Papel del tratamiento esteroideo en las enfermedades infecciosas

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T

he current indications for steroid therapy in infec-tious diseases are reviewed, with particular emphasis in those that are more frequent, in which this therapy entails a greater potential impact and wich are most rele-vant in Emergency Medicine. At present, steroid therapy may be recommended in bacterial meningitis in children, in Pneumocystis carinii pneumonia with respiratory failure in the acquired immune deficiency syndrome, in tuberculous meningitis and in acute laryngotrachebronchitis (croup). Corticoides will probably be useful in tubeculous pericardi-tis, in severe complications of infectious mononucleosis, in selected cases of bacterial meningitis in the adult, in herpes zoster, and in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Because of the potential clinical im-pact, the role has still to be fully established for low-dose hydrocortisone in septic shock, the most novel contribu-tion in the filed of steroid therapy in infectious disease.

Los esteroides son un grupo de fármacos afines a las hor-monas producidas en la corteza suprarrenal, que se utilizan ampliamente en la clínica por sus propiedades antinflamato-rias e inmunosupresoras. Aunque no se conoce con detalle su mecanismo de acción, se sabe que ejercen sus efectos actuan-do sobre diferentes líneas celulares efectoras del sistema in-mune y disminuyendo la producción de anticuerpos y citoci-nas1,2. Entre sus efectos secundarios destaca, por este motivo, el aumento de la susceptibilidad a infecciones, lo que obliga a considerar cuidadosamente el cociente riesgo/beneficio en su utilización3. Los esteroides son parte fundamental del trata-miento de enfermedades en las que existe un componente in-flamatorio, incluyendo algunas enfermedades infecciosas y

sus complicaciones4. En esta revisión se van a contemplar, en relación con las infecciones, las situaciones más frecuentes en las que se plantea el tratamiento con esteroides.

SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO

Se denomina sepsis a la respuesta inflamatoria sistémi-ca del organismo frente a la infección. Las definiciones que actualmente se utilizan en la clasificación de los en-fermos con sepsis derivan de una conferencia de consenso celebrada en 19925. Su frecuencia ha aumentado progresi-vamente en los últimos años, por la generalización en el

Papel del tratamiento esteroideo en las enfermedades

infecciosas

A. Gutiérrez Macías, M. Martínez Ortíz de Zárate

SERVICIO DE URGENCIAS. HOSPITAL DEBASURTO. BILBAO.

Correspondencia: A. Gutiérrez Macías. Servicio de Urgencias. Hospital de Basurto. Avd. de Montevideo, 18. 48013 Bilbao.

RESUMEN

ABSTRACT

S

e revisan las indicaciones actuales del tratamiento esteroideo en las enfermedades infecciosas, inci-diendo sobre todo en las más frecuentes, en las que el tratamiento comporta un impacto potencial más importante y en las de mayor transcendencia en Medici-na de Urgencias. En el momento actual el tratamiento con esteroides puede recomendarse en la meningitis bacteriana en niños, en la neumonía por Pneumocystis carinii con insuficiencia respiratoria en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, en la meningitis tuberculo-sa y en la laringotraqueobronquitis aguda (croup). Pro-bablemente sean útiles en la pericarditis tuberculosa, en complicaciones graves de la mononucleosis infec-ciosa y en casos seleccionados de meningitis bacteria-na del adulto, herpes zoster y reagudizaciones de la en-f e r m e d a d p u l m o n a r o b s t r u c t i v a c r ó n i c a . P o r s u potencial impacto en la clínica, queda por dilucidar el papel de dosis bajas de hidrocortisona en el shock sép-tico, que supone la aportación más novedosa en el campo del tratamiento esteroideo de las infecciones.

