Porfirias agudas en la unidad de cuidados intensivos

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Introducción

Las porfirias son errores congénitos del metabo-lismo de las porfirinas. Cada variedad de porfiria está originada por la hipoactividad de alguna de las enzimas que intervienen en la síntesis del gru-po hemo1-3 (Figura 1). Clásicamente se clasifican en hepáticas y en eritropoyéticas en función de la localización preferente del defecto enzimático. Clí-nicamente se subdividen en cutáneas, agudas o mixtas. Las porfirinas acumuladas puede causar fo-tosensibilidad dérmica mientras que las porfirias agudas se asocian a elevadas concentraciones de los precursores de las porfirinas: ácido aminolevulí-nico (ALA) y porfobilinógeno (PBG). Alrededor del 80% de los pacientes afectados de porfirias agudas (incluyen las mixtas) permanecen asintomáticos, pero cuando la enfermedad se manifiesta, las crisis

o ataques agudos pueden ser tan graves como pa-ra precisar ingreso en unidades de cuidados inten-sivos (UCI). Es muy importante reconocer el origen de estas crisis para instaurar tratamiento precoz y así evitar secuelas graves, en parte también debi-das a iatrogenia. Presentamos tres casos en los cuales el retraso en el diagnóstico deterioró de tal forma el estado clínico de los pacientes que preci-saron ingreso en UCI por encefalopatía grave.

Casos clínicos

Caso 1. Varón de 29 años de edad que acudió a urgencias en tres ocasiones por dolor abdominal, náuseas, vómitos, estreñimiento y coloración oscu-ra de la orina. En la explooscu-ración física destacaba dolor abdominal difuso, hipertensión arterial y

ta-NOTA CL

ÍNICA

Porfirias agudas en la unidad de cuidados intensivos

MARÍACALVO DE MORA ALMAZÁN1, MARIANOACUÑA2, CONCEPCIÓN GARRIDO-ASTRAY3,4,

BEATRIZARCOS PULIDO1, SARAGÓMEZ-ABECIA3, MARTACHICOT LLANO1,

EMILIOGONZÁLEZ PARRA2, CAROLINAGRACIA IGUACEL2, PABLOPEDROALONSO ALONSO1,

JESÚSEGIDO2, RAFAELENRÍQUEZ DE SALAMANCA3

1Unidad de Cuidados Intensivos, Hospital de La Princesa, Universidad Autónoma de Madrid, España.

2Departmento de Nefrología, Fundación Jiménez Díaz, Madrid, España. 3Unidad de Porfirias, Hospital Doce

de Octubre, Universidad Complutense, Madrid, España. 4Departamento de Ciencias Morfológicas y Biomedicina de la Universidad Europea de Madrid, España.

Las porfirias son enfermedades metabólicas hereditarias muy raras, causadas por la hi-poactividad de determinadas enzimas implicadas en la síntesis del grupo hemo. Presen-tamos tres casos de pacientes jóvenes que debutaron con crisis de porfiria aguda, y en los que, como es frecuente, se retrasó el diagnóstico y llegaron a precisar ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) por encefalopatía grave. Tras realizar el tratamien-to con hemina, la clínica mejoró rápidamente, pero en un paciente persistió una poli-neuropatía periférica grave como secuela durante meses. Además, comunicamos el pri-mer caso de desencadenamiento de crisis porfírica por el uso de la “píldora del día después” (levonorgestrel). [Emergencias 2012;24:454-458]

Palabras clave: Porfirias agudas. Crisis. Porfiria aguda intermitente. Coproporfiria. Cui-dados intensivos.

CORRESPONDENCIA:

Rafael Enríquez de Salamanca Unidad de Porfirias

Hospital Doce de Octubre Avda. de Córdoba, 5 28041 Madrid

E-mail: salamanca@med.ucm.es FECHA DE RECEPCIÓN:

14-6-2011

FECHA DE ACEPTACIÓN:

21-11-2011

CONFLICTO DE INTERESES:

Ninguno

AGRADECIMIENTOS:

