CLINICA UNIVERSITARIA Centro de Información de Medicamentos Servicio de Farmacia. Tfno. 948-25 54 00 ext. 4122 ________________________________________________________________________________________________
ACIDO IBANDRÓNICO (Bondronat
)
Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas
Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
Fecha 15/05/06
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Acido ibandrónico
Indicación clínica solicitada: Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas
Autores / Revisores: M. Giráldez, Dra. Ortega
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No conflicto de intereses 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:
Facultativo que efectuó la solicitud: Servicio:
Justificación de la solicitud: ibandronato no tiene toxicidad renal, único bifosfonato vía oral que ha demostrado eficacia en ensayos en fase III frente a placebo en reducción del riesgo de complicaciones esqueléticas, reducción duradera del dolor óseo secundario a enfermedad metastásica.
Fecha recepción de la solicitud: 4 de Abril de 2006 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: Acido Ibandrónico
Nombre comercial: Bondronat Laboratorio: Roche Farma
Grupo terapéutico. Denominación: bifosfonato Código ATC: : M05BA Vía de administración: oral y endovenosa
Tipo de dispensación: Hospitalaria (H) Vía de registro: Centralizado
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica/dosis Unidades/envase Código €/unidad PVP+ IVA €/unidad PVL+ IVA
Vial 6 mg/6 mL 5 viales 651196.1 240,43 231,08
Vial 2 mg/2mL 1 vial 650496.3 151,74 105,04
Comprimidos 50 mg 28 comprimidos 651197.8 10,75 9,08
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción
Los bifosfonatos son análogos estructurales del pirofosfato, sintéticos y no biodegradables en los que se ha sustituido un enlace P-O-P por un enlace P-C-P mucho más estable y resistente a la hidrólisis. Se unen a los cristales de hidroxiapatita en la superficie del hueso inhibiendo tanto la disolución del hueso como la acumulación de minerales. Además son capaces de inhibir directamente la resorción ósea ya que los bifosfonatos son ingeridos por los osteoclastos inhibiendo varios procesos metabólicos propios de este tipo celular impidiendo su función de resorción ósea.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEM y EMEA: Endovenoso Junio de 1996
1. Prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.
2. Tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor (HIT), con o sin metástasis. FDA: tratamiento y profilaxis de osteoporosis postmenopáusica.
El oral está aprobado en España para Prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.
4.3 Posología, forma de preparación y administración..
A. Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y Metástasis Óseas
6 mg IV cada 3-4 semanas. La dosis debe ser perfundida durante 1 hora. Para la perfusión, se debe añadir el contenido del vial (es)/ a 500 ml de una solución isotónica de cloruro sódico (o a 500 ml de solución de dextrosa al 5% ).
50 mg oral cada 24 horas. Los comprimidos deben ingerirse después del ayuno nocturno (ayuno de al menos 6 horas) y antes de la primera comida o bebida del día. Debe evitarse la ingestión de medicamentos o suplementos (incluidos los del calcio) antes de la administración de Bondronat®. El ayuno se continuará durante al menos 30 minutos después de tomar el comprimido.
Los comprimidos se ingerirán con un vaso lleno de agua (180 a 240 mL) y el paciente debe permanecer en posición erecta (sentado o de pie). No se podrá tumbar hasta que hayan transcurrido 60 minutos desde la toma de Bondronat®. Los comprimidos no se deben masticar ni chupar porque podrían causar úlceras bucofaríngeas.
B Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores
- Adultos y pacientes de edad avanzada:
Antes del tratamiento con Bondronat® , el paciente debería ser rehidratado adecuadamente con cloruro sódico al 0,9%. Hay que prestar atención tanto a la gravedad de la hipercalcemia como al tipo de tumor. Por regla general, los pacientes con metástasis óseas osteolíticas requieren dosis más bajas que los pacientes con hipercalcemia del tipo humoral. En la mayoría de pacientes con hipercalcemia grave (calcio sérico corregido por la albúmina* =?3 mmol/l o =?12 mg/dl) 4 mg constituyen una dosis única adecuada. En pacientes con hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido por la albúmina < 3 mmol/l o <12 mg/dl) 2 mg es una dosis eficaz.
