2022 3
Elena Borao Muñoz
Tratamiento con cirugía local del cáncer de recto en estadio temprano con o sin quimio- radioterapia
Director/es
Ramirez Rodriguez, José Manuel
© Universidad de Zaragoza Servicio de Publicaciones ISSN 2254-7606
Elena Borao Muñoz
TRATAMIENTO CON CIRUGÍA LOCAL DEL CÁNCER DE RECTO EN ESTADIO TEMPRANO
CON O SIN QUIMIO-RADIOTERAPIA
Director/es
Ramirez Rodriguez, José Manuel
Tesis Doctoral
Autor
2016
Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es
UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA
Escuela de Doctorado
TRATAMIENTO CON CIRUGÍA LOCAL
DEL CÁNCER DE RECTO EN ESTADIO TEMPRANO
CON O SIN QUIMIO-RADIOTERAPIA (METAANÁLISIS)
Elena Borao Muñoz
Tesis dirigida por el Prof. Dr. Ramírez
Noviembre 2015. Departamento de
Cirugía, Ginecología y Obstetricia.
Declaraciones y agradecimientos
Esta tesis se ha realizado como proyecto final tras la realización de un
metaanálisis en la Cochrane que comenzó con la publicación del protocolo del trabajo en 2011 (Borao E, Ramírez JM, Gracia JA, Aguilella V, Martínez M, Maeso-Martínez S, Callejo D, López-Alcalde J. The Cochrane Library 2011, Issue 5). Para los estudios estadísticos y correcciones se ha colaborado con la Agencia Laín Entralgo y
posteriormente con el Centro de Colaboración de la Cochrane en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid. El metaanálisis está en estos momentos pendiente de ser publicado en Cochrane. En el mismo se detalla en declaraciones de interés que la autora principal, Elena Borao, pretende realizar su tesis basándose en este trabajo.
Agradezco a mi director de tesis, el Dr. Ramírez, haberme apoyado e insistido en realizar este trabajo y mi tesis, y brindarme la oportunidad de tomar el mando y dirigir yo este trabajo como autora principal. Agradezco la ayuda a mis compañeros del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza, en especial al Prof. Martínez por ese legado de que la investigación y realizar la tesis es algo importante para los médicos, y al resto, que han participado y me han ayudado en la ardua búsqueda bibliográfica que hay que hacer en un metaanálisis. He de agradecer a la Agencia Laín Entralgo en Madrid (Unidad de Asesoramiento Tecnológico de la Salud) y la Unidad de Bioestadística del Hospital Ramón y Cajal (IRYCIS), que es donde se encuentra el Centro Colaborador de Cochrane, su imprescindible ayuda y colaboración a la hora de guiarme y de realizar los complejos análisis estadísticos que requiere un metaanálisis.
ÍNDICE
1. Resumen………..pg. 1
2. Introducción……….pg. 5
3. Justificación y Marco teórico-referencial……….pg. 7
4. Objetivos………..pg. 11
5. Metodología……….pg. 13 5.1. Criterios para considerar estudios para esta revisión
5.1.1. Tipos de estudios 5.1.2. Tipos de participantes
5.1.3. Tipos de intervenciones o procedimientos 5.1.4. Tipos de variables
5.2. Métodos de búsqueda para la identificación de estudios 5.2.1. Búsqueda electrónica
5.2.2. Búsqueda de otras fuentes 5.3.Recopilación de datos y análisis
5.3.1. Selección de estudios
5.3.2. Extracción de datos y manejo
5.3.3. Asignación del riesgo de sesgo a los estudios incluidos 5.3.4. Medida del efecto del tratamiento
5.3.5. Manejo de los datos perdidos 5.3.6. Manejo de la heterogeneidad 5.3.7. Manejo del sesgo de publicación 5.3.8. Síntesis de los datos
5.3.9. Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad 5.3.10. Análisis de sensibilidad
5.3.11. Resumen de los hallazgos
6. Resultados………pg. 25 6.1.Estudios seleccionados tras el cribado de referencias
Estudios incluidos Estudios excluidos Estudios en marcha
6.2.Riesgo de sesgos en los estudios incluidos
6.2.1. Asignación aleatoria y ocultación de la asignación (sesgo de selección)
6.2.2. Enmascaramiento (representación y detección de sesgos) 6.2.3. Datos de variables incompletas
6.2.4. Información selectiva (sesgo de notificación) 6.2.5. Otras fuentes de sesgos potenciales
6.3.Efectos de las intervenciones 6.3.1. Variables primarias 6.3.2. Variables secundarias 6.3.3. Análisis de sensibilidad
6.4.Tabla de resumen de los resultados de la revisión
7. Discusión………..pg. 57
8. Conclusiones……….pg. 61
9. Bibliografía……… pg. 63
10. Apéndices……….pg. 71
1. RESUMEN
El uso de las técnicas de cirugía local para el tratamiento del cáncer de recto en estadios tempranos está en aumento en todo el mundo gracias a las terapias adyuvantes y neoadyuvantes y al progreso tecnológico en la cirugía. Se han propuesto beneficios de la cirugía local con respecto a los tradicionales métodos de cirugía radical, como la preservación del esfínter anal y el evitar la realización de una colostomía permanente.