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quicardia. En la analítica tenía leucocitosis e hipo-natremia de 128 mEq/l. La radiografía simple y to-mografía computarizada –TC– de abdomen fueron normales. A las 12 horas presentó una crisis con-vulsiva tónico-clónica generalizada que cedió con diacepam. En las siguientes 48 horas apareció nue-va clínica neurológica, consistente en somnolencia, lenguaje incoherente y alucinaciones, junto con una crisis tónica. De nuevo la TC cerebral fue nor-mal. Ingresó en la UCI, estuporoso, con debilidad distal en los miembros inferiores, hiporreflexia, hi-pertenso (170/90 mmHg) y taquicárdico (120 lat/min), con intenso dolor abdominal que precisó analgesia con opiáceos. En la analítica se objetivó un sodio de 114 mEq/l y una leucocitosis de 23.000/mm3 (91% neutrófilos). Se descartó una meningoencefalitis mediante examen del líquido cefalorraquídeo. Se sospechó como posible diag-nóstico una porfiria, que posteriormente se confir-mó y tipificó como coproporfiria mediante cuantifi-cación de porfirinas en orina y heces y de los precursores ALA y PBG. La actividad de la PBG des-aminasa eritrocitaria fue normal. Se detectó la mu-tación N272H en el gen que codifica para la enzi-ma coproporfirinógeno-oxidasa. El estudio genético familiar permitió identificar a su madre como por-tadora asintomática. Se realizó una resonancia magnética cerebral que mostró lesiones hiperin-tensas en la sustancia blanca (Figura 2), que

dismi-nuyeron de tamaño en un segundo estudio una semana después. El estudio electromiográfico fue compatible con una polineuropatía motora axonal. El paciente evolucionó favorablemente con trata-miento con glucosa y hemina. Al alta de la unidad

Figura 1.Biosíntesis del hemo y variedades de porfirias.

Figura 2.Resonancia magnética cerebral en la que se aprecia lesiones hiperintensas en sustancia blanca durante un ataque agudo de porfiria aguda.

RUTA METABÓLICA

ENZIMAS

TIPO DE PORFIRIAS

ALA

Ø

PBG

Ø

HMB

UROgeno I

Ø

HEPTAgeno I

Ø

HEXAgeno I

Ø

PENTAgeno I

Ø

COPROgeno I

UROgeno III

Ø

HEPTAgeno III

Ø

HEXAgeno III

Ø

PENTAgeno III

Ø

COPROgeno III

PROTOgeno

Ø

PROTO

Ø

HEMO

ALA - DEHIDRASA URO - SINTESA URO - COSINTETASA

AGUDA DE DOSS AGUDA INTERMITENTE

DE GÜNTHER

CUTÁNEA TARDA URO - DESCARBOXILASA

COPRO - OXIDASA PROTO - OXIDASA HEMO - SINTETASA

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tras 15 días de ingreso persistió únicamente la pér-dida de reflejos osteotendinosos.

Caso 2. Varón de origen rumano de 39 años de edad, con antecedente reciente de infección respi-ratoria de vías altas. Acudió en dos ocasiones a ur-gencias por dolor abdominal, vómitos y orinas os-curas, sin hallazgos relevantes a la exploración clínica ni analítica. A los 4 días reingresó por persis-tencia y acentuación del dolor abdominal. No se apreciaron hallazgos relevantes a la exploración físi-ca y en la analítifísi-ca destacó un sodio en sangre de 129 mEq/l. Se realizó una radiografía y una TC ab-dominal que evidenciaron dilatación del colon dis-tal. Ingresado en el servicio de cirugía, el paciente empeoró del dolor abdominal por lo que se realizó una laparoscopia y colonoscopia intraoperatoria sin encontrarse patología. A las 24 horas presentó un deterioro neurológico con progresión a coma con tetraplejía fláccida y arrefléxica, por lo que ingresó en la UCI donde precisó intubación y ventilación mecánica. En la analítica presentaba una acentua-ción de la hiponatremia hasta 113 mEq/l. La pun-ción lumbar descartó meningoencefalitis. El test rá-pido de detección de PBG en orina (test de Hoesch) fue positivo. Posteriormente se detectó en repetidas ocasiones una marcada porfirinuria y una elevada eliminación de ALA y PBG en orina. Se diagnosticó porfiria aguda intermitente mediante la constata-ción de una actividad de PBG desaminasa eritrocita-ria menor del 50%. El estudio genético reveló la mutación R116W en el gen que codifica para dicha enzima. Se inició tratamiento específico con hemina y glucosa con mejoría de la encefalopatía y del cua-dro abdominal en pocos días. Sin embargo, persis-tió la polineuropatía periférica de tipo axonal y des-mielinizante con afectación diafragmática bilateral, diagnosticada por electromiograma, lo que prolon-gó la estancia en UCI durante 5 meses por necesi-pués” (levonorgestrel). Fue tratada con metoclo-pramida y metamizol. Reingresó el mes siguiente en la UCI por presentar convulsiones. En dicha unidad se apreció una marcada hiponatremia (109 mEq/L), osmolaridad plasmática baja y urina-ria elevada, y una alta concentración plasmática de vasopresina, por lo que se estableció el diag-nóstico de síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. La paciente presentó ta-quicardia e hipertensión. Fue tratada con restric-ción de líquidos y diuréticos, se normalizó la