- Instrucciones especiales de dosificación:
• Pacientes con alteración hepática: No es de esperar que sea necesario un ajuste de dosis
• Pacientes con alteración renal: No es necesario ningún ajuste de dosis para pacientes con alteración renal
media o moderada donde el aclaramiento de creatinina sea igual o superior a 30 ml/min.
En caso de aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min, la dosis para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas debe ser reducida a 2 mg cada 3-4 semanas, perfundida durante 1 hora.
• Pacientes de edad avanzada: No es necesario ajuste de dosis.
• Niños y adolescentes: No se ha establecido la eficacia y seguridad en pacientes menores de 18 años.
4.4 Farmacocinética.
El ácido ibandrónico vía oral se absorbe escasamente en el tracto gastrointestinal (<1%), una característica común en todos los bisfosfonatos orales. La biodisponibilidad se ve más reducida por la toma conjunta de alimentos o líquidos que contengan calcio. Presenta una relación lineal entre dosis y concentración plasmática hasta la dosis de 50 mg. La biodisponibilidad muestra un alto grado de variabilidad intra e interindividual. Los estudios farmacocinéticos revelan que la concentración plasmática después de la administración diaria de Bondronat® 50 mg por vía oral es comparable a la conseguida con la administración intravenosa mensual de Bondronat 6 mg por vía intravenosa. Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o es excretado por la orina. El volumen de distribución aparente terminal es de al menos 90 litros y la cantidad de la dosis que llega al hueso es un 40-50% de la dosis circulante. A concentraciones terapéuticas, la unión a proteínas en el plasma humano es aproximadamente un 87% por lo que es improbable una interacción medicamento-medicamento producida por desplazamiento de dicha unión.
Metabolismo
No existe evidencia de que el ácido ibandrónico se metabolice en animales ni en humanos.
Eliminación
El rango observado de las semi-vidas aparentes es amplio y dependiente de la dosis y de la sensibilidad del método pero la semi-vida terminal aparente se encuentra generalmente en el rango de 10-60 horas. Sin embargo, los niveles plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10% de los valores máximos entre 3 y 8 horas tras la administración intravenosa u oral, respectivamente. No se ha observado acumulación sistémica cuando el ácido ibandrónico se administró por vía intravenosa una vez cada 4 semanas durante 48 semanas a pacientes con metástasis óseas.
El aclaramiento renal (alrededor de 60 ml/min en mujeres postmenopáusicas sanas) es de un 50-60% del aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total y renal se considera que es el resultado de la captación por el hueso.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital/mercado:
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre Ibandronato (Bondronat) Clodronato (Bonefos) Zoledronato (Zometa) Pamidronato (Aredia) Presentación Viales de 2 y 6 mg Comprimidos 50 mg. Cáps 400 mg Vial 4 mg Viales de 15, 30, 60 y 90 m g Indicaciones aprobadas en España IV:HIT
Oral + IV: prevención de acontecimientos óseos en
cáncer de mama y metástasis óseas
HIT(aunque se recomienda via iv)
Osteolisis secundaria a neoplasias malignas HIT Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en cáncer con afectación ósea
HIT Metástasis óseas de tumores Enfermedad de Paguet Posología HIT Eventos óseos 4mg (si Ca>3) 2mg (si Ca<3) Repetir si no respuesta Iv: 6 mg c/3-4 semanas Oral: 50 mg c/24 h 1600 mg c/24 h, máx 3200 mg c/24 h 4 mg, si necesario, repetir con 8 mg 4 mg c/ 3-4 semanas 15-30 mg (si Ca<3) 30-60 mg (si Ca 3-3,5) 60-90 mg (si Ca 3,5-4) 90 mg (si Ca>4) Repetir si no respuesta 90 mg c/3-4 sem Seguridad renal No necesario ajuste de
dosis en insuficiencia renal leve (60-90 mL/min) ó moderado (30-60 mL/min). Si aclaramiento de creatinina < 30 mL/min, disminuir dosis iv a 2 mg cada 3 ó 4 semanas e infundir durante 1 hora y
la dosis oral a 50 mg 1 vez a la semana En insuficiencia renal no administrar más de 1600 mg c/24 h. No suele ser necesario ajuste de dosis si Cl creatinina entre 30-60 mL/min No administrar en pacienes con Cl creatinina < 30 mL/min. Se recomienda monitorizar función renal antes de cada
administración
No necesario ajuste de dosis en insuficiencia renal
pero velocidad máxima de infusión de 20 mg/h
Precaución si Cl creatinina < 30 mL/min.