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uso de procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasi-vos y el aumento en la expectativa de vida de la población y de los pacientes con enfermedades debilitantes, que han determinado el incremento de la frecuencia de procesos infecciosos6. A pesar de los avances en el tratamiento, la mortalidad permanece en cifras muy elevadas, por lo que se reconoce la necesidad de desarrollar estrategias terapéu-ticas basadas en el descubrimiento de sus mediadores bio-lógicos7. Los esteroides fueron los primeros fármacos con capacidad de actuar sobre la respuesta inflamatoria que se utilizaron en ensayos clínicos amplios. Además de por su efecto sobre el sistema inmune, los esteroides pueden ser útiles en un porcentaje elevado de los pacientes con sepsis grave, en los que existe una insuficiencia suprarrenal, de-mostrada con una elevación insuficiente del cortisol sérico ante el estímulo con ACTH8. Por otra parte, los esteroides tienen otros efectos biológicos potencialmente útiles en la sepsis, como son aumentar la contractilidad miocárdica, el gasto cardíaco y el flujo esplácnico y bloquear la síntesis de óxido nítrico. Por último, los esteroides parecen desem-peñar un papel en la regulación de la síntesis de los recep-tores adrenérgicos; este hecho adquiere una gran importan-cia en los enfermos en los que al estado hiperadrenérgico propio de la situación se añade el tratamiento con cateco-laminas a dosis altas9.

El uso clínico de los esteroides en la sepsis y el shock séptico ha sido un tema controvertido en las últimas déca-das. La utilización de metilprednisolona a dosis elevadas en ensayos clínicos amplios no ha demostrado una mejoría de la supervivencia y se ha asociado a un aumento de la inci-dencia de infecciones secundarias10-12. En un metaanálisis de los ensayos clínicos publicados hasta 1995 no se detectaban efectos beneficiosos de los esteroides; sin embargo, se ob-servaba alguna pequeña diferencia en favor del tratamiento en pacientes con infecciones documentadas por bacilos gram negativos13, aunque en general el uso de esteroides a dosis altas ha ofrecido resultados peores de los esperados. Sin em-bargo, en los últimos años se han publicado tres pequeños ensayos clínicos randomizados, con hidrocortisona a dosis bajas, que podrían hacer reconsiderar esta actitud14-16. En uno de ellos se incluyó a 41 enfermos son shock séptico de más de 48 horas de evolución tratados con hidrocortisona (300 mg/día en tres dosis durante 5 días) o placebo. La resolución del shock a los 7 y a los 28 días fue significativamente más frecuente en los enfermos tratados; se observó además una tendencia a una supervivencia mayor, que no alcanzó signifi-cación estadística14. En otro ensayo, publicado en forma de abstract, 44 pacientes con shock séptico refractario recibie-ron hidrocortisona o placebo durante 7 días; la tensión

arte-rial se normalizó en un número significativamente mayor de los enfermos tratados en el tercer día. No se hace referencia a la mortalidad15. Por último, un tercer ensayo clínico inclu-yó 40 pacientes con shock séptico, que fueron tratados con hidrocortisona o placebo en perfusión continua durante 6 dí-as. Se observó una reducción significativa en el tiempo ne-cesario para la resolución del shock en los pacientes tratados y una tendencia no significativa a la resolución más rápida de la insuficiencia de órganos y a la disminución de las do-sis de catecolaminas requeridas. La mortalidad fue similar en ambos grupos16. Estos estudios hacen pensar que la hidro-cortisona durante periodos de tiempo prolongados (al menos 5 días) y a dosis moderadas puede ser útil en el tratamiento del shock séptico17,18. En cualquier caso, se precisan estudios más amplios que demuestren una mejoría en la superviven-cia y que establezcan con mayor precisión la dosis de este-roides a utilizar, el momento más adecuado para su adminis-tración y la duración óptima del tratamiento.

MENINGITIS BACTERIANA

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actua-les de tratamiento empírico de la MB recomiendan combi-nar una cefalosporina de tercera generación con vancomi-cina en las zonas de alta prevalencia de neumococo re-sistente a betalactámicos22. No se conoce con precisión el efecto que esta circunstancia puede tener en la clínica.

