortofmale Spanish workersreceiving statin therapyforprimary prevention of cardiovascular disease.

Methods: Thisdescriptivestudywasconductedwithintheframeworkoftheprospectivelongitudinal AragonWorkers’HealthStudy(N=5400).Incidentmalestatinuserswereidentifiedbasedondata collectedfromtheregionalgovernment’s medicationconsumptioninformationsystem.Patternsof treatment persistence withstatins prescribed for primary cardiovascular diseaseprevention were assessedandtherelevanceofpotentialpredictorsexplored.

Results: Amongthe725newstatinusers,lessthanonethirdremainedpersistentduringthe1yearof follow-up.About15%ofnonpersistentusersdiscontinuedstatintherapyafterdispensationofthefirst prescription;ofthese,42.1%didnotrecommencetreatmentwithinthefollowingyear.Factorsreducingthe likelihoodoftreatmentdiscontinuationwereolderage(HR,0.55;95%CI,0.39-0.77)andcotreatmentwith antihypertensivedrugs(HR,0.68;95%CI,0.56-0.82).Noassociationwasobservedbetweentreatment persistenceandcotreatmentwithantidiabeticorantithromboticdrugs,baselinelow-densitylipoprotein levels,ortotalcholesterollevels.However,persistencewasinfluencedbythetypeofstatinfirstprescribed.

VE´ASECONTENIDORELACIONADO:

https://doi.org/10.1016/j.recesp.2017.06.032,RevEspCardiol.2018;71:4-5.

* Autorparacorrespondencia:DepartamentodeMedicinaPreventivaySaludPu´blica,UniversidaddeZaragoza,C/DomingoMirals/n,50009Zaragoza,Espan˜a.

Correoelectro´nico:smalo@unizar.es(S.Malo).

http://dx.doi.org/10.1016/j.recesp.2017.03.027

0300-8932/ ^C 2017SociedadEspan˜oladeCardiologı´a.PublicadoporElsevierEspan˜a,S.L.U.Todoslosderechosreservados.

INTRODUCCIO´ N

Las estatinas, al reducir el colesterol en sangre, reducen los eventoscardiovasculares(CV)ylamortalidadporcualquiercausa deindividuosconysinsignosdeenfermedadCV¹.Aunquelastasas de uso de estatinasson altas en la mayorı´a de las poblaciones europeas², el control del colesterol en dichas poblaciones es en generaldeficiente^3,4,loqueindicaquelaefectividaddelasestatinas puedequenocorrespondaexclusivamentealaeficaciademostrada enlosensayosclı´nicos,sinoqueseveainfluidaporlospatronesde uso de estos fa´rmacos en la pra´ctica clı´nica real. Entre las caracterı´sticas del contexto y las conductas que influyen en la consecucio´ndelosobjetivosclı´nicos,unodelosfactoresclavees la«persistenciadelpaciente»(esdecir,queelpacientepersistaconel tratamientoono)^4–7.Dehecho,unamayorduracio´ndeltratamiento conestatinasseasociaconunamejoradelosresultadosclı´nicos^4–6. Lastasasdepersistenciaeneltratamientoconestatinasenla prevencio´nsecundariadelaenfermedadCVsehanevaluadoen variosestudios^5,6,8.Sinembargo,haymenosinformacio´nacercade lapersistenciaenelcasodelasestatinasusadas enprevencio´n primariadeenfermedadCVenpersonasjo´venes.Tantolaspautas detratamientoparaprevencio´nprimariacomolamenoredadse asocian con peor adherencia al tratamiento^9,10, probablemente porqueestosusuariosnoseperciben«enfermos».Ladescripcio´n delospatronesdepersistenciaeneltratamientoconestatinasen ese tipo de poblacio´n es esencial para que dicha persistencia mejorey,enu´ltimainstancia,paramejorarlaprevencio´ndelas condicionescro´nicas.

Elobjetivodeesteestudioesevaluarelpatro´ndelapersistencia en el tratamiento con estatinas en prevencio´n primaria de la enfermedadCVenunacohortedetrabajadoresvaronesenEspan˜a.

ME´TODOS

Poblacio´nyfuentesdedatosdelestudio

El Aragon Workers’ Health Study (AWHS) es un estudio prospectivolongitudinal disen˜ado para caracterizarlos factores cardiometabo´licosyevaluar laateroesclerosissubclı´nicaenuna poblacio´ndetrabajadoresdemedianaedaddela´reamediterra´nea.

Para ello, se analizaron los datos de los exa´menes de salud ordinariosanualesdelostrabajadoresdeunaplantadefabricacio´n deautomo´vilessituadaenFigueruelas, Zaragoza,queaceptaron voluntariamenteparticiparenelestudio. Elreclutamientodela cohortesellevo´ acaboentrefebrerode2009ymayode2010,con untotalde5.400trabajadores.Alosparticipantesde40–55an˜os, selesinvito´ adema´saparticiparenlosexa´menesdediagno´stico porimagen realizadoscada3an˜osparaevaluar lapresenciade ateroesclerosissubclı´nica y a que respondieran a cuestionarios adicionalesdetalladossobrelosfactoresCVydeestilodevida.Al inicio del estudio, se selecciono´ a 587 trabajadores (el 94,5%

varones)paraqueformaranpartedeestegrupodeseguimiento intensivo.Lamayorı´adelostrabajadoresdelacohorterealizaban trabajosdetipomanual(el86,5%delosvaronesyel60,5%delas mujeres).Enlatabla1sepresentanotrascaracterı´sticasbasales¹¹. LacohortemostrabaaltaprevalenciadefactoresderiesgoCVyde ateroesclerosissubclı´nica,perounaprevalenciabajadeenferme- dad CVclı´nica.Se preve´ continuarelseguimiento activode los participantes hastael an˜o2020.Puedeconsultarse informacio´n ma´s detalladasobre el AWHSen la publicacio´n de Casasnovas etal.¹¹.