Se recomienda monitorizar función renal antes de
cada administración
H/DH H DH H H
Tiempo infusión IV
1-2 horas 15 minutos 4 horas
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
En Agosto de 2002 se revisaron los bifosfonatos en la Comisión de Farmacia y Terapéutica de la CUN seleccionándose el zoledrónico como bifosfonato iv y clodrónico como bifosfonato oral (entonces no estaba comercializado el ibandronato oral, ni el ibandronato iv tenía aprobada la indicación de prevención de eventos óseos), por lo que esta revisión la vamos a realizar con lo aparecido desde esa fecha.
El ibandronato por vía oral y endovenosa fue aprobado en Europa para la prevención de eventos óseos en pacientes con metástasis óseas de cáncer de mama según los resultados de tres ensayos aleatorizados y controlados con placebo, dos con ibandronato oral y uno con iv. Dos de ellos han sido posteriormente publicados (Tripathy D et al, 2004; Body JJ et al, 2003; Diel IJ et al.,2004). También se ha publicado el análisis combinado de los 2 ensayos con ibandronato oral (Body JJ et al, 2004), 50 mg diarios de ibandronato oral durante 2 años redujo notablemente la tasa media de periodo de morbilidad esquelética (TMPME, definida como el número de periodos de 12 semanas con complicaciones esqueléticas nuevas) en comparación con placebo (0,95 Vs 1,18 para placebo; p=0,004), además también redujo el número de eventos que requirieron radioterapia (0,73 vs 0,98 p<0,001) y los que requirieron cirugía (0,47 vs 0,53, p=0,037), reduce los eventos relacionados, Hazard Ratio de 0,62 (IC95% 0,48-0,79; p=0,0001). Los resultados sobre el dolor y la calidad de vida se publicaron en Body JJ et al, 2004b.
El estudio realizado con ibandronato intravenoso (Body JJ et al, 2003, Diel IJ et al.,2004) incluye 466 pacientes con cáncer de mama metastásico, el ibandronato endovenoso (6 mg cada 3 o 4 semanas durante 2 años) redujo significativamente la TMPME (de 1,48 a 1,19 p=0,004) y retrasó el tiempo hasta la aparición del primer efecto adverso óseo (55 semanas frente a las 33 con placebo p=0,018). Los resultados de estos ensayos también demostraron que el ibandronato redujo de manera significativa la puntuación desde los valores iniciales en la escala del dolor (p<0,05).
El estudio que no hemos encontrado publicado sin combinarlo con los resultados del otro estudio con ibandronato oral ha sido el MF4414 que comparaba ibandronato oral 20 mg con 50 mg y con placebo en el que no encontraron diferencia de eficacia entre los tres grupos, explican que se pueda deber en parte a que en los ensayos clínicos con ibandronato oral los pacientes no estaban balanceados al inicio entre los grupos en cuanto a factores pronósticos.
Además es interesante señalar que la tasa de abandono en los ensayos de ibandronato oral fue del 58-60% aunque lo consideran razonable por tratarse de cáncer de mama y una duración de 2 años.
Debido a que el ibandronato no ha sido comparado directamente con el pamidronato endovenoso o el ácido zoledrónico en un ensayo aleatorizado para la indicación de prevención de eventos óseos es difícil realizar comparaciones en cuanto a eficacia.