El uso de esteroides en la MB está apoyado en resulta-dos obteniresulta-dos en modelos experimentales animales24,25. En niños se han realizado varios ensayos clínicos que comparan dexametasona con placebo; casi todos ellos adolecen de de-fectos metodológicos que dificultan su valoración26. En un metaanálisis que incluía once ensayos clínicos en niños se concluye que la dexametasona es útil en la meningitis por

Haemophilus influenzae tipo b (Hib), disminuyendo la

inci-dencia de secuelas neurológicas, particularmente sordera27. Además puede ser de utilidad en la meningitis neumocócica, aunque los datos no son concluyentes y no hay evidencia que apoye su uso en la meningitis meningocócica25,27. El be-neficio potencial en la meningitis neumocócica se basa en un estudio realizado en Egipto en el que se observa un claro efecto favorable en la supervivencia28; sin embargo, la dura-ción de la clínica previa al tratamiento no se puede extrapo-lar a nuestro medio, además, tanto el tratamiento de soporte como el antibiótico son inadecuados para los estándares ac-tuales. En conjunto, estas razones dificultan enormemente la interpretación de los resultados22. Las recomendaciones que se realizan en función de los ensayos clínicos mencionados son que la dexametasona en los niños debe utilizarse preferi-blemente antes del tratamiento antibiótico y que las dosis re-comendadas son 0,15 mg/kg cada 6 horas o 0,4 mg/kg cada 12 horas durante 2-4 días27. Un último punto a destacar es que la meningitis por Hib constituía el 62% de los casos analizados en el metaanálisis; sin embargo, hay que conside-rar que el panorama ha cambiado drásticamente en los últi-mos años, ya que la vacunación masiva frente a Hib ha dis-minuido su importancia como causa de MB29,30.

Aunque el fundamento teórico es igual que en los ni-ños, en adultos las diferencias microbiológicas de las MB y la existencia de comorbilidad que podría elevar la fre-cuencia de efectos secundarios de los esteroides, hacen que los resultados y las recomendaciones no se puedan ex-trapolar24. Recientemente se ha publicado un ensayo clíni-co clíni-controlado en adultos que detecta una diferencia, que no alcanza la significación estadística, en la supervivencia sin secuelas en los pacientes tratados31. Hasta que dispon-gamos de evidencia de mayor calidad, parece razonable recomendar el uso de esteroides en los adultos con MB de alto riesgo, definido con la existencia de elevación de la presión intracraneal (disminución del nivel de conciencia, focalidad neurológica o aumento de la presión de salida

del LCR), signos de edema cerebral en la tomografía axial computadorizada o con concentración bacteriana más ele-vada en LCR, reflejada con una tinción de gram en la que se visualicen microorganismos 19-21,24.

En resumen, la cuestión del tratamiento esteroideo en la MB no está aún resuelta; por una parte, en niños la práctica de-saparición de Hib como agente etiológico hace que el beneficio potencial del tratamiento disminuya. Por otra parte, el riesgo de que el tratamiento esteroideo interfiera significativamente en el paso de vancomicina al SNC no es desdeñable, dado que es un antimicrobiano llamado a desempeñar un papel importante en el tratamiento de la meningitis neumocócica en zonas con alta prevalencia de resistencias26. En este momento está en marcha un protocolo de la Colaboración Cochrane para intentar respon-der a las cuestiones suscitadas en este punto32.

NEUMONÍA POR

P. CARINII

Y SÍNDROME DE

INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

La neumonía por P. carinii (NPC) es una de las infec-ciones oportunistas más graves que afectan a los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a pesar de que su frecuencia ha disminuido desde la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad y la profilaxis primaria con cotrimoxazol 33-35. La presencia de

P. carinii en el parénquima pulmonar produce una intensa

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dosis utilizadas habitualmente, los esteroides no aumentan el riesgo a medio plazo de complicaciones infecciosas asocia-das 46. A la luz de la evidencia actual es recomendable tratar con esteroides a los pacientes infectados por VIH, con NPC e insuficiencia respiratoria. La dosis recomendada es de 40 mg de prednisona cada 12 horas durante 5 días, seguidos de 20 mg cada 12 horas 5 días y de 20 mg al día hasta comple-tar el tratamiento antimicrobiano47.