Varios estudios han demostrado que no existen diferencias significativas entre la cirugía convencional y la local en recurrencia de la enfermedad o supervivencia.
OBJETIVOS
Los objetivos de este trabajo son determinar la eficacia y la seguridad de la cirugía local en comparación con la cirugía convencional para el cáncer de recto
localizado (en estadios tempranos) realizando una revisión literaria sistemática en forma de metaanálisis para una publicación en Cochrane.
MÉTODOS DE BÚSQUEDA Y CRITERIOS DE SELECCIÓN
La búsqueda bibliográfica ha consistido en buscar estudios controlados randomizados o quasi-randomizados que incluyan pacientes mayores de 18 años con cáncer de recto en estadio T1-T2 N0M0 (en la clasificación TNM) tratados con cirugía local versus cirugía convencional con o sin quimiorradioterapia adyuvante o
neoadyuvante.
La búsqueda bibliográfica se realizó según los criterios de la Cochrane en el Registro Especializado del Cochrane Colorectal Cancer Group, el Registro Central de Ensayos Controlados de Cochrane (CENTRAL) (The Cochrane Library, Issue 10, 2014), en Bases de Datos como MEDLINE y EMBASE, en Science Citation Index (accediendo a través del ISI Web of Science), ProQuest Dissertations & Theses Database (bases de datos de tesis), Bases de datos de Literatura Gris: OpenSIGLE, Abstracts de conferencias o proceeding databases (ISI Proceedings) y para estudios no publicados y estudios en marcha (ongoing studies). La fecha de búsqueda es desde el comienzo que se hallaron estudios (1950 aproximadamente, dependiendo de la fuente de búsqueda) hasta Octubre 2014.
ANÁLISIS Y COLECCIÓN DE DATOS
Los estudios seleccionados se evaluaron a través del software de EROS (Early Review Organizing Software), determinando el riesgo de sesgos y extrayendo los datos relevantes: Hazard ratios (HR) y el intervalo de confianza del 95% (IC), que se
obtuvieron de las variables. La Peto Odds ratio (OR) y la media se han usado para estimar los valores dicotómicos y continuos. Usamos un modelo de efecto fijo para el metaanálisis, si no existe suficiente heterogeneidad entre estudios y no hay suficientes estudios para estimar la varianza. La calidad global de la evidencia se estableció usando los grados de recomendación, análisis, desarrollo y evaluación descritos por el GRADE Working Group.
