Caracterización de la respuesta al tratamiento en pacientes con mieloma
múltiple sintomático no candidatos a trasplante manejados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 1 de Enero de 2008 y 31 de diciembre de 2012
Claudia del Pilar Agudelo López
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna Bogotá DC, Colombia
2015
tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a
trasplante manejados en el Instituto Nacional de Cancerología entre 1 de Enero de 2008 y 31 de diciembre de 2012
Claudia del Pilar Agudelo López
Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Hematología
Director:
Doctor Leonardo José Enciso Olivera
Línea de Investigación:
Mieloma Múltiple – Hematología
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna Bogotá DC, Colombia
2015
A mi esposo y mi hijo, fuente de mi inspiración. Por compartirme estos dos años para verme realizar un sueño
A mis padres y hermanos que son el soporte sobre el cual estructuro mi vida
Agradecimientos
A la Universidad Nacional que es mi alma mater y me ha dado profesionalmente más de lo que jamás imagine.
A los docentes del programa de Hematología por creer en mí y darme la oportunidad de estar aquí.
A mis compañeros de Especialización, Germán, Alejandro, Humberto, Vladimir, Mauricio, porque siempre fueron -más que colegas- amigos y compañeros de este viaje.
Al personal del Instituto Nacional de Cancerología, quienes durante estos dos años fueron nuestra segunda familia.
Por último y muy especialmente, a ellos, nuestros pacientes, que son y serán siempre nuestra razón de ser.
Contenido
Pág.
Resumen ... VIII Lista de figuras ...X Lista de tablas...XI Lista de Símbolos y abreviaturas ... XII
Planteamiento del problema y justificación ... 15
1. Objetivo General ... 18
1.1 Objetivos Específicos ... 18
2. Marco Teórico ... 19
2.1 Definición ... 19
2.2 Epidemiología ... 19
2.3 Factores etiológicos ... 20
2.4 Alteraciones en el ADN de la célula maligna ... 20
2.4.1 Alteraciones cromosómicas ... 20
2.4.2 Mutaciones ... 21
2.5 Manifestaciones Clínicas ... 21
2.5.1 Anemia ... 22
2.5.2 Proteínas monoclonales ... 22
2.5.3 Enfermedad ósea ... 23
2.5.4 Hipercalcemia ... 23
2.5.5 Enfermedad Renal ... 23
2.5.6 Alteraciones en la hemostasia ... 24
2.5.7 Infecciones ... 24
2.6 Histopatología ... 24
2.7 Test diagnósticos ... 25
2.7.1 Pruebas diagnósticas complementarias4 ... 26
2.8 Criterios Diagnósticos Clásicos4 ... 26
2.9 Criterios Diagnósticos Modificados ... 28
2.9.1 Mieloma múltiple ... 28
2.9.2 Mieloma múltiple smouldering ... 29
2.9.3 Plasmocitoma ... 29
2.10 Clasificación pronóstica ... 29
2.11 Tratamiento ... 30
2.12 Criterios de respuesta al Tratamiento ... 34
3. Metodología ... 36
3.1 Diseño del Estudio ... 36
3.2 Hipótesis Operativas ... 36
3.3 Definición de sujetos del Estudio ... 36
3.3.1 Criterios de Inclusión ... 36
3.3.2 Criterios de Exclusión... 37
3.4 Descripción de las intervenciones ... 37
3.5 Procedimientos ... 37
3.6 Conducción del estudio ... 37
3.6.1 Sitio de Investigación ... 37
3.6.2 Archivo de datos y sistematización ... 38
3.6.3 Consideraciones Éticas ... 38
3.7 Plan de análisis... 38
3.7.1 Recolección de los datos ... 38
3.7.2 Clasificación de las variables ... 38
3.8 Desenlaces ... 41
3.9 Plan de análisis... 42
4. Resultados ... 43
4.1 Recolección de la información ... 43
4.2 Descripción de la población ... 44
4.3 Presentación Clínica ... 45
4.4 Hallazgos de laboratorio ... 45
4.5 Estatificación y Estratificación de Riesgo ... 48
4.6 Tratamiento de Primera línea ... 49
4.6.1 Esquemas NO basados en Bortezomib (22 pacientes) ... 50
4.6.2 Esquemas basados en Bortezomib (16 pacientes) ... 51
4.6.3 Respuesta a primera línea de tratamiento ... 51
4.7 Tratamiento de Segunda línea ... 53
4.7.1 Respuesta a segunda línea de tratamiento ... 54
4.8 Otros esquemas terapéuticos ... 54
4.9 Análisis de Supervivencia ... 55
5. Discusión ... 59
6. Conclusiones y recomendaciones ... 64
6.1 Conclusiones ... 64
6.2 Recomendaciones ... 65
A. Anexo: Formato de Recolección de Datos ... 66
Bibliografía ... 70
Resumen
El mieloma múltiple es una enfermedad hematológica, que presenta proliferación clonal de los plasmocitos. De aparición en edades avanzadas, con manifestaciones clínicas discapacitantes y una mortalidad alta. Objetivo: Caracterizar población con mieloma múltiple sintomático no llevada a trasplante, tratada en el Instituto Nacional de Cancerología entre Enero de 2008 y diciembre de 2012. Se realiza una serie de casos retrospectiva con datos extraídos de la historia clínica. Resultados. Se incluyeron 38 pacientes, 65.7% fueron hombres. La media de edad al diagnostico fue 61.23 anos (DS11.46). El 71.1% de los pacientes debuto con eventos relacionados al esqueleto.
Existió una gran heterogeneidad en el tratamiento de primera línea, 57.9% con esquemas no basados en bortezomib. Entre los pacientes con evaluación de la respuesta, un 57.14% tuvo respuesta global en primera línea. Se requieren estudios prospectivos que permitan no solo caracterizar la población, sino evaluar respuestas a diferentes protocolos y confirmar el impacto en la población colombiana de la introducción de nuevos medicamentos para el tratamiento de esta entidad.
Palabras Clave: Mieloma Múltiple, Trasplante de Médula Ósea, Quimioterapia
Abstract
Multiple myeloma is an hematologic disease which presents as clonal proliferation of plasma cells. The typical appearance is in old age, presenting with disabling clinical manifestations and high mortality. The objective of this study was to characterize the population with symptomatic multiple myeloma not submitted to bone marrow transplant, treated at the National Cancer Institute between January 2008 and December 2012. A retrospective case series with data from the clinical history was made. In total 38 patients were included of which 65.7% were men, with mean age at diagnosis of 61.23 years (DS11.46). 71.1% of patients had their first clinical manifestation related to the bones. There was considerable heterogeneity in the first-line treatment, 57.9%
with non bortezomib-based schemes. Among patients with an evaluation response, a 57.14% had an overall response with the first line treatment. More prospective studies are required to characterize not only the population, but to evaluate responses to different protocols and confirm the impact produced on the Colombian population on the introduction of new medication for the treatment of this disease.
Keywords: Multiple myeloma, bone marrow transplantation, bortezomib.