Sí se hizo un análisis post-hoc (incluido en el informe de la EMEA) de ibandronato 6 mg cada 4 semanas frente a pamidronato 90 mg cada 4 semanas ambos iv en cuanto a la tase de morbilidad esquelética, estimando una reducción del 33% con pamidronato si se incluye hipercalcemia y 35% si no se incluye y del 39% con ibandrontao iv. Pero tiene una validez limitada ya que no es una comparación directa y a qué se consideraba evento esquelético variaba entre los dos fármacos.
En un ensayo doble ciego aleatorio que comparaba el zoledronato intravenoso frente a pamidronato iv, se observó una reducción del riesgo de desarrollar una complicación esquelética (por ejemplo hipercalcemia) de 20 % (zoledronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg) RR=0,80; IC del 95 %: 0,66 a 0,97; p=0,025), lo cual indica una posible ventaja de zoledronato en comparación con pamidronato 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones.
Desde agosto también se ha publicado alguna revisión ej Coleman RE, 2005 y un metanálisis (revisión Cochrane)
En la siguiente tabla se resumen los resultados publicados en la revisión de Coleman RE, 2005.
Variable evaluada en el estudio Zoledronato iv Vs placebo Pamidronato iv Vs placebo Ibandronato iv Vs placebo Ibandronato oral Vs placebo
Pacientes con = un evento esquelético relacionado Reducción relativa Reducción absoluta 31 % Vs 52 % p=0,001 40% 21% 51 %Vs 64 % P <0,001 22% 13% 51 % Vs 62 % p=0,052 18% 11% 45 % Vs 52% p=0,122 13% 7%
Mediana de tiempo hasta el primer evento óseo (meses)
NA Vs 12 P= 0,004 12,7 Vs 7 p < 0,001 11,8 Vs 7,7 p=0,018 21 Vs 15,1 p=0,089 Tasa de morbilidad esquelética
(eventos por año)
2,5 Vs 4 p<0,001 TMPME 1,19 Vs 1,48 p=0,004 0,95 Vs 1,18 p=0,004 .
En la revisión sistemática de la Cochrane (Pavlakis N et al, 2006) realizaron metaanálisis de ensayos controlados aleatorios en mujeres con cáncer de mama temprano o cáncer de mama avanzado que comparaban:
1. Tratamiento con un bifosfonato versus el mismo tratamiento sin un bifosfonato. 2. Tratamiento con un bifosfonato versus tratamiento con un bifosfonato diferente. Medidas de resutado: eventos esqueléticos, calidad de vida, dolor óseo y supervivencia. Incluye 21 estudios publicados identificados en tres categorías:
1. 15 estudios examinaron el efecto de los bifosfonatos sobre el número de eventos esqueléticos en 5187 mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observable (osteolítica o mixta:osteolítica/osteoblástica) mediante radiografía común y/o exploraciones óseas con radionucleótidos.
2. 3 estudios examinaron el efecto de los bifosfonatos sobre la aparición de metástasis óseas o eventos esqueléticos en 320 mujeres con cáncer de mama avanzado pero sin metástasis óseas clínicamente observables.
3. 3 estudios examinaron el efecto de un bifosfonato oral, el clodronato, sobre el desarrollo de metástasis óseas o eventos esqueléticos en 1670 mujeres con cáncer de mama temprano.
Resultados del metaanálisis:
Reducción del riesgo de presentar un evento esquelético :
RR Fármaco n/N Placebo n/N RA Ref. Zoledronato 4 mg iv 0,59;IC 95%: 0,42-0,82 35/114 30,7% 59/113 52,2% 21,5% Kohno Pamidronato 90 mg iv 0,77; IC 95 %: 0,69 a 0,87 194/367 52,9% 263/384 68,5% 15,6% Aredia 18&19 Ibandronato 6 mg iv 0,82; IC 95 %: 0,67 a 1 78/154 50,6% 98/158 62% 11,4% Body , 2003
Ibandronato 50 mg oral 0,86; IC95 %:0,73 a 1,02 130/287 45,3% 146/277 52,7% 7,4% Body, 2004 Clodronato 1600 mg oral 0,84; IC 95 %: 0,72 a 0,98 111/208 53,5% 136/214 63,5% 10% metaanalisis
RR = riesgo relativo; RAR = reducción del riesgo absoluto
De los 3 estudios en mujeres con cáncer de mama avanzado y sin metástasis óseas clínicamente observables no hubo reducciones significativas en la incidencia de eventos esqueléticos (RR 0,99 IC95%:0,67-1,47, p=0,97). En los 3 estudios con clodronato oral en cáncer de mama temprano no hubo pruebas significativas de reducción de riesgo de desarrollar metástasis esqueléticas (RR0,82 IC95%:0,66-1,01, p=0,07) o viscerales, sin embargo hubo pruebas de mejoría de la supervivencia pero había heterogeneidad entre los estudios y un metaanálisis enfatizó la incertidumbre en estos resultados.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias.