Esteestudiodescriptivoobservacionalsedisen˜o´ paraevaluarla persistencia en el tratamiento con estatinas en la cohorte del AWHS.Losdatosdeprescripcio´ndeestatinascorrespondientesa los participantes en el AWHS se obtuvieron de Farmasalud, el sistema de informacio´n sobre consumo de medicamentos del GobiernodeArago´n,comunidad auto´nomadeEspan˜a dondese encuentralafa´bricadeautomo´viles.Estabasededatosrecogela informacio´n sobre todas las prescripciones dispensadas en las farmacias de Arago´na trave´sdelsistema pu´blico de asistencia sanitaria(prescritasporunme´dicodelaempresaoporunme´dico general del sistema pu´blico de asistencia sanitaria). Las pres- cripcionesdeme´dicosprivados,compan˜ı´asdesegurosoelusoen pacientes hospitalizados no se recogen en Farmasalud. Cada registroenlafuentededatoscorrespondeauna prescripcio´n,y contienelasiguienteinformacio´n:co´digoano´nimodelpaciente, sexoyfechadenacimientodelpaciente, fechadedispensacio´n, co´digo ATC (Anato´mico Terape´utico Quı´mico) del fa´rmaco prescrito,nu´merodedosisdiariasdefinidasynu´merodeenvases dispensados. Los fa´rmacos se clasificaron segu´n la versio´n de 2015 del co´digo ATC de la Organizacio´n Mundial de la Salud/

sistemadedosisdiariasdefinidas¹².Usandounco´digoencriptado proporcionadoporlosinvestigadoresdelAWHS,seidentificaron las prescripciones deestatinas, solas (co´digo ATCC10AA) o en combinacio´nconotrosfa´rmacosliporreguladores(C10BA),reali- zadasentreel1deenerode2010yel31dediciembrede2014.

ApartirdelabasededatosdelAWHS,seobtuvieronlosdatos relativosaloseventosCVsufridosporlosparticipantesdelestudio (fecha y tipo de episodio), ası´ como las concentraciones de Conclusions: Ouranalysisofacohortofhealthymaleworkersrevealedpoorstatinpersistence.These findingsunderscoretheneedforabetterunderstandingofpatternsofstatinuse,especiallyinapparently healthyindividuals,andfortheincorporationofpatientbehaviorintoprescribingdecisions.

FullEnglishtextavailablefrom:www.revespcardiol.org/en

C 2017SociedadEspan˜oladeCardiologı´a.PublishedbyElsevierEspan˜a,S.L.U.Allrightsreserved.

Abreviaturas

AWHS:AragonWorkers’HealthStudy

cLDL:colesterolunidoalipoproteı´nasdebajadensidad CV:cardiovascular

Tabla1

Caracterı´sticasbasalesenelAragonWorkers’HealthStudy

Varones(n=5.048) Mujeres(n=351)

Edad(an˜os) 49,38,7 40,811,6

IMC 27,73,6 24,43,8

PAsisto´lica(mmHg) 127,014,7 111,413,2 PAdiasto´lica(mmHg) 83,810,1 76,49,5 Colesteroltotal(mg/dl) 212,437,6 204,339,9

cHDL(mg/dl) 52,411,0 66,514,2

Triglice´ridos(mg/dl) 148,8106,1 89,775,5

Glucosa(mg/dl) 98,319,6 91,216,3

Tabaquismo

Nuncahanfumado 1.796(35,8) 146(41,8)

Exfumadores 1.359(27,1) 46(13,2)

Fumadoractual 1.862(37,1) 157(45,0)

cHDL:colesterolunidoalipoproteı´nasdealtadensidad;IMC:ı´ndicedemasa corporal;PA:presio´narterial.

Losdatosexpresann(%)omediadesviacio´nesta´ndar.

ReproducidoconpermisodeCasasnovasetal.¹¹.

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colesterol total y otras fracciones lipı´dicas registradas en los exa´menesme´dicosanuales.Elcolesterolunidoalipoproteı´nasde bajadensidad(cLDL)decadapacienteencadaexamensecalculo´

conlafo´rmula deFriedewald¹³,basadaenelcolesteroltotal,el colesterolunidoalipoproteı´nasdealtadensidadylostriglice´ridos.

En cadapaciente,lafechadelaprimeradispensacio´ndeuna estatinasedefinio´ comofechaı´ndiceparaelestudio.Losana´lisisse limitaronalosnuevosusuariosdeestatinas,definidoscomolos queno habı´anrecibidoningunaprescripcio´ndeestatinasenlos 12mesespreviosalafechaı´ndice,entreel1deenerode2011yel 31dediciembrede2013.Dadasubajafrecuenciaenlapoblacio´n delAWHS,seexcluyo´ delosana´lisisalasmujeres(4,2%)yalos varones que habı´an sufrido un evento CV antes del inicio del tratamientoconestatinas(prevencio´nsecundaria,3,9%).