na-tremia y la paciente fue dada de alta sin filiar su enfermedad de base. Seis meses después, reingre-só por sintomatología similar: dolor abdominal, malestar general e insomnio. Nuevamente apreció hiponatremia. Su orina adquirió un tono rojizo, por lo que se sospechó infección urinaria y/o por-firia. En efecto, la concentración urinaria de porfi-rinas y sus precursores (ALA y PBG) fue muy ele-vada (coproporfirina, 1.016 µg/24 h; uroporfirina, 3.012 µg/24 h; ALA, 60 mg/L; PBG, 87 mg/L). La actividad de la enzima PBG-desaminasa eritrocita-ria era del 50% y se detectó la mutación 669-698 del 30 en el gen que la codifica. Establecido el diagnóstico de porfiria aguda, la paciente fue tra-tada con arginato de hemina con resultado favo-rable, y fue dada de alta sin secuelas neurológicas.

Discusión

La porfiria aguda intermitente, la porfiria de Doss y las porfirias mixtas (coproporfiria y variega-ta) pueden manifestarse en forma de crisis o ata-ques agudos. Por ello, tales porfirias son común-mente agrupadas bajo el concepto genérico de porfirias agudas1-3. Tales crisis suelen ser desenca-denadas por la acción de factores como ayuno, estrés, infecciones, cambios hormonales, alcohol y otros tóxicos y ciertos medicamentos. Estos facto-res precipitantes tienen en común que consumen o degradan hemo. La posible neurotoxicidad de tales precursores y la deficiencia de hemo podrían ser responsables de las crisis. El trasplante hepáti-co procedente de pacientes hepáti-con porfiria aguda origina neurotoxicidad inmediata en los pacientes no porfíricos receptores4. El listado de los medica-mentos que pueden desencadenar crisis en los in-dividuos genéticamente predispuestos (Tabla 1) puede ser consultado en diferentes páginas web (www.porphyria-europe.org). No debe pasarse por alto el hecho de que el tan usado metamizol es dipirona (derivado pirazolónico).

Las crisis de las porfirias agudas se manifiestan por una amplia variedad de síntomas que traducen la disfunción del sistema nervioso: autonómico (do-lor abdominal, hipertensión y taquicardia), central (encefalopatía, crisis comiciales SIADH) y periférico (polineuropatía periférica)5. Las crisis son el resulta-do de una amplia combinación de estos síntomas, que aparecen y se superponen de forma progresiva si no se aborta la crisis, y dan lugar a un cuadro muy variado (Figura 3), por lo que se ha llamado a esta enfermedad la “pequeña simuladora”6.

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el dolor abdominal difuso, asociado a náuseas, vó-mitos y estreñimiento. La taquicardia e hiperten-sión suelen estar también presentes. Es característi-ca la emisión de orinas oscuras por la presencia de uroporfirinas y otros polipirroles formados por con-densación no enzimática de PBG (Figura 4).

Si el cuadro progresa comienzan a aparecer sín-tomas del sistema nervioso central que van desde irritabilidad e insomnio, manifestaciones psiquiátricas variadas, hasta un cuadro de encefalopatía grave con deterioro del nivel de conciencia e incluso coma. Son frecuentes las crisis comiciales generalizadas o parciales7, que típicamente empeoran con anticomi-ciales clásicos como la fenitoína. Es característico el hallazgo de hiponatremia de diversa gravedad, atri-buido a un síndrome de secreción inadecuada de ADH por afectación del hipotálamo2,3. La incidencia de neuropatía periférica se calcula en un 10-40%8. Es predominantemente motora, arrefléxica y con sínto-mas sensitivos y mialgias. La gravedad y la reversibili-dad de la afectación van a depender del tiempo que se tarde en instaurar el tratamiento.