En las guías de práctica clínica elaboradas por la Asociación Americana de Oncología Clínica (ASCO 2003) recomiendan únicamente el uso de pamidronato y zoledronato endovenoso en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas. Ha de tenerse en cuenta que la FDA sólo ha aprobado estos dos fármacos para esa indicación, y este puede ser el motivo por el que no recomiende otro tipo de bifosfonato.
Acerca del uso de bifosfonatos en pacientes con cáncer metastásico de mama, sugiere iniciar dicho tratamiento cuando exista evidencia radiológica de destrucción ósea y, una vez que el tratamiento se ha iniciado, debe prolongarse hasta que exista una evidencia sustancial de deterioro en el estado general del paciente.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
Variable en estudio Bondronat (perfusión)
Bondronat (oral)
Zoledronato i.v. Pamidronato i.v.
Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipocalcemia Hipofosfatemia Hipomagnesemia, hipopotasemia Hiperpotasemia, hipernatremia
frecuente frecuente Rara/poco frecuente Poco frecuente Rara Muy rara Rara Poco frecuente Muy rara Muy rara Trastornos músculo esqueléticos y
del tejido conectivo y óseo: Dolor óseo Mialgia Artralgia Dolor generalizado Calambres musculares Frecuente Poco frecuente Rara Rara Rara Rara Muy rara Rara Rara Rara Rara Muy rara Trastornos generales y en el lugar
de administración: Pirexia
Enfermedad pseudo-gripal Escalofríos
Muy frecuente
Astenia Fiebre
Edema periférico
Dolor torácico aumento peso Reacciones en lugar de administración (dolor, irritación hinchazón, etc)
Poco frecuente
frecuente
rara
Trastornos del sistema inmunitario: Hipersensibilidad Edema angioneurótico Muy rara Muy rara Muy rara Muy rara Trastornos del tejido de la piel y
subcutáneos: Edema angioneurótico Prurito
Rash
Muy rara Poco frecuente Rara
Muy rara Muy rara Trastornos respiratorios, torácicos y
mediastínicos: Bronco espasmos Dolor de garganta
Disnea, tos Muy rara Alteraciones renales e urinarias:
Insuficiencia renal
Azotemia Poco frecuente
rara rara
El perfil de seguridad de los bifosfonatos varía en función de la vía de administración. La vía de administración endovenosa está asociada a síntomas gripales leves a moderados en un 15-20% de los casos al inicio de las primeras infusiones (fatiga, fiebre, nausea), fluctuaciones en los niveles séricos de iones (calcio, magnesio y fósforo) y elevaciones de la creatinina. Las fluctuaciones en los niveles séricos de iones, se pueden paliar administrando suplementos de calcio y vitamina D por ejemplo calcio 500 mg diarios y vitamina D de 400 a 500 UI diarias (Coleman 2005).
Todos los bisfosfonatos endovenosos presentan un efecto en la función renal que es dependiente de la dosis y del tiempo de infusión. Dosis de pamidronato mayores a 90 mg han sido asociados con un mayor riesgo de nefrotoxicidad. Asimismo, el tiempo de infusión del zoledronato ha sido ampliado de 5 a 15 minutos y las dosis de 8 mg fueron rechazadas por un aumento de la nefrotoxicidad. La infusión de 15 minutos de 4 mg de zoledronato resultó en una proporción de deterioro renal leve similar al de 90 mg de pamidronato intravenoso. Los estudios con ibandronato intravenosos no encontraron una diferencia significativa de la toxicidad renal con placebo. (Pavlakis N et al, 2006).