Evaluacio´ndelapersistencia

Lapersistenciasedefinio´ comolacontinuidaddeltratamiento duranteunseguimientode1an˜oa partirdelafechaı´ndice.La determinacio´ndelapersistenciasebaso´ eneltiempo(intervalo) transcurridoentreunadispensacio´ndeunfa´rmacoylasiguiente.

Poreste motivo, seexcluyo´ delana´lisis a losparticipantes que recibieronsolo1prescripcio´ndeestatinasduranteelperiodode estudiooquerecibieron 1oma´sprescripcionesu´nicamenteen lafechaı´ndice.Se considero´ queunparticipanteno presentaba persistenciasi elintervalo entre2 dispensacionessucesivasera mayorqueeldobledeladuracio´ndelaprescripcio´nprecedente.

Aunqueotrosautoreshandefinidoesteintervaloempleandoun nu´merodedı´asfijo,enesteestudioseopto´ porotroenfoque,dado que la ventana de tiempo entre las dispensaciones es variable (1–2meses)enlacomunidadauto´nomadeArago´n.Elnu´merode dı´asdemedicacio´nproporcionadoseestimo´ apartirdelnu´mero de comprimidos y envases. En Espan˜a, la mayor parte de las estatinassevendenenenvasesde28comprimidos,conlaexcepcio´n dealgunaspresentacionesdelovastatina,pravastatina/fenofibrato yatorvastatina/ezetimiba,quesevendenenenvasesde30com- primidos.Deltotaldeprescripcionesdispensadasalosparticipan- tesenelAWHS,solo2correspondieronalovastatina.Laposologı´a prescrita de las estatinas es de 1 comprimido al dı´a. En consecuencia,partiendodelsupuestodequecadaenvasecontenı´a 28dosisdiarias,elintervaloma´ximoaceptadofuede56dı´as.Nose tuvoencuentalaacumulacio´ndelaportedemedicacio´nconelpaso deltiempo(esdecir,soloseutilizo´ elnu´merodecomprimidosdela u´ltimaprescripcio´ndispensadaparaevaluarelintervalodetiempo).

Secensuro´ alosparticipantesenelana´lisissisuperabanelintervalo aceptadosinadquirirunanuevaprescripcio´n,oalllegaralfinaldel periododeestudio(enelcasodequehubierahabidopersistencia durante todo el periodo de seguimiento). Se clasifico´ a los participantes no persistentes como usuarios que reiniciaban un tratamientoconestatinasdespue´sdeunperiododeinterrupcio´no como usuarios que simplemente interrumpı´an el tratamiento (y no recibı´an ninguna prescripcio´n de estatina despue´s del intervaloma´ximoaceptable).

Ana´lisisestadı´stico

Se registraronlascaracterı´sticasdelosusuarios deestatinas queiniciarontratamiento.Laedadenlafechaı´ndiceseclasifico´ de la siguiente manera: < 50, 50–54, 55–59 y  60 an˜os. La determinacio´n deltratamiento antidiabe´tico,antihipertensivo o antitrombo´tico concomitante se evaluo´ teniendo en cuenta la existencia de cualquier prescripcio´n para cada uno de los respectivos procesos, durante el periodo transcurrido entre la fecha ı´ndice de la estatina y la de interrupcio´n o final del seguimiento. Los valores basales de colesterol total y cLDL registradosenelu´ltimoexamen me´dicodelpacienteanteriora

lafechaı´ndiceseclasificaroncomocLDL<100,100–154,155–189 y190,ycolesteroltotal<200,200–240y>240mg/dl.Estas categorı´as se establecieron segu´n los valores de referencia proporcionados por la guı´a europea para la prevencio´n de la enfermedad CV¹⁴ en individuos con riesgo CV bajo-moderado, comolosqueformabanpartedelapoblacio´ndelpresenteestudio.

Lastasasdepersistenciaseanalizaronlongitudinalmenteconel me´todo de Kaplan-Meier. Las diferencias estadı´sticas entre las curvasseevaluaronmediantetestdelogrank.Laprobabilidadde faltadepersistenciaduranteelseguimientosedetermino´ conun ana´lisismultivariableemedianteregresio´ndeCox.Secalcularon losvaloresdehazardratio(HR)ylosintervalosdeconfianzadel 95% (IC95%)ajustandopor grupodeedadenla fechaı´ndice,el tratamientoconcomitanteantidiabe´tico,antihipertensivooanti- trombo´ticoylosvaloresbasalesdecLDLycolesteroltotal.

Sellevo´ acabounana´lisisdesensibilidadparaevaluarlaposible influenciadeladuracio´ndelintervaloelegidaenlaclasificacio´nde los participantes. Se recalculo´ la proporcio´n de participantes persistentescon estatinasaplicandoduracionesdelintervalo de 1,5y2,5veceselnu´merodedosisdiarias(esdecir,42y70dı´as respectivamente).

Todoslosana´lisisserealizaronconelprogramaSTATAversio´n 12.1(StataCorp;CollegeStation,Texas,EstadosUnidos).

E´tica

Los participantes en el AWHS aportaron su consentimiento informado por escrito cuando se incorporaron al estudio, y la investigacio´nquesepresentaaquı´ esta´ autorizadaporelComite´ de E´ticadeInvestigacio´nClı´nicadeArago´n.