RESULTADOS
La revisión incluyó tres estudios controlados randomizados que cumplían los criterios de selección, con un total de 216 participantes. No existe evidencia concluyente sobre la eficacia de la cirugía local comparado con la cirugía convencional. Las
recurrencias locales fueron más frecuentes en el grupo de cirugía local, pero la
diferencia observada puede ser compatible con un verdadero beneficio y un verdadero daño en la cirugía local respecto a la cirugía radical (p=0.18, OR 2.38, 95% IC0.67 a 8.46; 3 estudios, 211 pacientes, baja calidad de evidencia). La incidencia de perforación rectal o fuga anastomótica fue menor en el grupo de cirugía local, pero sin ser
concluyente la evidencia (p=0.34; OR 0.62; 95% IC 0.23 a 1.65; 3 estudios, 211 pacientes, baja calidad de evidencia)
Basándonos en el pequeño número de eventos, se obtuvieron resultados no concluyentes sobre la supervivencia global (p=0.63, HR 1.25, 95% IC 0.51 a 3.10; 3 estudios, 211 pacientes, baja calidad de evidencia) o en la supervivencia específica del cáncer de recto (p=0.68; HR 1.36, 95%IC 0.31 a 6.05; 1 estudio, 100 pacientes). Sólo un estudio (100 pacientes) estimó la supervivencia libre de enfermedad como variable de tiempo hasta el evento y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (p=0.69; HR 1.28, 95% IC 0.39 a 4.19). También se obtuvieron resultados inconcluyentes en la incidencia de metástasis que fue similar en ambos grupos (p=1.0; OR 1.0, 95% IC 0.14 a 7.32; 2 estudios, 158 pacientes, baja calidad de evidencia). La perforación rectal intraoperatoria fue más frecuente en el grupo local comparado con la cirugía convencional (OR 8.46; 95% IC 1.42 a 50.26; 2 estudios, 113 pacientes). La incidencia de estoma temporal fue menos frecuente en la cirugía local (OR 0.12, 95% IC 0.05 a 0.28; 2 estudios, 160 pacientes). Ningún estudio analizó la mortalidad a los 30 días.
El sangrado rectal fue menos frecuente en el grupo de cirugía local, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p=0.35; OR 0.53; 95%IC 0.14 a 2.02; 3 estudios, 211 pacientes, baja calidad de evidencia). La necesidad de transfusión fue
menos frecuente en la cirugía local (OR 0.11; 95% IC 0.03 a 0.39; 2 estudios, 160 pacientes).
La estancia hospitalaria fue 5.44 días menos en el grupo de cirugía local (MD - 5.44 días; 95% IC: -10.24 a –0.63, 2 estudios, 158 pacientes).
CONCLUSIONES
Esta revisión no ha podido esclarecer los efectos relativos a ambas técnicas quirúrgicas en pacientes con cáncer rectal T1 o T2N0M0. La evidencia para concluir los efectos beneficiosos o dañinos de la cirugía local para el tratamiento del cáncer rectal en estadio temprano es limitada para valorar la supervivencia global y la recurrencia loco- regional. No se han encontrado diferencias significativas en la muestra de pacientes que tuvieron eventos adversos serios (perforación o sangrado rectal) entre ambos grupos.
Los resultados hallados han de ser interpretados con cautela debido a que la calidad de la evidencia es baja por la imprecisión y limitaciones de los estudios. Por eso, se establece la necesidad para valorar la equivalencia entre los dos tipos de resección quirúrgica en términos de eficacia y para determinar si de verdad hay superioridad en la calidad de vida, menor morbilidad y costes en la cirugía local, de rigurosos estudios controlados y randomizados.
2. INTRODUCCIÓN
El cáncer colorrectal continúa siendo un problema clínico importante en todo el mundo. Es el tercer cáncer más frecuente en hombres (746.000 nuevos casos en 2012) y el segundo más frecuente en mujeres (614.000 nuevos casos en 2012). En países
desarrollados, donde suceden el 55% de los cánceres colorrectales, representa la segunda causa de muerte por cáncer en incidencia (Globocan 2012).
En Europa, un tercio de los cánceres colorrectales se localiza en el recto,
causando de 15 a 25 casos por 100.000 habitantes/año (Glimelius 2010). El 34% de los cánceres de recto son diagnosticados en estadio temprano (estadio I de la American Joint Commission on Cancer) (American Cancer Society 2009). La supervivencia del cáncer rectal ha aumentado en los últimos años; actualmente puede alcanzar el 64,7% de supervivencia a los 5 años (National Cancer Institute 2014). El cáncer de recto en
estadios tempranos, pequeños tumores confinados a las capas internas de la pared intestinal que no se han extendido más allá de la capa muscular o a los ganglios regionales, presenta un mejor pronóstico, alcanzando el 90% de supervivencia a los 5 años (Blackstock 2010, National Cancer Institute 2009).