La incidencia de efectos adversos renales graves es baja, <1% de los pacientes con cancer de mama y zoledrónico durante 2 años desarrollaron aumento de creatinina sérica grado 3 o 4 (Coleman, 2005).
Debido al aumento de la creatinina sérica en pacientes en tratamiento con bifosfonatos endovenosos durante un periodo prolongado de tiempo, las guías de práctica clínica recomiendan monitorizar la creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina antes de iniciar el tratamiento. En el caso de zoledronato y pamidronato el fabricante aconseja realizar ajustes de dosis e incluso interrumpir el tratamiento si el Clcreat < 30 mL/min. En cambio el fabricante del ibandronato aconseja disminuir la dosis a 2 mg si el Clcreat<30 mL/min, sin embargo no hay evidencia de que a esas dosis exista actividad clínica.
La reacción adversa más relevante de los bifosfonatos orales es la toxicidad gastrointestinal, debido a su baja biodisponibilidad oral que requiere dosis altas causando esofagitis, nauseas , etc. Este tipo de reacción adversa junto con las condiciones de administración (estómago vacío, en posición erecta, etc) origina una falta de cumplimiento farmacoterapéutico siendo uno de los motivos de interrupción de los ensayos clínicos en los pacientes.
Se han comunicado a la Agencia Española del medicamento casos de osteonecrosis del maxilar (ONM) en pacientes tratados con bisfosfonatos tanto por los sistemas de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas como mediante la publicación en la literatura biomédica de casos y series de casos, Estos casos se han asociado fundamentalmente al uso de pamidronato (Aredia@, Pamidronato Mayne@) y ácido zoledrónico (Zometa@) en pacientes oncológicos. Los casos notificados presentan características comunes como son: 1.La especificidad por la zona del maxilar frente a otras localizaciones de osteonecrosis, que están prácticamente ausentes (p.ej. cadera o fémur). 2. Los casos incluyen pacientes oncológicos con afectación ósea 3. En un elevado porcentaje de los casos existen antecedentes de procedimientos dentales (fundamentalmente extracciones dentarias) durante el tratamiento con bisfosfonatos.Recomendaciones:Los pacientes con cáncer que vayan a comenzar un tratamiento con bifosfonatos por vía intravenosa deben: Antes de iniciar el tratamiento, someterse a una revisión dental. Mientras estén recibiendo tratamiento con bisfosfonatos por vía intravenosa, evitar intervenciones dentales invasivas, ya que si el paciente desarrolla una ONM durante el tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar el cuadro clínico. En el caso de pacientes que requieran intervenciones dentales, se
recomienda interrumpir el tratamiento durante un tiempo como medida de precaución, teniendo en cuenta la situación clínica individual de cada paciente.
6.4 Precauciones de empleo en casos especiales,
Dado que no se dispone de datos clínicos, no es posible hacer recomendaciones sobre la dosis a emplear en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Hay que evitar la hiperhidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.
Como los AINE se asocian con irritación gastrointestinal, se recomienda prudencia cuando se administren por vía oral junto con ibandronato.
Los comprimidos de Bondronat contienen lactosa .
Embarazo y lactancia No se disponen de datos adecuados sobre el uso de ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en ratas han mostrado la existencia de toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. No debe emplearse durante el embarazo.
Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta en la leche humana. Los estudios realizados en ratas lactantes han mostrado la presencia en la leche de bajos niveles de ácido ibandrónico tras su administración intravenosa. Por lo tanto, se recomienda precaución al prescribir Bondronat® a mujeres en período de lactancia.
Interacciones
La ranitidina por vía intravenosa aumenta en un 20% la biodisponibilidad del ácido ibandrónico de varones voluntarios sanos y de mujeres posmenopáusicas, probablemente como consecuencia de la disminución de la acidez gástrica (este aumento está comprendido dentro de la variabilidad normal de la biodisponibilidad del ácido ibandrónico). No obstante, no es necesario ningún ajuste de la dosis de Bondronat si se administra junto con antagonistas de H2 u otros medicamentos que aumenten el pH gástrico.