RESULTADOS

Caracterı´sticasdelosnuevosusuariosdeestatinas

Entrelos5.400participantesdelAWHS,725nuevosusuariosde estatinascumplı´an loscriteriosde inclusio´n(figura1),con una media  desviacio´n esta´ndar de edad de 54,7  5,1 an˜os. La clasificacio´n poredades mostro´ elsiguiente desglose: < 50an˜os, 13,1%;50–54,31,9%;55–59,36,8%,y60,18,2%.

Lamediana (intervalo) devaloresbasales de cLDLfue 159,6 (58,0-294,8)mg/dl.Ladistribucio´ndelosusuariosdeestatinasen las diferentes categorı´as de cLDL fue: < 100mg/dl, 26 (3,8%);

100–154mg/dl, 273 (39,7%); 155–189mg/dl, 294 (42,8%), y

 190mg/dl, 94 (13,7%). La mediana (intervalo) de valores de colesteroltotalfue247,0(142,0-481,0)mg/dl,yladistribucio´ndelos usuariosdeestatinasfue:<200mg/dl,85(11,8%);200-240mg/dl, 213(29,5%),y>240mg/dl,425(58,8%).Lamediana(intervalo)de otrosfactoresderiesgoCVfue:glucemia,98,0(61,0-292,0)mg/dl;

presio´narterialdiasto´lica,86,0(60,0-129,0)mmHg;presio´narterial sisto´lica,128,0(90,0-220,0)mmHg,eı´ndicedemasacorporal,27,8 (19,3-43,6).

Duranteelperiododeseguimientocorrespondiente,el49,8%de losusuarios deestatinasrecibierontratamientojunto conotros fa´rmacosparalaprevencio´ndelaenfermedadCV:el36,3%con 1fa´rmacoadicional,el11,7%con2yel1,8%con3.Concretamente, el41,4%estabatomandoantihipertensivos;el12,3%,antitrombo´- ticosyel11,5%,antidiabe´ticos.

Laestatinaprescritaconma´sfrecuenciaenlafechaı´ndicefuela simvastatina (el 40,4% de los nuevos usuarios), seguida de atorvastatina(24,7%),rosuvastatina(24,4%),pitavastatina(5,8%), pravastatina (2,3%), simvastatina/ezetimiba (1,4%), fluvastatina (0,8%)ylovastatina(0,1%).

El22,6%delasprescripcionesdeestatinaslashizounme´dico delaempresayel77,4%,unme´dicogeneraldelsistemapu´blicode asistenciasanitaria.

S.Maloetal./RevEspCardiol.2018;71(1):26–32 28

Evaluacio´ndelapersistencia

Delos725nuevosusuariosdeestatinas,el29,5%continuo´ conel tratamientoduranteelseguimientode1an˜ o.Lamediadetiempo transcurridoentrelafechaı´ndiceylainterrupcio´ndeltratamiento fue211,3dı´as.Segu´nelana´lisisdeKaplan-Meier,lamitaddeltotal de nuevos usuarios de estatinas mostraba persistencia con el tratamiento a los 184 dı´as de la fecha ı´ndice y el 36,9%, a los 270dı´as.Lacurvadesupervivenciamostro´ unacaı´dapronunciadaa

los56dı´as,elfinaldelprimerintervaloaceptable(28dosisdiarias

2),loqueindicaquealrededordeun15%delosnuevosusuarios de estatinas interrumpieron el tratamiento inmediatamente despue´s de la primera prescripcio´n. De los pacientes que interrumpieron el tratamiento, el 57,9% reinicio´ ma´s tarde el tratamiento con una estatina, mientras que al 42,1% no se le dispenso´ ningunaotraestatinaduranteelseguimiento.

Seobservarondiferenciasenlastasasdepersistenciasegu´nel grupodeedad(testdelogrank,p<0,0001)(figura2),queaumentan conlaedad.Elana´lisisdelastasasdepersistenciacorrespondientes alas3estatinasprescritasconma´sfrecuenciarevelo´ unosvalores ma´saltosparalosnuevosusuariosdesimvastatinaqueparalosde rosuvastatinaoatorvastatina(testdelogrank,p<0,05).

Factoresasociadosconlapersistencia

En elana´lisis bivariable,laHRbrutaparala interrupcio´ndel tratamientocon estatinas(tabla 2)enlos2gruposdema´sedad (55–59y60an˜ os)fuesignificativamentemenorqueenelgrupo de menos edad (< 50 an˜ os), y en los individuos que recibı´an tratamientosantihipertensivosconcomitantestambie´nfuemenor queentrequienesnorecibı´anotrosfa´rmacosparalaprevencio´nde enfermedadCV.Encambio,seobservaronvaloresdeHRma´saltosen losparticipantesconunvalorbasaldelcolesteroltotal>240mg/dl queenquieneslotenı´an<200mg/dl;tambie´nenlosparticipantes concLDLbasal190mg/dlencomparacio´nconlosquelotenı´an

< 100mg/dl. El ana´lisis multivariable (tabla 2) mostro´ una HR estadı´sticamentesignificativasoloparalosusuariosdeestatinasdel grupodema´sedad(60an˜os)(HR=0,55;IC95%,0,39-0,77)ylosque recibı´antratamientoconcomitanteconfa´rmacosantihipertensivos (HR=0,68;IC95%,0,56-0,82).

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

0 100 200

Tiempo (días)

Proporción de usuarios persistentes

300 400

< 50 años 50-54 años

55-59 años ≥ 60 años

Figura2.Persistenciaconestatinasenprevencio´nprimariadelaenfermedad cardiovascularentrelosparticipantes varonesdel Aragon Workers’Health Study,porgruposdeedad.