Lista de figuras
Pág.
Figura 2-1. Signos y síntomas al momento de diagnostico 22
Figura 4-1. Diagrama de inclusión de pacientes 44
Figura 4-2. Plasmocitos en médula ósea al diagnóstico 47 Figura 4-3. Valoración Funcional según Karnofsky 49 Figura 4-4. Supervivencia libre progresión de la población incluida en el estudio 56 Figura 4-5. Supervivencia Global de la población incluida en el estudio 57 Figura 4-6. Supervivencia Global según esquema de quimioterapia inicial
Basada o NO basada en Bortezomib. 58
Lista de tablas
Página Tabla 2-1 Criterios diagnósticos según el International Myeloma Working group 27 Tabla 2-2. Clasificaciones pronósticas en mieloma múltiple 30
Tabla 3-1. Clasificación de las Variables 39
Tabla 4-1. Edad de los pacientes al diagnóstico 45 Tabla 4-2. Características Clínicas al momento de presentación 45 Tabla 4-3. Valores de hemoglobina al diagnóstico 46
Tabla 4-4. Tipo de Componente Monoclonal 47
Tabla 4-5. Riesgo definido por ISS al diagnóstico 48 Tabla 4-6. Cariotipo y/o citogenética al diagnóstico 48 Tabla 4-7. Esquema de Quimioterapia de primera línea 50 Tabla 4-8. Tipo de respuesta a tratamiento de primera línea 52 Tabla 4-9. Respuesta obtenida disponible de acuerdo a tipo de quimioterapia
de primera línea empleado 52
Tabla 4-10. Quimioterapia de segunda línea 53
Tabla 4-11. Otros esquemas de tratamiento 55
Abreviatura Término AP
cc CD CIE 10 cP CR CRAB CyBordD ECOG EF
Anteroposterior Centímetros cúbicos
Esquema Quimioterapia Ciclofosfamida, Dexametasona
Clasificación Internacional de Enfermedades
Centipoises
Respuesta completa
Alteraciones Calcio, Enfermedad Renal, Anemia, Lesiones óseas (bone)
Esquema Ciclofosfamida, Bortezomib, Dexametasona
Grupo Cooperativo en Càncer Eastern (Eastern Cooperative Oncology Group) Electroforesis
FISH FGFR3 G
GIMEMA Hg
Hibridación fluorescente in situ Receptor Factor 3 de Crecimiento Fibroblastos
Gramos
Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto
Hemoglobina IF
IgA IgE IgG IgM IGH IMWG INC
Inmunofijación Inmunoglobulina A Inmunoglobulina E Inmunoglobulina G Inmunoglobulina M
Gen Cadena pesada Inmunoglobulina International Myeloma Working Group Instituto Nacional de Cancerología ISS Índice pronóstico Internacional LDH Lactato Deshidrogenasa
Mg miligramos
mm milímetros
MM Mieloma múltiple
MMSET Dominio SET del mieloma múltiple
MO Médula ósea
MP Esquema Melfalán Prednisona
MPT Esquema de Quimioterapia Melfalan, Prednisona, Talidomida MPV Esquema de Quimioterapia Melfalan, Prednisona, Bortezomib PAD Esquema Quimioterapia Bortezomib, Antraciclico, Dexametasona
PD Enfermedad en Progresión
PET/TAC Tomografía con emisión de positrones PCR Proteína C Reactiva
POEMS Polineuropatía, Organomegalia, Endocrinopatía, Proteina M, Skin (piel)
RC Respuesta Completa
R-ISS Índice pronóstico Internacional Revisado RMN Resonancia Magnética Nuclear
RP Respuesta Parcial
RX Radiografía
sCR Respuesta completa Estricta
SD Enfermedad Estable
SG Supervivencia Global
SLP Supervivencia Libre de Progresión T Esquema Quimioterapia Talidomida TAC Tomografía Axial Computarizada TD Esquema Talidomida Dexametasona VD Esquema Bortezomib, Dexametasona
V-DCEP Cisplatino, etoposido, ifosfamida, dexametasona, Bortezomib VGPR Muy buena respuesta Parcial
VIH Virus Inmunodeficiencia Humana
VTD Esquema Bortezomib, Talidomina, Dexametasona
Planteamiento del problema y justificación
De acuerdo con los datos de GLOBOCAN 20121 a nivel mundial en el año 2012 se presentaron 14.1 millones de casos nuevos y 8.2 millones de muertes por cáncer. El 65%
de las muertes se presentaron en las regiones menos desarrolladas del mundo. Para el caso específico de Colombia, entre los años 2005 y el 2011 las neoplasias y las causas externas constituyeron la segunda y tercera causa de muerte aportando un 17,42%
(237.930) y un 17,33% (236.679) del total de la mortalidad del periodo2.
Dentro del grupo de neoplasias hematológicas las dos más frecuentes son el Linfoma No Hodgkin y las leucemias agudas, en la posición siete y ocho de incidencia entre todos los tumores, estando el Mieloma múltiple dentro de los primeros veinticinco1. Aún con esta menor incidencia, las características clínicas y del tratamiento lo hacen una entidad que genera importantes costos al sistema de salud, dados por la introducción de nuevos medicamentos con mecanismos de acción novedosos y con elevados costos; el desarrollo de complicaciones esqueléticas frecuentes que requieren procedimientos quirúrgicos y ortesis; el desarrollo de daño renal que deriva en enfermedad renal crónica terminal y requerimiento de diálisis en algunos pacientes y la discapacidad, incapacidad laboral y disminución de la expectativa de vida que producen en conjunto estas alteraciones.
El aumento de la expectativa de vida de la población y el hecho que esta condición sea más frecuente en personas de edad avanzada, sumado a la proyección de que para el año 2020 se va a producir un mayor estrechamiento de la pirámide poblacional con un aumento de la población mayor en los países sub-desarrollados de forma similar a lo que se presenta actualmente en los países del primer mundo, hace del Mieloma múltiple una entidad de gran interés en la cual es fundamental conocer de manera precisa los resultados del tratamiento y el impacto de las nuevas terapias y tecnologías2.
Existen múltiples esquemas de tratamiento para los pacientes con mieloma múltiple que han demostrado beneficio comparados con el tratamiento con el agente
alquilante melfalán combinado con prednisona el cual por un largo periodo de tiempo fue considerado el tratamiento estándar. En los pacientes menores de 65 años, la introducción del trasplante autólogo simple o en tándem y los esquemas de tratamiento inicial con agentes como talidomida, bortezomib y de forma más reciente lenalidomide han derivado en una mejoría en la supervivencia3
En el grupo de pacientes mayores de 65 años, el efecto de la adición de nuevos agentes al esquema de tratamiento convencional con melfalán más prednisona ha derivado en una mejoría del pronóstico, con una mayor supervivencia global y libre de evento, pero con el costo de una mayor toxicidad asociada. Sin embargo, se considera actualmente que dado el beneficio en la supervivencia global, la adición de alguno de estos agentes es necesaria en todos los casos4,5.