En los últimos 25 años, la historia del cáncer de recto ha cambiado al pasar el tratamiento de quirúrgico a un modelo multidisciplinario. La estadificación adecuada tiene un rol crítico en el proceso de toma de decisiones en pacientes con cáncer de recto.
Las cuatro modalidades más comunes de estudios de imágenes en la fase preoperatoria incluyen ultrasonografía endoscópica, tomografía computarizada, resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones. El control local y regional del cáncer de recto ha mejorado en los últimos 15 años, después de la introducción de la escisión total del mesorrecto, lo cual lleva la resección completa del mesorrecto intacto, incluyendo ganglios linfáticos, nervios e irrigación vascular.
Debido a un mejor control local, la preservación adecuada de los esfínteres y la menor toxicidad, actualmente los pacientes que requieren tratamientos combinados deben recibir radioquimioterapia concomitante prequirúrgica. El objetivo del
tratamiento del cáncer de recto es curar la enfermedad e igualmente preservar la función rectal y la calidad de vida. La resección total del mesorrecto es el tratamiento estándar para el cáncer de recto. A los pacientes con tumores localizados en el tercio superior o
medio, generalmente se les practica una resección anterior o una resección anterior baja, preservando el esfínter anal. En cambio, aquellos con tumores distales requieren de una resección abdominoperineal completa que resulta en colostomía permanente con desaparición del ano y morbilidad considerable. Cuando la enfermedad es temprana (estadio I) y se utilizan tratamientos quirúrgicos agresivos, las tasas de supervivencia son altas y oscilan alrededor de los cinco años en 87 a 90% de los casos. La escisión total del mesorrecto es una operación mayor acompañada de mortalidad importante (1 a 6%) y morbilidad considerable.
Existen dos opciones de tratamiento quirúrgico para el cáncer de recto en estadio temprano: la cirugía local y los métodos de resección convencionales (estos últimos incluyen la resección anterior de recto, la escisión mesorrectal total por vía transanal y la amputación abdominoperineal; todos incluyendo la resección del mesorrecto). La cirugía convencional incluye las diferentes técnicas de abordaje quirúrgico: cirugía abierta o laparoscópica.
La cirugía radical con o sin preservación de esfínteres ha visto disminuir considerablemente la morbi-mortalidad. Sin embargo, las complicaciones
cardiopulmonares, las fístulas anastomóticas, la necesidad de colostomía en algunos casos, los trastornos defecatorios asociados a anastomosis muy bajas y la posibilidad de trastornos sexuales y urinarios continúan estando presentes, con una incidencia variable.
El tratamiento local tiene interés porque si se realiza una estricta selección de pacientes, considerando factores del paciente y del tumor, pueden evitarse
procedimientos más agresivos, con morbilidad potencialmente mayor, sin comprometer las posibilidades de curación. La curación no es la única finalidad del tratamiento; la preservación de la función defecatoria, evitar el estoma definitivo y la calidad de vida son también objetivos importantes, y con el refinamiento técnico y, gracias a la
incorporación de suturas mecánicas al arsenal terapéutico, se ha generado la aplicación de cirugía preservadora de esfínteres en el cáncer de recto y ha disminuido la indicación de la amputación abdominoperineal.
Por otra parte, el desarrollo de la radioterapia y la quimioterapia, con
esquemas de neoadyuvancia, amplían aún más las posibilidades y es necesario el equipo multidisciplinario para planificar el tratamiento óptimo de los pacientes.
3. JUSTIFICACIÓN Y MARCO TEÓRICO-REFERENCIAL
La escisión total del mesorrecto (ETM) está descrita desde 1931 por Abel, pero no se comenzó a extender hasta 1979 que Bill Heald reportó su experiencia en el Hospital del Norte de Hampshire, Inglaterra. La técnica que describió menciona la resección del recto con disección fina entre la fascia pélvica visceral y parietal con inclusión del mesorrecto, así como un margen distal-radial amplio que en aquel momento únicamente se había logrado con la resección abdominoperineal bajo el principio de disección ciega y roma. Los resultados obtenidos fueron los mejores de aquella época, logrando una recurrencia local de 2.7%, y una supervivencia del 87.5% a cinco años (Heald 1982; Heald 1986) inicialmente sin lograr reproducción de los
resultados, lo que retrasó su incursión en el medio. Fue una década más tarde que la replicación fidedigna de la técnica logró tasas de recurrencia igualmente bajas e impulso a la ETM hasta convertirse en el estándar de oro para el manejo quirúrgico de cáncer de recto mejorando de manera significativa el pronóstico de estos pacientes (Martling 2000; Nagtegaal 2002).