1.470 participantes en el AWHS con al menos 1 prescripción de estatinas entre el 1 de enero

de 2011 y el 31 de diciembre de 2013

900 nuevos usuarios de estatinas

95 participantes con solo 1 prescripción de estatinas durante el periodo de estudio

16 participantes con prescripciones solo en la fecha índice

16 participantes tratados con estatinas tras un evento cardiovascular

725 participantes varones con un nuevo tratamiento con estatinas para prevención cardiovascular primaria

33 mujeres

Criterios de exclusión

Figura1.Diagramadeflujodelapoblacio´ndelestudio.AWHS:AragonWorkers’HealthStudy.

S.Maloetal./RevEspCardiol.2018;71(1):26–32 29

Ana´lisisdesensibilidad

Lasproporcionesdenuevosusuariosdeestatinaspersistentes coneltratamientofuerondel13,2yel42,8%segu´nseaplicaran los intervalos de 1,5 y 2,5 veces el nu´mero de dosis diarias dispensadas respectivamente. La aplicacio´n de estos intervalos diferentesconfirmo´ losresultadosdelana´lisisderegresio´ndeCox (datosnopresentados).

DISCUSIO´ N

Elana´lisisdeunacohortedetrabajadoresvaronesmostro´ que menosdeunterciodelosnuevosusuariosdeestatinaspersistı´an eneltratamientoduranteelprimeran˜otraslaprescripcio´ninicial.

Laprobabilidaddepersistenciaconestatinasaumentaconlaedad.

Enunmetana´lisis previodeestudiosqueevaluabanlosfactores predictoresdelafaltadeadherenciaalasestatinas¹⁵,seobservo´

una menor probabilidad de persistencia y adherencia en los usuariosdeestatinasma´sjo´venes(<50an˜ os)ylosma´sancianos (> 70 an˜os). Aunque los resultados del presente estudio confirmaron la asociacio´n entre la baja persistencia en el tratamientoy la edadmenor, no sepudo evaluar elpatro´n en losindividuosdema´sde70an˜os,quenoestabanrepresentados enlacohortedelAWHS.

Lamitaddelosnuevosusuariosdeestatinasdelapoblacio´ndel estudioestabantomandoalmenos1tratamientoadicionalparala prevencio´ndelaenfermedadCV,y,deestos,el41,4%recibı´aun tratamiento antihipertensivo concomitante. La probabilidad de persistencia fue mayor en estos participantes, lo cual es coherenteconloindicadoporestudiosprevios^16,17.Sinembargo, esos mismos estudios identificaron tambie´n que ciertos trata- mientos concomitantes para otros factores de riesgoCV, como los fa´rmacos antidiabe´ticos o antitrombo´ticos, eran factores

predictores de la continuidad del tratamiento con estatinas.

Adema´sdela influenciaconocidadefactores comola edaddel pacienteolasituacio´nsocioecono´mica^16,17,lapresenciadeotros factoresderiesgoCVpuedeinfluireneltratamientoalargoplazo enlosindividuosque nosufrenenfermedadCV,probablemente porque esos pacientes perciben mayor riesgo de enfermedad.

Segu´nalgunosautores,estaasociacio´nnoesaplicablealosadultos dema´sedad,encuyaadherenciaalasestatinasinfluyentambie´n otrosfactorescomolacomplejidaddelapautadeadministracio´n, la mayorincidencia deacontecimientosadversos yel deterioro cognitivo¹⁵.Porotraparte,sehaplanteadolahipo´tesisdequelos individuosalosquesume´dicohaadvertidodelosriesgosdelas altas concentraciones de colesterol son ma´s conscientes de la importanciadelcontroldelaenfermedadCVy,porlotanto,pueden tener una mayor adherencia al tratamiento⁸. Segu´n nuestro conocimiento,solo 1 estudioprevio,realizadoen unapoblacio´n sueca⁸,haanalizadolaposibleasociacio´nentrelosvaloresbasales de colesterol y la persistencia en el tratamiento. Los autores indicaronque losvalores basales decLDL altosse asociabande manera significativa con una menor tasa de interrupcio´n del tratamientoenlospacientesnodiabe´ticossineventosCVprevios.

Encambio,enelpresenteestudionoseobservo´ unaasociacio´nclara entre los valores basales de colesterol y la persistencia en el tratamientotrashaberajustadoporotrasvariables.

Lasimvastatinaeslaestatinaprescritaconma´sfrecuenciaenla cohortedeestudio(al40,4%delosnuevosusuariosdeestatinas).

Segu´nlasactualesrecomendacioneseuropeas¹⁴,eltipodeestatina prescritodebeelegirseenfuncio´ndelriesgoCVtotaldelpacientey lareduccio´nporcentualdecLDLesperada,quedependedelvalor basal.Laprescripcio´nfrecuentedeunaestatinadebajapotencia comofa´rmacoinicialparecerazonable,dadoquelostrabajadores deestacohortedeestudioeran,ensumayorı´a,individuossanos, conmedianasdecLDLycolesteroltotalconsideradasmoderadas- altas, ymenos de un15% tenı´a 2 o ma´sfactores de riesgoCV concomitantes.Losresultadosindicarontambie´nquelosusuarios de simvastatina tenı´an una probabilidad de persistir en el tratamientosignificativamentesuperiorala delostratadoscon estatinasdemayorpotencia,comolaatorvastatinaylarosuvas- tatina.Deigualmodo,ensuestudiodeunapoblacio´ndemediana edadsin enfermedadCVde Quebec(Canada´),Perreault et al.¹⁶ describieronunaumentodelriesgodefaltadepersistenciaenlos pacientesalosqueseprescribio´ atorvastatina,encomparacio´ncon lostratadosconsimvastatinaopravastatina.Porelcontrario,enun amplio estudio de base poblacional realizado en usuarios de estatinasparalaprevencio´ndelaenfermedadCVprimaria¹⁷en Reino Unido, no se observo´ asociacio´n alguna entre el tipo de estatina prescrito y el riesgo de interrupcio´n del tratamiento.