Dentro de los nuevos agentes, el bortezomib el cual es el primer medicamento del grupo de los inhibidores del proteasoma ha demostrado ser útil clínicamente para mieloma múltiple y otras entidades hematológicas6, tanto en pacientes candidatos a trasplante como en aquellos que no, demostrándose en este último grupo que la combinación de este agente con melfalán mas prednisona mejora las tasas de respuesta parcial y completa y prolonga el tiempo hasta la progresión y la supervivencia global3.
En nuestro país no existen estudios sobre las características de la población de pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante ni tampoco se conocen los resultados del tratamiento de acuerdo a los protocolos de quimioterapia utilizados. Se considera importante poder conocer las características locales de la población; la respuesta al tratamiento inicial y la supervivencia más aun teniendo en cuenta que recientemente han aparecido nuevos medicamentos siendo desconocido a este momento su efecto en nuestra población. Es importante definir si los resultados encontrados en los ensayos clínicos son similares en la población atendida en la práctica rutinaria en nuestro centro para validar los tratamientos y en caso de encontrar grandes diferencias, analizar las posibles causas y realizar los ajustes que permitan tratamientos exitosos como los descritos en los estudios originales.
El objetivo de este estudio retrospectivo será describir las características de la población de los pacientes con mieloma múltiple no candidatos a trasplante atendidos en nuestro centro y evaluar las diferencias existentes entre los pacientes que recibieron un tratamiento basado en bortezomib u otros esquemas en términos de respuesta y supervivencia global y libre de evento, tomando como fuente de información las bases de datos del servicio de patología del Instituto nacional de cancerología (INC); los datos registrados en el sistema digital de información institucional a través de los diagnósticos de la clasificación internacional de enfermedades (CIE10) incluidos y las historias clínicas de los pacientes que cumplan unos criterios determinados de inclusión, aportando entonces al conocimiento de la enfermedad y permitiendo el planteamiento de hipótesis y nuevos proyectos de investigación.
1. Objetivo General
Describir la supervivencia libre de evento de los pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante, tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2012.
1.1 Objetivos Específicos
Describir las características clínicas, demográficas y de laboratorio, de la población con mieloma múltiple sintomático, no llevada a trasplante, tratada en el Instituto Nacional de Cancerología entre 2008 y 2012.
Cuantificar la supervivencia global de los pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante tratados en el Instituto Nacional de Cancerología entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2012.
Cuantificar el tiempo a nuevo tratamiento en pacientes con mieloma múltiple sintomático no candidatos a trasplante de medula ósea que fueron manejados en el Instituto Nacional de Cancerología durante el tiempo de estudio.
Describir el tipo de respuesta a tratamiento que presento el grupo de pacientes del estudio.
2. Marco Teórico
2.1 Definición
El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia que presenta proliferación clonal de los linfocitos B con diferenciación terminal a plasmocito. Se caracteriza por la alteración de la hematopoyesis normal en la médula ósea, activación de la resorción ósea y secreción de una paraproteína monoclonal en sangre y orina. De ahí sus manifestaciones clínicas anemia, proteína monoclonal en sangre y orina, lesiones líticas, hipercalcemia, enfermedad renal, infecciones bacterianas recurrentes y plasmocitomas extramedulares7.
2.2 Epidemiología
El MM representa cerca del 1% de todas las neoplasias y es la segunda malignidad hematológica más frecuente1. En el año 2012 se presentaron 114251 nuevos casos y murieron cerca de 80015 personas a causa de esta enfermedad a nivel mundial2. Anualmente se presentan 6,1 nuevos casos por 100.000 habitantes y 3,4 muertes por 100.000 habitantes en Estados Unidos3. En Colombia durante el 2012 se presentaron 607 nuevos casos y 467 muertes siendo la décimo quinta causa de muerte por cáncer2. Esta enfermedad se presenta más comúnmente en personas de edad avanzada con una mediana de edad al diagnóstico de 69 años y siendo menos del 5% de los pacientes diagnosticados antes de los 40 años4. Se estima que en los próximos años la prevalencia del MM aumente debido al cambio en las pirámides poblacionales asociado la transición demográfica que experimentan la mayoría de países industrializados5.
Adicionalmente, los hombres y los afroamericanos conforman la población más frecuentemente afectada. En la última década, la posibilidad de llevar a los pacientes a trasplante de médula ósea junto con la introducción de nuevos medicamentos tales como los inhibidores de proteasoma y los inmunomoduladores la sobrevida a 5 años paso de ser 26.3% en 1975 a 44,9% en el 20102.
2.3 Factores etiológicos
Se han descrito algunas asociaciones de impacto etiológico, que no se han logrado confirmar en los estudios de seguimiento posteriores. Entre ellas se describen, la exposición a radiación8-10, la raza negra11, estatus socioeconómico bajo11, tabaquismo12, exposición a bencenos13 y consumo de alcohol o cierto tipo de dieta14,15.
La edad avanzada y los antecedentes familiares de primer grado se describen como factores de riesgo. Se plantea también que el estímulo crónico de antígenos por el sistema inmune puede favorecer la aparición de esta enfermedad (infecciones, condiciones inflamatorias, enfermedades de tejido conectivo, enfermedad autoinmune o enfermedades alérgicas, infección por virus de inmunodeficiencia humana VIH o hepatitis C)16. El consumo de ciertos alimentos y la obesidad pueden tener una asociación con el desarrollo de esta patología13, al contrario de vegetales, pescado y vitamina C que podrían tener un efecto protector15.
2.4 Alteraciones en el ADN de la célula maligna
Se pueden clasificar en alteraciones cromosómicas recurrentes y mutaciones.
2.4.1 Alteraciones cromosómicas
Las alteraciones cromosómicas que define el mieloma múltiple son las ganancias - pérdidas de cromosomas y las translocaciones del gen de la cadena pesada de las
inmunoglobulinas IGH17, presentes hasta en el 60% de los pacientes. Las más frecuentes son las t(11:14) en el 15-20% de los casos, la t(4:14) en el 15% y la t(14:16) solo en el 5% de los pacientes18. Estas alteraciones producen aumento de la expresión de la ciclina D1, desregulación del gen FGFR3 (receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico) y del gen del MMSET (Myeloma SET domain) promoviendo la supervivencia de las células malignas18. También se han descrito reordenamientos del oncogen MYC hasta en el 15% 19,20.
Habitualmente la célula maligna gana o pierde cromosomas o regiones cromosómicas completas. El más afectado por ganancias es el cromosoma 1, con ganancia del brazo q en el 60% y perdida de la región 1p en el 30-40%, ambas alteraciones relacionadas con menor supervivencia21. Aun así, la perdida más importante para el pronóstico es la deleción de 17p13 (p53) presente hasta en un 8 a 10% de los casos22.
Cuando coexisten anomalías genéticas de alto riesgo se describe una disminución significativa de la supervivencia frente a los que las presentan de manera aislada22.