La escisión total del mesorrecto, implica la extirpación del mesorrecto intacto mediante disección cortante en el plano avascular existente entre la fascia presacra y la fascia propia del recto. El objetivo es eliminar el tumor obteniendo márgenes
circunferenciales libres de afectación tumoral, preservando al tiempo el plexo nervioso hipogástrico.
En las 2 últimas décadas la cirugía mínimamente invasiva (CMI) ha
revolucionado la técnica quirúrgica, actualmente se realiza la ETM con los mismos resultados oncológicos (Leroy 2004) en el tratamiento de tumores malignos, aunque muchas de estas técnicas laparoscópicas o robóticas precisan acreditar sus resultados.
Así, las recientes controversias en el cáncer de colon, resueltas en su mayor parte, se trasladan ahora al cáncer de recto.
Aunque la CMI es una opción terapéutica válida para el tratamiento del cáncer de recto con innegables ventajas postoperatorias a corto plazo, está en proceso de
implantación generalizada. Este hecho se debe en parte a la complejidad técnica de la ETM laparoscópica al tener que trabajar en un campo quirúrgico profundo y estrecho, con instrumentos rígidos y una visión bidimensional, a la larga y difícil curva de aprendizaje y a la preocupación general de que estas dificultades podían comprometer los resultados oncológicos. Hay estudios que han observado que la ETM por
laparoscopia conlleva una alta tasa de conversión (34%) y una tendencia hacia una mayor positividad del margen circunferencial, aunque señalan tasas similares de
recurrencia local, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia total. Actualmente se realiza también la cirugía convencional del cáncer de recto mediante sistemas
robóticos como el Da Vinci con buenos resultados, que habrá que ir valorando con los años y la experiencia.
El tratamiento local del cáncer de recto no es algo nuevo, ya fue descrito por Lisfranc a principios del siglo XX. La cirugía local es la resección del tumor,
incluyendo todas las capas de la pared del recto con márgenes oncológicos adecuados (mayor o igual a 1cm), habitualmente realizada por un abordaje transanal. Las técnicas de resección local están siendo una opción, cada vez más aceptada en todo el mundo, para el manejo del cáncer de recto en estadios tempranos en determinados pacientes (Büess 1992; Sengupta 2001), especialmente en relación a la alta morbimortalidad que presentan las tradicionales métodos de cirugía (sobre todo en cirugía abierta), porque preservan la función esfinteriana y pueden evitar la realización de una colostomía permanente (Lev-Chelouche 2000). Este aumento en su popularidad y aceptación es atribuible a la mejora en los métodos de estadificación y en las técnicas quirúrgicas (Winde 1996).
Existen varios abordajes disponibles para la resección transanal de tumores rectales como: transanal, transesfintérico posterior o resección transcoccígea. En estas técnicas quirúrgicas, la lesión se reseca bajo visualización directa incluyendo grasa perirrectal. Actualmente, el abordaje más usado en la cirugía local para el cáncer de recto en los grandes hospitales es el acceso transanal endoscópico. La escisión transanal convencional (TAE), descrita por Parks (Parks 1972), usa un retractor anal para acceder al tumor en el recto bajo. La Microcirugía Transanal Endoscópica (TEM), descrita por Büess (Büess 1987), combina la excelente visualización de la endoscopia con los avances tecnológicos en el instrumental, y ha demostrado ser tan efectiva como la TAE (Blackstock 2010, Christoforidis 2009, Moore 2008) y más segura (Moore 2008). El TEM consiste en el abordaje transanal de la lesión rectal a través de un rectoscopio rígido; la imagen visual se obtiene por un estereoscopio binocular que permite ver la profundidad del campo y una óptima visión durante el procedimiento, garantizando más precisión en la disección de la pared rectal. De acuerdo con algunos autores, el TEM ha sido hasta ahora el método ‘gold standard’ para la cirugía local del tumor rectal,
especialmente en los tumores localizados en el recto medio y alto (Papagrigoriadis 2006).