El principal pilar sobre el que se basa el diag-nóstico sigue siendo la sospecha clínica. Además disponemos de test rápidos y fáciles de aplicar a pie de cama, basados en detectar tasas elevadas

de PBG en orina9. El más difundido entre las posi-bles opciones es el test de Hoesch, por su fácil realización y disponibilidad (el reactivo se conser-va meses activo en nevera). Consiste en añadir a 1 ml de reactante de Ehrlich (2 g de p-dimetilami-nobenzaldehído en 100 ml de ácido hidroclorídri-co 6N) 2 gotas de orina recién emitida. La mezcla se torna de color rosa-rojo si existen altas concen-traciones de PBG (Figura 5). No existen falsos po-sitivos por altas concentraciones de urobilinógeno, y un test negativo prácticamente descarta un ata-que de porfiria aguda. Los test bioquímicos rápi-dos no establecen un diagnóstico definitivo, y son necesarios la constatación de hipoactividades enzi-máticas, la valoración de concentración de precur-sores y de porfirinas en orina, plasma y heces, y finalmente los estudios genéticos10-12. En ningún caso la realización de estas pruebas deberá retra-sar el inicio del tratamiento. Se plantea un diag-nóstico diferencial con el síndrome de Guillain-Ba-rré y la intoxicación por metales pesados13.

El objetivo del tratamiento es disminuir la acu-mulación patológica de precursores mediante la administración exógena de glucosa y hemina, que regulan la actividad de la ALA-sintetasa por un me-canismo de retroalimentación negativa. La dosis de hemina es de 3 a 4 mg/kg al día por vía intraveno-sa central durante 4 días. Los aportes de glucointraveno-sa necesarios son del orden de los 300 mg al día, pre-ferentemente en forma de glucosa al 10% para mi-nimizar los efectos sobre la hiponatremia. Posterior-mente se podrá pasar a la alimentación por vía oral con dieta rica en hidratos de carbono. No conoce-mos referencias respecto al posible uso de tolvap-tan para la corrección de la hiponatremia.

Los síntomas derivados de la hiperactividad simpática responden bien al tratamiento con be-tabloqueantes14. Las crisis comiciales son más

difí-Figura 3.Síntomas de porfíria aguda. SIADH: secreción in-adecuada de hormona antidiurética.

Sistema nervioso autonómico:

• Dolor abdominal • Taquicardia • Hipertensión

Sistema nerivoso central:

• Encefalopatía • Crisis comiciales • SIADH

Sistema nervioso periférico:

• Polineuropatía periférica

Tabla 1.Fármacos más frecuentemente relacionados con el desencadenamiento de crisis en las porfirias agudas

Barbitúricos Carbamacepina Carisoprodol Ergotaminas Hidantoínas Griseofulvina Glutetimida Metildopa alfa Metiprilona Meprobamato Pentazocina Primidona Pirazolonas Piracinamida Progestágenos Succinimidas Sulfonamidas

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ciles de tratar, pero las benzodiacepinas y la gaba-pentina son fármacos seguros15. El dolor abdomi-nal y el dolor neuropático se pueden controlar de forma segura con opiáceos.

Es especialmente importante el evitar los posibles factores desencadenantes de las crisis de porfiria aguda: ayuno, estrés, infecciones, tabaco, alcohol, progestágenos y los fármacos considerados no segu-ros. Algunos pacientes han requerido trasplante he-pático por la recurrencia y gravedad de las crisis16. La terapia génica para casos excepcionales se vislumbra como una posibilidad cada vez más cercana17.

Aunque los contraceptivos orales se consideran contraindicados en los pacientes con porfirias agu-das, muchas pacientes los han utilizado sin percibir efectos adversos18. Sin embargo, la concentración del progestágeno levonorgestrel es mucho más ele-vada en la “píldora del día después” (1,5 mg). El uso pericoital de este fármaco es razonablemente seguro y efectivo en la población general, lo que quizás ha inducido a su abuso rutinario como con-traceptivo19en detrimento de su empleo excepcio-nal20. El desencadenamiento de una crisis de porfiria aguda en dos ocasiones en nuestra paciente nos in-duce a considerar que la “píldora del día después” debe estar contraindicada en las porfirias agudas y así debería constar en los prospectos informativos.

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Figura 5.Test de Hoesch.

Acute porphyria in an intensive care unit

Calvo de Mora Almazán M, Acuña M, Garrido-Astray C, Arcos Pulido B, Gómez-Abecia S, Chicot Llano M, González Parra E, Gracia Iguacel C, Pedro Alonso Alonso P, Egido J, Enriquez de Salamanca R

Porphyrias are rare hereditary metabolic disorders caused by the inactivity of certain enzymes that participate in heme synthesis. We report 3 cases in which porphyria debuted with acute episodes in young patients. As is often the case, diagnosis was delayed, and intensive care was required for severe encephalopathy. Symptoms improved rapidly after hemin therapy was started, but peripheral polyneuropathy persisted for several months in 1 patient. We report the first case of a porphyria-related seizure triggered by use of the morning-after pill (levonorgestrel). [Emergencias 2012;24:454-458]

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