2.4.2 Mutaciones
Se han descrito alrededor de 35 mutaciones no silentes en esta patología dentro de las que se destacan las mutaciones activadores de oncogenes RAS (KRAS, NRAS), mutaciones FAM46C,DIS3, TP53 hasta en el 8-10%23,24.
2.5 Manifestaciones Clínicas
La sintomatología del mieloma múltiple puede ser inespecífica, incluyendo fatiga, dolor óseo, sangrado, infecciones a repetición, hipogammaglobulinemia entre otros.
Figura2- 1 Signos y síntomas al momento de diagnóstico
Adaptado de Greer (2014)7,25
2.5.1 Anemia
Definida como una concentración de Hemoglobina menor de 10 g/dL o de 2 gramos por debajo del límite inferior para el paciente4. Usualmente es normocrómica y normocítica y puede encontrarse fenómeno de rouleaux cuando hay presencia de altas concentraciones de inmunoglobulinas séricas26. Esta anemia se relaciona con infiltración medular inicialmente pero posteriormente se cronifica por el déficit relativo de eritropoyetina relacionado con la insuficiencia renal que genera la enfermedad27.
2.5.2 Proteínas monoclonales
La proteína M es el marcador de la enfermedad. Hasta el 97% de los mielomas tienen algún tipo de componente monoclonal que puede ser detectado por las distintas técnicas diagnósticas25,26. El mieloma múltiple lo clasificamos según el tipo de inmunoglobulina monoclonal: IgG (50-60%), IgA (30%), IgM (2%), IgD (0.5%) y excepcionalmente IgE.
El 15% de los casos está formado por cadenas ligeras que pasan a través del riñón y se detectan solo en orina (Mieloma de Bence-Jones)27.
79
66 73
32
19 13 12
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Porcentaje (%) n= 1027
Signos y síntomas al diagnóstico
Aquellos en los cuales no se detecta ninguna proteína monoclonal son considerados como mieloma no secretores, sin embargo hay que tener en cuenta que con la aparición de las cadenas livianas libres en el algoritmo diagnóstico, hasta 2/3 de los que se consideraron no secretores, podrían tener algún tipo de marcador clonal 4,28.
La detección puede hacerse por electroforesis de proteínas, cadenas livianas libres, inmunoelectroforesis o inmunofijación en sangre o en orina4.
2.5.3 Enfermedad ósea
El dolor óseo puede presentarse entre el 30 y 60% de los pacientes como consecuencia de un desbalance entre la actividad osteoclástica y osteoblástica. El tipo y la localización del dolor no tienen unas características específicas. Este puede ser precipitado con el movimiento y usualmente el dolor persistente localizado se relaciona con una fractura patológica25.
Puede encontrarse en la mayoría de los casos lesiones líticas, osteoporosis o fracturas en estudios de radiografía convencional, cuya principal localización son las vértebras, el esternón, humero y fémur proximal26,29. Hasta en el 2% de los pacientes la lesión puede causar compresión de cordón espinal o de la raíz nerviosa con síntomas neurológicos asociados según la localización25.
2.5.4 Hipercalcemia
La hipercalcemia definida como una concentración de calcio corregido mayor a 11 mg4 se presenta entre el 18 y el 30% de los pacientes. Sin embargo su aparición viene en disminución debido al diagnóstico temprano de la enfermedad. Sus manifestaciones pueden ser fatiga, náuseas, confusión y constipación26,29. La precipitación del calcio puede agravar la enfermedad renal30.
2.5.5 Enfermedad Renal
La enfermedad renal es el resultado de la excreción aumentada de proteínas monoclonales31, que es favorecida por otros factores como deshidratación, hiperuricemia y uso de medicamentos neurotóxicos. Hasta el 25% de los pacientes se presentan con
valores netos de creatinina mayores a 2 mg/dL al diagnóstico25,26,29. La lesión patológica consiste en depósito de cadenas livianas en los túbulos proximales puesto que debido al exceso de excreción, se sobrecarga el sistema que normalmente realizaría filtración por el glomérulo y reabsorción /catabolismo en los túbulos proximales. Es por esto que inicialmente la función glomerular esta preservada31.
2.5.6 Alteraciones en la hemostasia
Se han descrito algunas manifestaciones como sangrados relacionados con trombocitopenia, hiperviscosidad, uremia y otras alteraciones de los factores de la coagulación32. En algunos casos se ha asociado a las proteínas monoclonales como responsables por la aparición de anticoagulante lúpico, deficiencia de proteína S y C adquiridas33.
Hasta un 7% de los pacientes presentan hiperviscosidad en algún momento de la evolución de la enfermedad, definida como una viscosidad sérica mayor a 6 centipoises (cP), con presencia de sangrado, purpura, alteraciones visuales, síntomas neurológicos, falla cardiaca congestiva25.
2.5.7 Infecciones
Los pacientes con mieloma múltiple con o sin tratamiento se encuentran en mayor riesgo de desarrollar infecciones. Los patógenos más frecuentemente relacionados son el pneumococco, Haemophilus influenzae y el s. aureus25,26.
2.6 Histopatología
Las células plasmáticas son células de 2 a 3 veces el tamaño de los linfocitos, usualmente ovoides y con un núcleo excéntrico. El núcleo contiene cromatina laxa o condensada y es desplazado por la presencia de abundante retículo endoplásmico rugoso, lugar donde se realiza la síntesis de proteínas. En localización perinuclear se encuentra el aparato de Golgi, sitio de empaque y glicosilación de las inmunoglobulinas34,356).
En el mieloma múltiple hay una discordancia entre el núcleo y el citoplasma, el primero de apariencia inmadura y el último con una apariencia altamente diferenciada. El inmunofenotipo es complejo, en general con CD45 negativo y CD38 y CD138 positivos36. CD19 y CD20 que son marcadores tempranos de células B pueden expresarse al igual que marcadores de superficie de las inmunoglobulinas. CD56 se encuentra expresado en la mayoría de los mielomas y su no expresión se ha relacionado con peor pronóstico36. Otros marcadores que pueden encontrarse son CD10, CD28, CD117, Cd13, CD33, CD40.
No hay un perfil patognomónico de malignidad en células plasmáticas, más el diagnostico se acepta con un 10% de células clonales en médula ósea4,37.
2.7 Test diagnósticos
Además de realizar una adecuada historia clínica, se deben solicitar algunos test iniciales que podrán complementarse de acuerdo a criterio médico4.
Hemograma y extensión de sangre periférica, pudiendo objetivarse con frecuencia el fenómeno de rouleaux.
Bioquímica básica con electrolitos que incluya Calcio
Perfil hepático, renal y metabolismo férrico
Beta 2-microglobulina, LDH y PCR
Electroforesis de proteínas en suero y orina (EF), cuantificación de inmunoglobulinas e inmunofijación.
Para la caracterización del pico monoclonal se usa inmunofijación (IF).
Determinación sérica de cociente de cadenas ligeras libres
Aspirado y/o Biopsia de medula ósea con estudio inmunofenotípico e inmunohistoquímico
FISH del 13, del 17, t(4;14), t(11;14), t(14;16). Se recomienda la realización de FISH sobre el cariotipo convencional.