Periódicamente se describen nuevas técnicas para la resección local del cáncer de recto. Se han publicado estudios con ‘Transanal Single Port Microsurgery’ (SILS) usando el material de laparoscopia ‘single port’ en un inicio descrito para cirugía abdominal y ‘Transanal minimally invasive surgery’ (TAMIS). En Honk Kong se ha descrito una variante del TEM, el TEO (Transanal Endoscopic Operation), que utiliza un nuevo rectoscopio sin visión binocular, pero que permite el uso del resto del instrumental que ya poseen la mayoría de los centros hospitalarios para laparoscopia, con menor coste que el TEM.
Generalmente, estos procedimientos no incluyen la valoración de la afectación ganglionar, puesto que no se extirpan las adenopatías o ganglios del mesorrecto, lo cual no permite el estadiaje histopatológico del tumor. Es controvertido el uso y las
indicaciones de la cirugía local en el cáncer de recto, debido a que existen diferentes estudios, varios prospectivos, con resultados dispares sobre el pronóstico oncológico del mismo con una cirugía local.
La escisión local debería estar restringida a los tumores que se limitan en la pared rectal, y que, ni en la ecografía endoanal ni la resonancia magnética, invaden todas las capas de la pared rectal. El candidato ideal para la resección local es un tumor T1 (limitado a la capa submucosa) con buen a moderado grado de diferenciación
celular, que ocupa menos del 40% de la circunferencia del recto y de menos de 4 cm. de tamaño. La cirugía local debería ser sólo utilizada en pacientes con tumores T2 (el tumor invade la muscularis propia) en muy seleccionados casos puesto que tienen mayor riesgo de diseminación local y sistémica (Benson 2001, National Cancer Institute 2014). Los tumores rectales limitados a la mucosa y la submucosa (T1) tienen
afectación ganglionar simultánea en un porcentaje bajo de casos (0-12%), mientras que si afectan la capa muscular (T2) la incidencia de metástasis ganglionares aumenta al 12- 28%.
La resección local de la lesiones del recto fue inicialmente aceptada para adenomas benignos o para cáncer de recto muy avanzado de forma paliativa.
Actualmente se acepta su uso para tumores T1 con intención curativa (Büess 2001). Sin embargo, su papel en el manejo de los tumores T2 y T3 donde el tumor está limitado a la grasa perirrectal y al peritoneo visceral (con o sin el uso de radioquimioterapia) sigue en controversia y no se usa de forma rutinaria. La cirugía local también se usa como tratamiento paliativo del cáncer de recto y cuando existen contraindicaciones de resección radical.
¿Qué pretende este trabajo?
La cirugía transanal y otras técnicas de cirugía local tienes su papel mejorando la calidad de vida en los canceres de recto en estadio temprano, reduciendo la morbilidad y las complicaciones con los mismos resultados oncológicos, en comparación con los tradicionales y radicales métodos de resección. Existen estudios que sugieren que la
cirugía local es igual de eficaz que la cirugía convencional en términos de supervivencia global, tiempo libre de enfermedad y mortalidad. La cirugía local parece ser más segura y mejorar la calidad de vida y los costes sanitarios (Doornebosch 2009; Lezoche 2005;
Lezoche 2008; Maslekar 2007; Winde 1996). Existen otros estudios que describen mayor incidencia de recurrencia locorregional en los casos de cirugía local que en los de ETM convencional (García-Aguilar 2000; Mellgren 2000). Si se establece un método preciso e individualizado de selección de pacientes, con la ayuda de las terapias coadyuvantes, habría pacientes que se beneficiarían de un procedimiento local, menos invasivo, sin abordaje abdominal, con una estancia hospitalaria menor, recuperación postoperatoria más rápida y menor morbilidad (ya que la cirugía radical puede producir disfunciones urinarias, sexuales y mayor posibilidad de colostomía definitiva).