Se recomienda tener precaución cuando los bifosfonatos se administren con aminoglucósidos dado que ambos agentes pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante periodos prolongados. También se debe prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Indicación: Acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Zoledronato iv Pamidronato iv Ibandronato iv Ibandronato oral Clodronato oral
Precio unitario (PVL+IVA) Vial 4 mg 266,62€ Vial 90mg 197,35€ Vial 6 mg 231,08€ Cáps 50 mg 9,08 Cáps 400 mg 1,12 Posología 4mg c/3-4semanas 90mg c/3-4semanas 6mg c/3-4 sem 50 mg c/24h 1600 mg c/24h Coste fármaco c/ 3-4 sem
3 sem (Si iv cada 3 sem) 4 sem (Si iv cada 4 sem)
266,62 266,61 197,35 197,35 231,08 231,08 190,68 254,24 94,08 125,44 Coste infusión/dosisa 16 61-122€ 32-61€
Coste fármaco /año Si iv cada 3 sem Si iv cada 4 sem 4621 3457 3421 2565 4005 3004 3314 3314 1635 1635 Costes asociados/año Si iv cada 3 sem Si iv cada 4 sem 277 208 1057-2114 793-1586 529-1057 396-793 3314 1635 Coste tratamiento/año Si iv cada 3 sem Si iv cada 4 sem 4898 3665 4478-5535 3358-4151 4534-5062 3400-3797 3314 1635
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
Es difícil hacer un análisis incremental cuando con hay comparación directa entre las alternativas a valorar. Si se considera el coste de la administración intravenosa de los bifosfonatos no existen prácticamente diferencias en los costes de los bifosfonatos intravenosos, por lo que entre ellos se elegiría en función de otros criterios: zoledronato su administración es más cómoda y parece ser más efectivo sin embargo podría producir mayor deterioro renal que ibandronato, aunque si se administra zoledronato 4 mg en 15 min la incidencia de deterioro renal es <1%..
Entre los bifosfonatos orales, no existen comparaciones directas entre ellos pero no tenemos fundamentos importantes para pensar que tengan una eficacia diferente ni un perfil de seguridad diferente por lo que la ventaja del ibandrontao oral sería la comodidad, ya que es más cómodo administrar una cápsula de 50 mg que 4 cápsulas de 400 mg, pero la diferencia de precio anual es de 1679 € por conseguir esta comodidad en la administración, lo cual puede ser bastante caro.
Respecto a si dar un bifosfonato iv u oral, si comparamos zoledronato frente a los bifosfonatos orales y asumiendo que la eficacia del zoledronato en reducir los pacientes con al menos un evento esquelético un 10% mayor que con ibandronato oral y un incremento de coste de 494-1775€, que un paciente más esté libre de eventos esqueléticos supone al año de 4940 a 17750 € lo cual puede ser mucho o poco dinero dependiendo a qué consideremos que sea evento esquelético que variaba de unos estudios a otros. Si comparamos zoledronato respecto a clodornato oral este incremento de coste anual sería de 2173-3454€, por evitar que un paciente tenga eventos esqueléticos sería de 21730 a 34540€ anual.
Frente a placebo el coste por evitar que un paciente tenga eventos esqueléticos con zoledronato sería aproximadamente de 19000 a 25500€ (según si la administración es cada 3 o 4 semanas) y con clodronato oral 16350€, los otros bifosfonatos tendrían costes-efectividades incrementales mayores. Aquí no se han considerado los efectos adversos, las faltas de cumplimiento o la comodidad de administración, ni otros efectos beneficiosos pero es difícil contabilizarlos ya que no hay una medida objetiva y/o global de estos efectos.
7.2.-Coste eficacia incremental estudios publicados
Se dispone de un estudio farmacoeconómico publicado que compara ibandronato oral con zoledrónico iv y pamidronato iv. (De Cock E et al, 2005).Este estudio financiado por Roche está basado en un modelo con una reducción relativa del riesgo de eventos esqueléticos respecto a placebo del 38% con ibandronato oral y con zoledronato y del 35% con pamidrontao iv que no concuerdan con los resultados que hemos encontrado al revisar la bibliografía actual como se ha presentado en el apartado de evaluación de eficacia. 8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
No hay estudios comparativos directos entre ibandronto y otros bifosfonatos.