USO DE ESTEROIDES EN LA

TUBERCULOSIS

Los esteroides se han utilizado en el tratamiento de di-ferentes formas clínicas de la tuberculosis, que comparten el hecho común de implicar en su patogénesis reacciones de tipo inmune frente a Mycobacterium tuberculosis (pleu-ritis y pericarditis) o reacciones inflamatorias intensas (meningitis), que justifican una parte importante de la sintomatología.

La pleuritis tuberculosa es una de las manifestaciones ex-trapulmonares más frecuentes de la tuberculosis48-50. La infec-ción produce un derrame pleural que puede evolucionar, en los casos tratados inadecuadamente, a fibrosis y engrosamien-tos pleurales que conduzcan a un trastorno restrictivo de la función pulmonar. El uso de esteroides se basa en que la pleu-ritis es una reacción de hipersensibilidad frente a M.

tubercu-losis; sin embargo, existe el riesgo potencial de que su efecto

inmunosupresor agrave la infección, sobre todo en enfermos con alteraciones de la inmunidad. En una revisión sistemática realizada por la Colaboración Cochrane se detectaron tres en-sayos clínicos, que incluían a un total de 236 pacientes. En el análisis conjunto no se observaron diferencias en la mortali-dad, la evolución clínica o la función pulmonar residual, aun-que se concluye aun-que los datos son insuficientes para conocer la efectividad del tratamiento esteroideo51.

La pericarditis tuberculosa produce, por mecanismos similares a la pleuritis, un derrame pericárdico capaz de comprometer la función cardíaca52. Por otra parte, puede producirse un engrosamiento pericárdico que conduzca a la aparición de una pericarditis constrictiva53. Los esteroides se han propuesto como tratamiento en todos los casos de pericarditis tuberculosa54. En una revisión sistemática de la literatura se identificaron dos estudios que incluían un pe-queño número de enfermos. Se observaba una disminución de la mortalidad y una evolución mejor en el grupo tratado con esteroides, aunque la diferencia no alcanzaba la signi-ficación estadística por el pequeño tamaño de las muestras. Se concluye que los esteroides tienen un impacto potencial

considerable sobre la supervivencia y que se precisan ensa-yos clínicos más amplios para responder a esta cuestión55.

Por último, la meningitis tuberculosa es un cuadro muy grave que comporta una mortalidad y una incidencia de secuelas muy elevadas a pesar de un tratamiento ade-cuado56. Un mecanismo patogénico prominente, que expli-ca la gravedad del cuadro, es la intensa respuesta inflama-toria ante la infección; por este motivo se ha recomendado el uso de esteroides 57. En una revisión sistemática de la li-teratura se identificaron seis ensayos clínicos que incluían un total de 595 pacientes. Los esteroides se asociaron con una disminución significativa de la mortalidad y de la dis-capacidad residual, que fue más evidente en niños. El re-ducido tamaño muestral no permitió extraer conclusiones firmes en adultos y en pacientes infectados por el VIH58.

MONONUCLEOSIS INFECCIOSA

Generalmente los enfermos con mononucleosis infecciosa (MI) requieren únicamente tratamiento sintomático. Se acepta que los esteroides acortan la duración de la fiebre y de los síntomas faríngeos, aunque un ensayo clínico controlado con placebo de aciclovir y prednisona, no mostró diferencias en la duración de los síntomas59. En cualquier caso, no se recomien-dan en el tratamiento de la enfermedad no complicada60. Debe considerarse su uso en pacientes con obstrucción de la vía aé-rea superior, anemia hemolítica, y afectación cardíaca o neu-rológica graves61. Se recomienda una pauta corta, comenzando con dosis de 1 mg/kg/día durante 2 ó 3 días con posterior disminución hasta suspender en aproximadamente 1 semana4.

HERPES ZOSTER (HZ)

Los esteroides son útiles como tratamiento del dolor en la fase aguda del HZ y acortan la duración de la sinto-matología62-64; sin embargo, no se ha establecido si son ca-paces de disminuir la incidencia de neuralgia postherpéti-ca65. Se recomienda su uso en personas de edad avanzada, con dolor intenso en la fase aguda, sin contraindicaciones para su administración y siempre acompañados de fárma-cos con actividad antiviral, con el fin de evitar una poten-cial diseminación de la infección62.