Resulta difı´cil llegar a una conclusio´n general basada en los resultados de mu´ltiples estudios de factores predictores de la persistenciadebidoalavariabilidaddelaspoblacionesestudiadas, losdatosdisponiblesylosme´todosempleados.Haberexcluidodel ana´lisisalasmujereslimitalacomparabilidaddelosresultados,en especialteniendoencuentalaasociacio´ndemostradaentresexoy adherenciaypersistencia^9,15–17.Porotraparte,esprobablequeel trabajo en una fa´brica se asociara con diversas caracterı´sticas sociales, me´dicas y de utilizacio´n de servicios sanitarios que influyeranenlaconductadelpaciente¹⁵,quepuedendiferirdelas quesedanenlapoblacio´ngeneral.

Seobservo´ que alrededordel15%delosnuevosusuarios de estatinasinterrumpieronel tratamientoinmediatamente trasla compradelaprimeraprescripcio´n.Seestimaquecasiun12%de losusuariosdeestatinassufrenefectosadversosatribuidosaestos fa´rmacos⁷, lo que puede explicar por que´ estos pacientes interrumpieron precozmente el tratamiento y se negaron a reanudarlo. De hecho, los resultados indican que el 42,1% del totaldeusuariosclasificadoscomoindividuossinpersistenciano Tabla2

Valoresdehazardratiodelainterrupcio´ndeltratamientoconestatinasenuna cohorte de trabajadores varones de Espan˜a sin eventos cardiovasculares previos.Eltratamientoconestatinasseinicio´ entreel1deenerode2011yel 31dediciembrede2013

HR(IC95%) HRa(IC95%) Grupodeedad

<50an˜os 1 1

50-54an˜os 0,95(0,72-1,24) 0,98(0,74-1,31)

55-59an˜os 0,73(0,56-0,96)^c 0,79(0,59-1,05)

60an˜os 0,49(0,35-0,68)^c 0,55(0,39-0,77)^c Usoconcomitantedeantidiabe´ticos^a 0,83(0,63-1,11) 1,12(0,83-1,52) Usoconcomitantedeantihipertensivos^a 0,64(0,53-0,76)^c 0,68(0,56-0,82)^c Usoconcomitantedeantitrombo´ticos^a 0,81(0,61-1,06) 0,97(0,72-1,32) cLDLbasal^b

<100mg/dl 1 1

100-154mg/dl 1,66(0,96-2,85) 1,59(0,86-2,91) 155-189mg/dl 1,70(0,99-2,92) 1,38(0,71-2,68)

190mg/dl 1,96(1,10-3,48)^c 1,46(0,73-2,92) Colesteroltotalbasal^b

<200mg/dl 1 1

200-240mg/dl 1,31(0,95-1,79) 1,13(0,79-1,63)

>240mg/dl 1,42(1,06-1,91)^c 1,26(0,83-1,91) cLDL:colesterolunidoalipoproteı´nasdebajadensidad;HR:hazardratio;HRa:HR ajustada;IC95%:intervalodeconfianzadel95%.

Entodoslosana´lisisexceptoeldelcLDL,n=725.Enelana´lisisbivariabledelcLDLy modeloderegresio´nmultivariable,seincluyo´ a687participantes.

aUsonoconcomitantecomoreferencia.

bValoresdeC-LDLydecolesteroltotalregistradosenelu´ltimoexamenme´dico antesdeliniciodeltratamientoconestatinas.

cResultadoestadı´sticamentesignificativo.

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reiniciaroneltratamientoconestatinasduranteelseguimientode 1an˜o.Estaobservacio´nconcuerdaconlosresultadosdelestudioen poblacio´ndeReinoUnidoantesmencionado¹⁷,enelqueun45%de losusuariosdeestatinasenprevencio´nprimariainterrumpieronel tratamiento y no lo reiniciaron durante el an˜ o siguiente. Los autoresdeeseestudiosen˜alaronqueelsexofemenino,lamayor edad,elı´ndicedemasacorporalinferiorylademenciaseasocian conmayorriesgodeinterrupcio´nymenorprobabilidaddereiniciar eltratamientoconestatinas.

Limitaciones

Elpresenteestudio tienevarias limitaciones. Lasprincipales correspondena la fuentedeinformacio´nutilizada. Dadoquela basededatosFarmasaludregistrau´nicamentelasprescripciones realizadasa trave´sel sistemapu´blicodeasistencia sanitaria,es posiblequelapersistencianosehayaestimadoadecuadamenteen algunoscasos.Sinembargo, esimprobable quehubierapartici- pantesquepasarandeunme´dicodelserviciopu´blicodeasistencia sanitariaaunme´dicoprivado.LosparticipantesenelAWHStienen fa´cilaccesoaunme´dicocuyaconsultaesta´ situadacercadesua´rea detrabajo.Enconsecuencia,lostrabajadoresdelaempresasuelen acudiralmismome´dico.Otraposibilidadesqueconsultenaun me´dicogeneralpertenecientealsistemadeasistenciasanitariade financiacio´npu´blica, en cuyo casolos datos de prescripcio´nse habra´nregistradoenlamismafuentededatos.