Serie ósea de huesos largos. Incluye cráneo, reja costal, pelvis AP y huesos largos (fémures y húmeros). Se observan lesiones líticas radiolucidas, redondeadas y de bordes bien definidos, sin esclerosis del hueso adyacente (imagen en sacabocados). Puede encontrarse afectación ósea generalizada (osteopenia difusa).
2.7.1 Pruebas diagnósticas complementarias
Resonancia Magnética Nuclear (RMN) en casos de sospecha de compresión medular o como parte del estudio de un mieloma smouldering. Es superior a la radiografía convencional sobre todo para la detección de lesiones a nivel pélvico o espinal38.
Tomografía axial computarizada (TAC) para la valoración de plasmocitomas. Se recomienda el estudio multicorte por su mayor rapidez y menos tasa de irradiación. El patrón de afectación ósea es similar al descrito en la radiología convencional.
Tomografía con emisión de positrones (PET/TAC) que es importante en el contexto de un mieloma smouldering y es útil también en el seguimiento de los enfermos para valorar la respuesta al tratamiento. Tiene una sensibilidad y especificidad al diagnóstico que van de 84% a 92% y de 83% a 100%
respectivamente39.
Biopsia en casos de presencia de plasmocitoma
Estudios de funcionalidad pulmonar, cardiaca, escala de funcionalidad y serologías virales previo a inicio de Quimioterapia4.
2.8 Criterios Diagnósticos Clásicos
Se considera que el mieloma múltiple es una enfermedad crónica de las células plasmáticas. Se plantea que se desarrolla en las fases iniciales como una gammapatía monoclonal cuya progresión por diversos factores evoluciona hacia un mieloma que puede ser sintomático o asintomático. Algunos pacientes pueden ser diagnosticados en las fases tempranas mientras que otros solo se descubren cuando hay una manifestación orgánica específica, sea ósea, hematológica o renal.
Tabla 2-1 Criterios diagnósticos según el International Myeloma Working Group4
Tipo Enfermedad Criterios
MGUS
Los tres criterios deben cumplirse:
Proteína monoclonal en suero (IgG o IgA) 3 g / 100 ml Células plasmáticas de la médula ósea clonales 10%
Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas
Mieloma multiple Smoldering (asintomatico)
Ambos criterios deben cumplirse:
Proteína monoclonal en suero (IgG o IgA) 3 g / 100 ml y / o las células plasmáticas de la médula ósea clonales 10%
Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas
Mieloma multiple sintomatico
Tres criterios deben cumplirse:
Células plasmáticas de la médula ósea Clonal 10%
Presencia de suero y / o proteína monoclonal urinaria (excepto en pacientes con MM no secretor verdadero)
Evidencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir a las células plasmáticas:
Hipercalcemia: calcio sérico 11,5 mg / 100 ml
Insuficiencia renal: creatinina sérica 1,73 mmol / L (depuracion <40mg/ml) Anemia: normocítica, normocrómica con valor de hemoglobina 2 g / 100 ml por debajo del límite inferior de la normalidad o valor de hemoglobina de 10 g / 100 ml Lesiones óseas: lesiones líticas, osteopenia severa, o fracturas patológicas
Plasmocitoma solitario
Cuatro criterios deben cumplirse:
Lesión solitaria de hueso demostrada por biopsia o tejido blando con la evidencia de células plasmáticas clonales
Médula ósea normal, sin evidencia de células plasmáticas clonales
Estudio óseo normal y resonancia magnética de la columna vertebral y la pelvis (excepto por lesión solitaria primaria)
Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (CRAB) que se puede atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas
Demostrada por biopsia o tejido blando con la evidencia de células plasmáticas clonales
La médula ósea normal, sin evidencia de células plasmáticas clonales
Estudio óseo normal y resonancia magnética de la columna vertebral y la pelvis (excepto por lesión solitaria primaria)
Ausencia de daño de órgano relacionado con mieloma (cangrejo) que se puede atribuir a trastorno proliferativo de células plasmáticas
Otras
enfermedades de células plasmáticas
Macroglobulinemia de Waldenstrom Amiloidosis Sistémica AL
Enfermedad por depósito monoclonal Ig Síndrome POEMS
Adaptada de Palumbo S. 2014
Aunque durante mucho tiempo el diagnóstico de mieloma múltiple requería de daño "de órganos blanco" antes del inicio de tratamiento, se demostró que muchos de estos pacientes iniciaban terapia solo después de tener alguna lesión en ocasiones irreversible o con secuelas importantes para la calidad de vida. Por ello recientemente se consideró
que se debían identificar aquellos pacientes con mieloma múltiple “smouldering” con un alto riesgo de progresión y por tanto plantear como opción el inicio de terapia farmacológica de inmediato. Se plantea además la posibilidad de que el tratamiento precoz puede prolongar la vida, por lo cual se modifican estos criterios con el uso de indicadores tempranos de progresión a mieloma antes del desarrollo de los síntomas CRAB (por sus siglas en ingles: Calcium, Renal insufficiency, Anemia and Bone lesions), permitiendo el uso de modernos métodos de imagen para hacer un diagnóstico precoz.
2.9 Criterios Diagnósticos Modificados
Los cambios más importantes que se reportan frente a los criterios clásicos son los siguientes:
2.9.1 Mieloma múltiple
Además de los criterios enunciados anteriormente, se considera que La presencia de al menos uno de estos marcadores será suficiente para un diagnóstico de mieloma múltiple, independientemente de la presencia o ausencia de síntomas o características de CRAB37:
El sesenta por ciento o más células plasmáticas clonales en el examen de la médula ósea37
Relación Cadenas livianas libres mayor o igual a 100 (cadenas ligeras libres del paciente - kappa o lambda - es la que se encuentre por encima del rango normal de referencia; la cadena ligera no afectada es el que normalmente se encuentra en o por debajo del valor normal)37
Más de una lesión focal en los estudios de imagen de al menos 5 mm o mayor de tamaño. Estos estudios pueden hacerse por Resonancia Magnética Corporal o
Tomografía con emisión de positrones, teniendo en cuenta que lesiones de 5mm pueden no ser detectadas por este último método diagnóstico37.
2.9.2 Mieloma múltiple smouldering
Aunque los criterios revisados no plantean una modificación adicional, está implícito que con los cambios en los criterios definitorios de mieloma, el mieloma smouldering incluye un porcentaje de plasmocitos clonales en medula ósea entre 10% y 60%37.
2.9.3 Plasmocitoma
En ocasiones la primera manifestación de un mieloma en sus estadios iniciales es un único tumor de células plasmáticas que puede ser óseo o extramedular, usualmente conocido como plasmocitoma solitario. Se considera que es un verdadero “plasmocitoma solitario con una mínima participación ósea" si las células clonales de médula ósea están presentes en menos del 10%. Los pacientes con una única lesión ósea o plasmacitoma extramedular que tienen 10% de células plasmáticas clonales en la médula ósea serán considerados como mieloma múltiple37.