Basándonos en la revisión realizada por la Cochrane, zoledrónico iv parece ser el bifosfonato más eficaz en la prevención de eventos esqueléticos en pacientes con metástasis óseas.
La desventaja del zoledornato podría ser el efecto en la función renal (aunque esta es pequeña si se administra 4 mg en 15 minutos) y la incomodidad y riesgo de administración intravenosa.
Tras revisar los artículos y revisiones sistemáticas publicadas hasta el momento actual, el ácido zoledrónico parece ser superior en eficacia en prevención de eventos óseos a la de los demás bifosfonatos, el tiempo de infusión es de 15 minutos y el perfil de seguridad y coste es similar al de los demás bifosfonatos endovenosos.
Antes de administrar el bifosfonato vía endovenosa es necesaria la monitorización de la función renal solicitando un valor de creatinina sérica. Esto no supone un coste adicional para algunos de los pacientes que están recibiendo quimioterapia, ya que es un valor que se solicita antes de cada ciclo de quimioterapia. El ácido ibandrónico endovenoso es el único bifosfonato que se puede administrar cuando el aclaramiento de creatinina sérica es inferior a 30 ml/min reduciendo la dosis de 4 mg a 2 mg.
En cuanto a los dos bifosfonatos orales en el mercado para la indicación de prevención de eventos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis ósea, clodronato e ibandronato, no hay datos que demuestren una diferencia de eficacia y seguridad entre ambos, y el clodronato es más barato (aproximadamente la mitad que el ibandronato) aunque tiene la desventaja de tener que tomar 4 cápsulas por dosis en lugar de una como ocurre con el ibandronato, sin embargo la diferencia de precio es bastante considerable para obtener como ventaja solo la comodidad en la administración.
Recomendamos no incluir en el formulario de la CUN ni el ibandronato oral ni el intravenoso. Utilizar como bifosfonato intravenoso el zoledronato y como bifosfonato oral el clodronato (aunque éste se utilizaría a nivel ambulatorio). Y debido a que el tratamiento con bifosfonatos para prevenir eventos óseos en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas es una terapia bastante cara se recomienda utilizarla solo en aquellos pacientes que vayan a obtener un gran beneficio como aquellos con alto riesgo de eventos óseos. Los únicos pacientes en los que se recomienda administrar ibandrontao (dosis 2 mg) son aquellos con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min ya que en estos pacientes el zoledronato está contraindicado.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1. Tripathy D et al. Oral ibandronate for the treatment of metastatic bone disease in breast cancer: efficacy and safety results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Oncol 15:743-50; 2004. 2. Body JJ et al. Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with
breast cancer and bone metastases. Ann Oncol 14:1399-405; 2003.
3. Body JJ et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomised, placebo-controlled phase III studies. Br J Cancer 90:1133-7; 2004.
4. Body JJ et al. Oral ibandronate improves bone pain and preserves quality of life in patients with skeletal metastases due to breast cancer. Pain 111:306-12; 2004b.
5. Diel IJ et al. Improved quality of life after long-term treatment with the biphosphonate ibandronate in patients with metastatic bone disease due to breast cancer. Eur J Cancer 40:1704-12; 2004.
6. Coleman R.E . Bisphosphonates in breast cancer. Annals of Oncology 16; 687-695,2005
7. Pavlakis N, et al. Bifosfonatos para el cáncer de mama (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus 2006 Número 1. Oxford: Update software Ltd disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library,2006 Issue1. Chichester, UK:John Wiley & Sons, Ltd.
8. De Cock E et al. Cost-effectiveness of oral ibandronate compared with intravenous (i.v.) zoledronic acid or i.v. generic pamidronate in breast cancer patients with metastatic bone disease undergoing i.v. chemotherapy Support Care cancer 13:975-86, 2005.