Enlafuentededatostampococonstabanladosisprescritayla cantidad de fa´rmaco dispensada (solo se dispuso del nu´mero dedosis diarias definidas).Dadas lasconocidaslimitaciones de ladosisdiariadefinidacomounidaddemedida¹⁸,seconvirtio´ el nu´mero de comprimidos en la dosis diaria basa´ndose en las presentaciones comercializadas de las estatinas. En nuestra opinio´n,esteenfoqueesva´lidocuandoladosisrecomendadaes siempreigualaunnu´merodecomprimidosfijo.

Lafuente de datos delpresente estudio aporto´ informacio´n sobreunpequen˜onu´merodevariablesrelativasalosparticipantes ysuspautasdetratamiento.Nosedispusodeinformacio´nsobreel motivodeiniciareltratamiento,losantecedentesfamiliares,las caracterı´sticasclı´nicas,lasprescripcionesdetratamientosdistin- tos delos indicadospara la prevencio´n de enfermedadCV, las caracterı´sticasdelosme´dicosolaactituddelospacientes,loque habrı´atenidointere´sparaidentificarotrosfactorespredictoresde lapersistenciaeneltratamiento.Lafaltadeinformacio´nrespecto almotivodelaprescripcio´nesunalimitacio´ndeterminanteparala validezdelestudioysedebeprincipalmentea quelafuentede datosnosedisen˜o´ paraesefin.

Unalimitacio´nfrecuentedelosana´lisisdedatosdedispensacio´n defa´rmacoseselsupuestodequelacompradeunmedicamento equivale a su consumo. El objetivo es determinar las tasas de persistencia, que pueden ser un indicador de la adherencia al tratamientoma´sapropiadoquelaadherenciaensı´,dadoquesebasa enlacontinuidadenlarecogidadelasprescripciones,ynoenel nu´merodedosisdisponibles.Queunapersonaacudaregularmente alafarmaciaaadquirirsumedicacio´nesunprobableindicadorde queesta´ tomandolamedicacio´nprescrita.

Adema´sdelaslimitacionesantesmencionadasenrelacio´ncon lafuentededatos,lavariedaddemetodologı´asempleadaspara definiry evaluar la persistenciaenel tratamiento y lafalta de me´todosestandarizados complican el ca´lculo yla comparacio´n delos resultados.Seobserva una considerablevariabilidad,por ejemplo,enladuracio´nma´ximaaceptableentrelasdispensacio- nes.En2estudiosdepoblacionesenSuecia⁸yReinoUnido¹⁷,se evaluo´ lapersistenciaeneltratamientoentrenuevosusuariosde estatinasaplicandounintervalode90dı´astraslafechadelau´ltima dispensacio´ndelmedicamentoprescrito.Losautoresdelestudio deSueciabasaronestadecisio´nenlosreglamentosnacionales,que

establecen una ventana temporal de hasta 3 meses entre las sucesivas dispensaciones. Tal como se preveı´a, ambos estudios indicaronunastasasdepersistenciaconestatinas(el68yel53%

respectivamente)mayoresquelasdescritasaquı´ (29,5%).Aunque inicialmentenoseconsidero´ elintervalode2,5vecesladosisdiaria como el ma´s apropiado para evaluar la persistencia en el tratamiento,elporcentajedeusuariosconpersistenciaobtenido conestevalor(el42,8%delosnuevosusuariosdeestatinas)parecio´

ma´s realista y coherente con lo observado en las dema´s poblaciones.Auncuandolosana´lisisdesensibilidadrespaldaron lasolidezdelosresultadosyladuracio´ndelintervaloaplicadas, debe sen˜alarse que, para asegurar la comparabilidad, son esenciales me´todosy criteriosde ca´lculo delos indicadores de la persistencia claramente definidos. Hay varias situaciones frecuentes que contribuyen a que se subestime la persistencia eneltratamientoconestatinas.Porejemplo,sepuedeclasificar erro´neamente a algunos participantes como sin persistencia, cuandoenrealidadsutratamientosehacambiadodeunaestatina aunfa´rmacohipolipemiantedistintodelasestatinas.Sinembargo, esta situacio´n es improbable, ya que las estatinas, solas o en combinacio´n, esta´nrecomendadas comoprimeralı´neadetrata- mientoparalahipercolesterolemia¹⁴.Asimismounusuariopodrı´a adquirirelprimerenvasedeestatinastraslaconsultame´dica,pero esperarvariosdı´asantesdeiniciareltratamiento,conlocualse superarı´aelintervalo aceptadoyseproducirı´auna clasificacio´n erro´neaalconsiderarquehahabidounainterrupcio´n.

Por u´ltimo, formaron la poblacio´n del estudio u´nicamente varones sanos y relativamente jo´venes, lo cual dificulta la extrapolacio´ndelosresultadosalapoblacio´ngeneraldenuevos usuariosdeestatinas.Lapoblacio´ndelestudiocorrespondeauna cohorte de voluntarios que son especialmente conscientes del riesgoCVysesometenarevisionesyana´lisisclı´nicosanuales,ala vezquerecibenrecomendacionesdesaludregularesydetalladas.