2.10 Clasificación pronóstica
Los principales factores pronósticos vienen recogidos en los métodos de estadiaje más reconocidos a nivel internacional: la clasificación de Durie-Salmon, el International Staging System (ISS), y el International Staging System Revisado (R-ISS) resumidos en la Tabla 1. Sin embargo, esta última fue realizada en pacientes en su mayoría menores de 65 años lo cual limitaría su uso en la práctica clínica a futuro.
Entre los factores pronósticos más destacados debemos reseñar la edad, ECOG, B2 microglobulina (mantiene su valor pronóstico incluso en los pacientes con afectación de la función renal), albúmina, cifra plaquetas, LDH, hemoglobina, porcentaje de plasmocitos en médula, morfología plasmocitaria, porcentaje de células plasmáticas circulantes, creatinina sérica, PCR y la presencia de alteraciones citogenéticas.
Tabla 2-2. Clasificaciones pronósticas en mieloma múltiple
Estadio Durie-Salmon40 ISS41 R-ISS42
I
Todos los siguientes: Todos los siguientes:
Hb>10g/dL ISS de I
Cac ≤ 12mg/dL DHL normal
Serie ósea sin lesiones o sólo plasmocitoma solitario
Β-2 M< 3.5mg/dL y
No tener citogenética de alto riesgo por FISH: del(17p) y/o t(4,14) y/o t(14,16)
Pequeño componente-M :
IgG<5g/dL/ IgA<3g/dL B-Jones<4g/24h
Albúmina
≥3.5mg/dL
II Sin criterios I / III Sin criterios I / III Sin criterios I / III
III
Uno de los siguientes: ISS de III y:
Hb<8.5g/dL DHL por encima Del limite
superior de normalidad y/o Cac >12mg/dL Β-2 M > 5.5mg/dL
Citogenética de alto riesgo por FISH: del(17p) y/o t(4,14) y/o t(14,16)
Lesiones líticas avanzadas
Elevado componente-M:
IgG>7g/dL/ IGA>5g/dL /B- J>12g/24h
40 Durie BGM (1975)/ 41 Greipp P (2005)/ 42. Palumbo (2015).
2.11 Tratamiento
En pacientes asintomáticos con elevación de proteínas monoclonales se ha demostrado el beneficio del seguimiento clínico en comparación al inicio temprano de tratamiento farmacológico6. Los pacientes que requieren inicio de terapia sistémica son aquellos que se presentan con síntomas asociados a anemia, lesiones osteolíticas, hipercalcemia o insuficiencia renal (componentes CRAB) junto con ≥10% de plasmocitos clonales en médula ósea. Adicionalmente se ha considerado el inicio de tratamiento en aquellos pacientes con ≥60% del compromiso de médula ósea o elevación acelerada de los niveles de paraproteína en ausencia de componentes CRAB43. Los con MM sintomático se han clasificado en dos grupos según su elegibilidad para recibir trasplante de progenitores hematopoyéticos. Los criterios que definen aquellos pacientes candidatos a
trasplante contemplan la edad, el estado funcional y comorbilidades44,45. Anteriormente, se tuvo como edad limitante para trasplante los 65 años, pero estudios recientes demuestran seguridad del trasplante en adultos mayores de 70 años, haciendo necesario que se evalúen y se implementen escalas tales como el índice de Charlson, índice de Barthel y actividades instrumentales de la vida diaria para evaluar comorbilidades, fragilidad y discapacidad respectivamente46.
El MM presenta altas tasas de recaída debido en gran parte a la inestabilidad genómica y la heterogeneidad clonal que generan selección de clonas resistentes a los medicamentos47. Por este motivo la terapéutica se ha basado en alcanzar altas tasas de respuesta completa en fases iniciales de la enfermedad para lograr remisiones duraderas y disminuir la tasa de recaídas. Desde el uso sarcolisina en 1958 hasta el uso de inmunomoduladores en la actualidad, el tratamiento del MM ha avanzado de manera importante teniendo al menos 5 grupos de medicamentos con gran actividad en esta enfermedad: alquilantes (melfalan y ciclofosfamida), inhibidores de proteasoma (bortezomib y carfilzomib), antraciclinas (doxorubicina y doxorubicina liposomal), inmunomoduladores (talidomida, lenalidomida) y corticoesteroides (prednisona y dexametasona)48. Esta variedad de agentes farmacológicos ha permitido la creación de esquemas combinados de quimioterapia con dos, tres y cuatro agentes haciendo que el estudio y comparación de resultados a través de los años sea un desafío importante para el personal médico a la hora de escoger el mejor esquema de tratamiento inicial.
Desde la década de 1960 la terapia de elección para pacientes con MM consistió en melfalan y prednisona (MP)49. Sin embargo con la introducción del trasplante como opción terapeútica se comparó la ciclofosfamida vs melfalan, encontrando una efectividad similar en mieloma pero alta toxicidad en células progenitoras hematopoyéticas para este último medicamento lo que condicionó el uso del MP para pacientes candidatos a trasplante50. Posteriormente se utilizó ampliamente la combinación de vincristina, doxorubicina y dexametasona (VAD) logrando tasas de respuesta de 45-55%, respuestas completas (RC) menores al 5%, supervivencia libre de progresión (SLP) de 18 meses y superviencia global (SG) de 3 años51,52.
Con la inclusión los inhibidores de proteasoma e inmunomoduladores se encontraron tasas de respuestas superiores al esquema VAD demostradas en varios ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban Talidomida Dexamentasona (TD) (tasa de respuesta global
76% vs 52%) y bortezomib dexametasona vincristina (VDT) (tasa de respuesta global 78.5% vs 62.8%, SG a 3 años de 81.4% vs 77.4% y SLP 36.0 vs 29.7 meses)53,54. En pacientes con características citogenéticas de alto riesgo tales como t(4;14) y del(17p) el esquema constituido por bortezomib dexametasona talidomida (VTD) demostró superioridad frente a TD seguidos de trasplante autólogo en el estudio encabezado por el grupo italiano GIMEMA55.
A principios del año 2000, la quimioterapia a altas dosis con trasplante hematopoyético de células madre se convirtió en el tratamiento de elección para los pacientes menores de 65 años, pero es un procedimiento no tolerado por los pacientes más viejos pacientes y los pacientes con enfermedades coexistentes clínicamente significativas. Para estos pacientes, se necesita un mejor tratamiento56. El bortezomib inhibidor del proteasoma, en estudios preclínicos, bortezomib sensibiliza líneas celulares de mieloma sensibles y resistente a melfalán y regula las respuestas celulares a stress57.