USO DE ESTEROIDES EN OTRAS

ENFERMEDADES INFECCIOSAS

En las reagudizaciones de la enfermedad pulmonar

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en pacientes ambulatorios puede disminuir las necesidades de ingreso hospitalario; sin embargo, no parece influir sobre la evolución o el pronóstico de la exacerbación. En una revisión sistemática de la literatura se concluye que los datos actuales son insuficientes para realizar una recomendación firme y que se precisan nuevos estudios que diluciden esta cuestión66. La laringotraqueobronquitis aguda (croup) es una causa frecuente de obstrucción de la vía aérea superior en niños, que se caracteriza por disnea, tos y estridor debidos a edema de la laringe y la tráquea. Su causa parecen ser las infecciones virales recientes, sobre todo producidas por virus Parainfluenza tipo I67. Generalmente es un síndrome autolimitado. Su tratamiento se realiza con inhalación de aire humidificado, adrenalina y esteroides68. La adrenalina proporciona un alivio temporal de los síntomas, sin produ-cir beneficio a medio o largo plazo. Los esteroides han si-do utilizasi-dos en el croup desde la década de los ochenta. En un reciente metaanálisis que combina los resultados de 24 estudios, se concluye que los esteroides (budesonida en aerosol y dexametasona oral o intramuscular) producen una mejoría en la gravedad del cuadro, que comienza a ser evidente a las seis horas del tratamiento y dura doce ho-ras, disminuye la cantidad de fármacos adicionales para controlar los síntomas y acorta la estancia hospitalaria de los enfermos69,70.

La epiglotitis aguda sucede habitualmente en el contexto de infecciones bacterianas, producidas fundamentalmente por

H. influenzae. Con mucha frecuencia se administran esteroides

con la intención de disminuir el edema local71,72; sin embargo, no hay evidencia de que mejoren el pronóstico o disminuyan la necesidad de actuación quirúrgica agresiva sobre la vía aérea 4.

La malaria cerebral es un cuadro clínico grave, caracte-rizado por una encefalopatía producida por el secuestro de hematíes parasitados en los capilares y vénulas cerebrales,

que cursa con edema cerebral intenso, disminución del nivel de conciencia y convulsiones73. Su tratamiento exige la admi-nistración de antipalúdicos parenterales y el tratamiento agre-sivo de sus complicaciones, preferentemente en unidades de cuidados intensivos74. Se han realizado dos ensayos clínicos utilizando esteroides en este contexto, que no han demostra-do beneficios en términos de aumento de la supervivencia; sin embargo, el escaso número de pacientes incluidos (143 en total) no permite extraer conclusiones definitivas75.

CONCLUSIONES

El tratamiento con esteroides en las enfermedades infec-ciosas posee un gran atractivo en las situaciones en las que la respuesta inflamatoria del organismo infectado es responsable de la gravedad de las mismas. Las indicaciones potenciales del tratamiento esteroideo son muchas; sin embargo, la investiga-ción clínica es escasa y de calidad insuficiente. Tras un análi-sis pormenorizado de la literatura, en el momento actual el tra-tamiento con esteroides puede recomendarse en la meningitis bacteriana en niños, en la neumonía por Pneumocystis carinii con insuficiencia respiratoria en el síndrome de inmunode-ficiencia adquirida, en la meningitis tuberculosa, y en la larin-gotraqueobronquitis aguda (croup). Probablemente sean útiles en la pericarditis tuberculosa, en complicaciones graves de la mononucleosis infecciosa y en casos seleccionados de menin-gitis bacteriana del adulto, herpes zoster y reagudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Por su potencial impacto en la clínica, queda por dilucidar el papel de dosis ba-jas de hidrocortisona en el shock séptico, que supone la apor-tación más novedosa en el campo del tratamiento esteroideo de las infecciones. Sin duda, en los próximos años pueden produ-cirse avances significativos en este campo.

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