Sesospecha quela persistenciaeneltratamiento con estatinas paralaprevencio´nprimariadelasenfermedadesCVencontextos deasistenciasanitariadistintosdelAWHSpodrı´aserau´nma´sbaja.

Noobstante,estosresultadossonunacontribucio´nimportante al conocimiento delos patrones deuso de medicamentos para la prevencio´n de la enfermedad CV, incluidas las estatinas. La prescripcio´n de estatinas enpoblaciones como la descrita aquı´

continu´a siendo objeto de controversia. Estos fa´rmacos esta´n recomendadospor la guı´aclı´nica actual¹⁴como tratamientode primera lı´nea para los pacientes con un riesgo CV elevado e hipercolesterolemia(nofamiliar)ounahiperlipemiacombinada,y sondefa´cil accesopor subajocoste.Sinembargo,laevidencia existenteindicaquelasestatinasdealtapotenciaseasociancon mayor riesgo de efectos adversos, como la diabetes de nueva aparicio´n, en especial para los pacientes con riesgo de sufrir diabetes¹⁹. Adema´s, algunos autores²⁰ han descrito que las evaluacionesecono´micas deestosfa´rmacos patrocinadaspor la industriafarmace´utica,enespecialdelasestatinasutilizadaspara laprevencio´nprimariadelaenfermedadCV,suelenserfavorables alperfildecoste-efectividaddelosproductosencuestio´n.

Detodosmodos,esinnegablelaimportanciadelaconductadel paciente en el tratamiento de los factores de riesgo CV. Una revisio´nsistema´tica⁶delosefectosenlosresultadosclı´nicosde laadherenciaylapersistenciaeneltratamientoconestatinasha indicado que, enprevencio´n primaria, seobservaron beneficios clı´nicoseneventosCVtraselprimeran˜odetratamientocontinuo.

Estosubrayalaimportanciadelcompromisodelpacienteydesu participacio´n en el control de la enfermedad CV, ası´ como la necesidaddeunamayorevaluacio´ndelasrepercusionesdeluso persistentedeestatinasenlasconcentracionesdecolesteroly,por consiguiente,enelriesgodeenfermedadCV.Adema´s,debetenerse en cuenta que el control de la enfermedad CV debe realizarse medianteuncontrolconjuntodetodoslosfactoresderiesgo,yno

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solo mediante el tratamiento farmacolo´gico, sino tambie´n con cambiosenelestilodevida²¹.Poru´ltimo,paralospacientesqueno alcanzan los objetivos recomendados,hay que considerarotras alternativasterape´uticas²².

CONCLUSIONES

Losresultados deesteestudioponendemanifiestounabaja continuidad o persistencia con el tratamiento en los nuevos usuariosdeestatinas deunapoblacio´n detrabajadoresvarones sanos de Espan˜a. Se observa que una parte significativa de la poblacio´ndelestudiointerrumpio´ eltratamientopocodespue´sde iniciarlo, y que el tipo de estatina prescrito influye en la probabilidad de persistencia. El tratamiento concomitante con fa´rmacosantihipertensivosylamayoredadhanresultadofactores predictivosdeunamayorpersistenciaconeltratamiento.

Enelcontextodelaprevencio´nprimariadelaenfermedadCV, sera´n necesarios ma´s estudios observacionales de utilizacio´n demedicamentosparaampliarelconocimientodelospatronesde usodelasestatinasycomprendermejorelefectoque lastasas depersistenciaindividualestienenenlosresultadosclı´nicos.Esto serı´aunpuntodepartidau´tilparaajustarlasrecomendacionesde prescripcio´ncuando las tasasde adherencia y persistenciason insuficientes y, por consiguiente, no se alcanzan los objetivos lipı´dicos.

FINANCIACIO´ N

ElAWHScuentaconelapoyoylafinanciacio´ndeuncontrato firmado en 2009 entre el Gobierno de Arago´n (IACS[Instituto Aragone´sdeCienciasdelaSalud])yelFondodeInvestigaciones Sanitarias del Ministerio de Salud de Espan˜a (CNIC [Centro Nacional de Investigacio´n Cardiovascular]). Este estudio conto´

confinanciacio´nexternadelProyectodelFondodeInvestigacio´n Sanitaria, Instituto de Salud Carlos III y el fondo Europeo de DesarrolloRegional(FEDER)(PI13/01668).

CONFLICTODEINTERESES Nosedeclaraninguno.

? QUE´ SESABEDELTEMA?

– Paraque aportenuntratamientoefectivo,latomade estatinas debe ser continua. Sin embargo, las tasas depersistenciaeneltratamientoconestosfa´rmacosson inferioresaloesperado,sobretodoenpoblacionescon riesgoCVbajo.

– Lascausasdelafaltadepersistenciasonmultifactoriales.

? QUE´ APORTADENUEVO?

– Esteestudiodescribemalapersistenciaconestatinasen unacohortedetrabajadoresvaronessanos.

– Unagranproporcio´ndelosnuevosusuariosdeestatinas interrumpieron el tratamiento inmediatamente despue´s de iniciarlo, y en numerosos casos no lo reiniciaronduranteelan˜osiguiente.

– Aunquesehan identificadoalgunosfactoresasociados conlamalapersistencia,senecesitamejorconocimiento de los determinantes de la falta de persistencia que influyendirectamenteenlosresultadosdesaludfinales.

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