En el estudio Bortezomib más Melfalán y prednisona para el tratamiento inicial de mieloma múltiple (VISTA Trial), publicado en NEJM, se encontró que el tiempo hasta la progresión entre los pacientes que recibieron bortezomib más Melfalán prednisona (grupo bortezomib) fue 24,0 meses, en comparación con 16,6 meses entre los que recibieron Melfalán prednisona sola (grupo de control) (razón de riesgo para el grupo bortezomib, 0,48, P <0,001)3. Las proporciones de pacientes con una respuesta parcial eran 71% en el grupo bortezomib y 35% en el grupo control; tasas completa-respuesta fueron del 30% y 4%, respectivamente (P <0,001). La duración mediana de la respuesta fue de 19,9 meses en el grupo de bortezomib y 13,1 meses en el grupo de control. La razón de riesgo de supervivencia global fue de 0,61 para el grupo de bortezomib (P = 0,008). Con este estudio se demostró que la adición de bortezomib a melfalán- prednisona se asoció con una mejoría significativa en los resultados en pacientes con diagnóstico reciente de mieloma que no eran candidatos a altas dosis de quimioterapia para trasplante3,58.
Estudios con bortezomib dexametasona en combinación con lenalidomida (R) o ciclofosfamida han demostrado buenos resultados. En pacientes con diagnóstico de MM de novo, la combinación bortezomib lenalidomida y dexametasona (VRD) demostró SLP
de 18 meses y SG de 75% y 97% con y sin trasplante respectivamente59. En el ensayo clínico aleatorizado fase II EVOLUTION60 se comparó el bortezomib ciclofosfamida dexametazona (CyBorD) con el esquema VRD y se demostraron RC de 22% y 47% con dos esquemas de administración diferentes de CyBorD en comparación con 24% con en el esquema VRD. Este estudio demostró buena eficacia, tolerabilidad y bajo costo del esquema CyBorD. El estudio fase III HOVON en conjunto con el Grupo Alemán para estudio de MM (GMMG) ha incorporado la combinación de bortezomib doxorubicina y dexametasona (PAD) en comparación con el esquema VAD seguido de mantenimiento con bortezomib o talidomida posterior a trasplante encontrando superioridad del esquema PAD en cuanto a RC en inducción (15% vs 31%; p< 0.001) y mantenimiento con bortezomib (34% vs 49%; p <0.001) junto con SLP mayor (28 vs 35 meses)61.
A pesar de que el bortezomib ha demostrado ser un agente con gran actividad en MM ofreciendo beneficio en pacientes con enfermedad renal sin incrementar la tasa de eventos trombóticos, las toxicidades limitantes son la neuropatía periférica y la trombocitopenia. Se ha demostrado beneficios del bortezomib subcutáneo en comparación con su administración endovenosa y que se reporta diminución eventos adversos grado 3 (57% vs 70%) y neuropatía periférica (38% vs 39 53%; p=0.044)62. Otras combinaciones de 4 agentes quimioterapéuticos también se han publicado en la literatura. Es el caso del estudio EVOLUTION que evaluó la combinación de bortezomib ciclofsfoamida lenalidomida y dexametasona (VCRD) encontrando altas tasas de respuesta pero sin ningún beneficio adicional en comparación con esquemas como VDR y VCD60. También se ha evaluado el esquema combinado de bortezomib melfalan prednisona y talidomida (VMPT) en comparación de VMP sin encontrar diferencias estadísticamente significativas en cuanto a SG a 3 años ni beneficios adicionales63. En la actualidad, cada vez se tienen disponibles, nuevos fármacos de diferentes subclases, inhibidores de proteasoma de carácter no reversible, derivados de la talidomida y algunos anticuerpos monoclonales que si bien se encuentran aun en estudios clínicos y están siendo aprobados para su uso después de otros agentes terapéuticos, demuestran que el avance progresivo en el conocimiento de la enfermedad hará que los anos que vienen se puedan cambiar las opciones terapéuticas planteadas actualmente como de elección.
2.12 Criterios de respuesta al Tratamiento
En la actualidad, los criterios de respuesta se basan en los definidos por el International Myeloma Working Group, los cuales se muestran a continuación4
Respuesta completa estricta (sCR)
Respuesta completa y Cociente de cadenas ligeras libres normal (FLC) en ausencia de células clonales en médula ósea por inmunohistoquímica o inmunofluorescencia. Requiere dos medidas diferentes.
Respuesta completa (CR)
Inmunofijación negativa en suero y orina con desaparición de todos los plasmocitomas y ≤ 5% de células plasmáticas en médula ósea. Si solo tiene enfermedad medible por cadenas livianas, requiere normalización de la FLC.
Muy buena respuesta parcial (VGPR)
Componente M detectable en suero u orina por inmunofijación pero no por electroforesis o disminución del C-M sérico ≥90% y urinario < 100mg/24h. Si solo tiene enfermedad medible por cadenas livianas, requiere >90% de disminución de la diferencia entre las cadenas livianas
Respuesta parcial (RP)
Disminución del Componente-M sérico ≥ 50% y del Componente-M urinario ≥ 90% o < 200mg/24h.
o Si Componente-M sérico y urinario no es medible, se requiere un descenso ≥ 50% de cadenas ligeras libres FLC
o Si Componente-M sérico y urinario no es medible y tampoco FLC, se requiere una reducción > 50% de las células plasmáticas (considerando CP al diagnóstico ≥ 30%)
o En los casos con plasmocitomas se requiere una reducción ≥ 50% del tamaño del plasmocitoma.
Enfermedad estable (SD)
o No cumple criterios de CR, VGPR, PR o PD
Enfermedad en progresión (PD) Requiere al menos uno de los siguientes:
o Incremento ≥25% del componente-M sérico (incremento absoluto
≥0.5gr/dL)
o Incremento ≥25% del componente-M urinario (incremento absoluto
≥200mg/24h)
o Pacientes con enfermedad no medible: incremento cociente FLC >
10mg/dL
o Células plasmáticas en MO >10%
o Aparición de nuevas lesiones óseas o plasmocitomas o aumento del tamaño de los preexistente >50%
o Hipercalcemia atribuible al mieloma
o Requiere dos medidas consecutivas antes del inicio de nueva terapia
Respuesta Mínima (solo en mieloma refractario)
o ≥ 25% pero ≤49% de reducción del componente M serico y reducción entre 50%-89% de componente M urinario. 25%-49% de reducción en plasmocitomas sin aumento del número de lesiones líticas.
Respuesta inmunofenotípica completa
o sCR con ausencia de plasmocitos aberrantes en citometría de flujo (mínimo 1 millón de eventos)
3. Metodología
3.1 Diseño del Estudio
Este es un estudio observacional, descriptivo de serie de casos que incluirá a los pacientes con mieloma múltiple sintomático no llevados a trasplante que fueron atendidos en el instituto nacional de cancerología entre el 1 de enero del 2008 y el 31 de diciembre de 2012.
3.2 Hipótesis Operativas
Debido a la naturaleza del Estudio (Observacional, descriptivo, Serie de casos) este tipo de hipótesis no aplica.
3.3 Definición de sujetos del Estudio
Se incluirán los pacientes cuyos reportes de biopsia de médula ósea revisada en el instituto nacional de cancerología entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2012 hayan sido compatibles con el diagnóstico nuevo de mieloma múltiple. A estos pacientes se les aplicarán los siguientes criterios de elegibilidad:
3.3.1 Criterios de Inclusión
Pacientes Mayores de 18 años
Haber sido atendidos en el instituto nacional de cancerología por el servicio de hematología
Disponibilidad de historia clínica en el sistema de historias clínicas del Instituto Nacional de Cancerología.
Que haya cumplido por lo menos un ciclo del esquema de tratamiento inicial.
Que tenga al menos una valoración ambulatoria posterior a quimioterapia.
3.3.2 Criterios de Exclusión
Pacientes con mieloma múltiple llevados a trasplante de médula ósea
Pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido quimioterapia previa al ingreso al instituto nacional de cancerología
Enfermedad neoplásica maligna previa a diagnóstico de mieloma múltiple.
3.4 Descripción de las intervenciones
Teniendo en cuenta la naturaleza de este estudio no se realizarán intervenciones sobre los pacientes incluidos en la muestra. Dentro del análisis propuesto en el estudio se efectuará una descripción de los diferentes protocolos de quimioterapia que hayan sido recibidos por estos pacientes.
3.5 Procedimientos
Los investigadores revisaran bases de datos de servicio de patología del Instituto Nacional de Cancerología y se identificarán los pacientes con diagnóstico confirmado de mieloma múltiple o plasmocitoma.
Con esta información inicial se procederá a revisar las historias clínicas de los pacientes correspondientes en el sistema de historias clínicas SAF para definir cuáles de ellos cumplen con los criterios de elegibilidad.
3.6 Conducción del estudio 3.6.1 Sitio de Investigación
El estudio será realizado en el Instituto Nacional de Cancerología, se revisarán historias clínicas disponibles en el sistema de historias clínicas SAP en el Instituto Nacional de Cancerología.
3.6.2 Archivo de datos y sistematización
Los datos serán tomados de las historias clínicas en el instrumento diseñado para tal fin.
Esta información de almacenará en una base de datos de Excel que permanecerá online (el Google Drive), disponible para todo el equipo de investigación (no para público en general).
Los instrumentos en físico se almacenarán en un archivador físico y la base de datos también se almacenará en el disco duro del computador del investigador principal.
3.6.3 Consideraciones Éticas
El presente es un estudio descriptivo retrospectivo sin ningún tipo de intervención. El estudio se llevó a cabo teniendo en cuenta la normatividad internacional (Declaración de Helsinki) y los parámetros establecidos en la resolución N° 8430 de 1993 expedida por el Ministerio de Salud de Colombia, que establece las normas científicas, técnicas y administrativas para la investigación en humanos. Por ser un estudio donde no se realizaron intervenciones o procedimientos adicionales a los pacientes, se consideró desde la perspectiva ética de riesgo mínimo.
3.7 Plan de análisis
3.7.1 Recolección de los datos
La información correspondiente a las variables del estudio será consignada en un instrumento diseñado para tal fin (Ver instrumento de recolección en Anexo 1) y ésta será posteriormente grabada en una base de datos en formato Excel para permitir el alistamiento de las variables para su posterior análisis estadístico en el programa estadístico.
3.7.2 Clasificación de las variables
Las variables se clasificarán en cuantitativas y cuantitativas.
Tabla 3-1. Clasificación de las Variables
Nombre de la variable Definición Naturaleza Nivel de medición
Unidad de medida Edad
Años cumplidos desde la fecha de nacimiento hasta la fecha de inicio de tratamiento
Cuantitativa Razón Años cumplidos
Género Sexo del paciente Cualitativa Nominal Femenino o
Masculino
Peso
Peso en Kilogramos documentado en la historia clínica, medido al inicio de tratamiento
Cuantitativa Razón Kilogramos (k)
Talla
Talla en centímetros documentada en la historia clínica
Cuantitativa Razón Centímetros (cm)
Superficie Corporal
Área de superficie corporal documentada en la historia clínica o calculada cuando no esté disponible según la fórmula de Dubois y Dubois
Cuantitativa Razón
Metros cuadrados (m2)
Hemoglobina
Correspondiente al valor de hemoglobina registrado en el cuadro hemático reportado en la historia clínica al momento del inicio del primer ciclo de tratamiento
Cuantitativa Razón Gramos/dL
Anemia
Valor de hemoglobina por debajo del esperado para cada género, es decir menor a 10 g/dL en mujeres y a 11 g/dL en hombres
Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No
Creatinina
Valor de creatinina reportado en historia clínica antes de inicio de primer ciclo de tratamiento
Cuantitativa Razón mg/dL
Insuficiencia Renal
Definida como tener creatinina mayor a 1.73 mmol/l o Más de 2.0 mg/dL
Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No
Calcio
Valor de calcio reportado en historia clínica al momento del inicio del tratamiento
Cuantitativa Razón mg/dL
Hipercalcemia Presentar Calcio corregido
mayor a 11.5mg/dL Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No Albúmina
Valor de albúmina reportado en historia clínica antes de inicio de tratamiento
Cuantitativa Razón g/dL
Plasmocitos en médula ósea
Valor de plasmocitos en biopsia de médula ósea reportados en historia clínica al momento de inicio de tratamiento
Cuantitativa Razón Porcentaje
% Continúa en la página siguiente
Viene de la página anterior
Evento relacionado al esqueleto al diagnóstico
Fractura patológica , Compresión de la Médula Espinal , Radiación o Cirugía Ósea
Cualitativa Nominal 1: Si y 0: No
Plasmocitoma Volumen de plasmocitoma
descrito en historia clínica Cuantitativa Razón Unidad de volumen cc3 o mL
Beta 2
microglobulina
Valor de B2 microglobulina sérica cuando esté
disponible en historia clínica antes de inicio de tratamiento
Cuantitativa Razón mg/L
Deshidrogenasa Láctica
Valor reportado en la historia clínica al momento de diagnóstico (cuando esté disponible)
Cuantitativa Razón mg/dL
Citogenética Se revisará si se dispone de
la misma Cualitativa Nominal
Normal
t(4;14)(P16.3;Q32) t(11;14)(q13;q32) t(6;14)(p21.1;q32.3) t(14,16)(q32.3;q23) t(8;14)(q24;q32) Del17q
Clasificación de Riesgo ISS
Se calculará a aquellos pacientes con
disponibilidad de albúmina y B2 microglobulina
Cualitativa Ordinal I II III
Proteína M
Tipo y valor de proteína monoclonal sérica disponible en historia clínica antes de inicio de tratamiento
Cuantitativa Razón
Se definirá tipo IgM, IgG, IgA, Cadenas ligeras y será expresada en mg/L
Karnofsky
Valor asignado en historia clínica para la clasificación funcional de paciente al momento del inicio del tratamiento cuando esté disponible
Cuantitativa Razón Valor de 0 a 100 en unidades de decena
Tipo tratamiento Inicial
Esquema de tratamiento al que ha sido asignado el paciente según el
medicamento base del mismo reportado en historia clínica
Cualitativa Nominal Tipo de protocolo utilizado.
Continúa en la página siguiente