¿Por qué es importante realizar este trabajo?
La cirugía local está aumentando sus usos e indicaciones gracias al uso de terapias adyuvantes y neoadyuvantes (radio y quimioterapia) y a las mejoras
tecnológicas en cirugía, especialmente con la cirugía endoscópica transanal. La cirugía transanal clásica es el abordaje más usado para el cáncer rectal en estadios tempranos en muchos hospitales alrededor del mundo. Sin embargo, es necesario una determinación precisa de los beneficios y daños de las técnicas de cirugía local comparado con las técnicas convencionales con escisión mesorrectal (incluyendo también las nuevas mejoras técnicas en resección radical como la escisión mesorrectal total por vía transanal). Esta necesidad es más evidente si tenemos en cuenta que los resultados de estudios publicados son heterogéneos especialmente en términos de recurrencia local.
Es importante y esencial una precisa evaluación de los efectos y la eficacia a nivel oncológico y poder determinar el coste-efectividad de estas intervenciones.
Considero que es necesario integrar los conocimientos que existen sobre el tratamiento quirúrgico en el cáncer de recto en estadios tempranos, incluyendo todas las opciones de cirugía local, y definir sus indicaciones y su situación actual. Por eso, esta revisión sistemática pretende recoger toda la evidencia que se conoce sobre este tema y determinar la eficacia y seguridad de la cirugía local, comparado con la cirugía
convencional, para el tratamiento del cáncer de recto en estadio temprano. Además, sería útil saber, qué técnica de cirugía local presenta más beneficios para el tratamiento de estos pacientes.
Página
4. OBJETIVOS
El objetivo de este trabajo es determinar la eficacia y la seguridad de la cirugía local en comparación con la cirugía radical convencional, para el tratamiento del cáncer de recto en estadios tempranos con y sin quimiorradioterapia.
Página
5. METODOLOGÍA
Para la realización de un metaanálisis (revisión sistemática de la literatura) en la Cochrane se precisa; tras diseñar los criterios previamente y la metodología que se va a seguir en forma de protocolo publicado con el control de sesgos definido, una búsqueda exhaustiva de toda la bibliografía publicada en forma de estudios sobre el tema a tratar.
Posteriormente se realiza una selección de los estudios que cumplen los criterios del trabajo; que en un metaanálisis han de ser ensayos controlados y aleatorizados, que cumplan los criterios establecidos para ser comparables y lo más similares posibles. Se extraen los datos y variables predefinidos, que van a ser analizados, y posteriormente se analizan con métodos estadísticos realizados con programas de software, para definir los resultados de las comparaciones, si estás son significativas, si los estudios eran o no homogéneos para ser comparados, y el riesgo de sesgos que ha podido haber.
En este apartado de metodología se describen las pautas y criterios previamente diseñados siguiendo las recomendaciones y guías de la Cochrane que se publicaron en el protocolo.
5.1. Criterios para considerar estudios para esta revisión
5.1.1 Tipos de estudios
Esta revisión incluirá estudios con diseño:
- Ensayos controlados randomizados (RCT): estudio donde los participantes o grupos de participantes se asignan prospectivamente a una intervención o al grupo control usando un proceso de asignación randomizada el cual
teóricamente asegura que el grupo control y el de intervención sólo difieren en la exposición al tratamiento.
- Ensayos controlados quasi-randomizados (Q-RCT): estudio similar donde los participantes se asignan a un grupo usando un proceso que intenta pero no asegura una randomización verdadera (por ejemplo: asignar según fecha
- de nacimiento, por orden aleatorio: uno a un grupo, el siguiente al otro,…).
La diferencia entre estudios quasi-randomizados y otros no randomizados es que los últimos no intentan asignar aleatoriamente en los grupos (Cochrane Consumers 2009).
Si el método de randomización no ha sido claro, se intentó contactar con los autores para esclarecerlo. En el caso de que no pudimos obtener esta información, hemos valorado la exclusión del estudio seleccionado entre al menos dos revisores del trabajo. Si hubiera existido discrepancia entre ambos, un tercer revisor consensuado o el Grupo de Cancer Colorrectal de la Cochrane (CCCG) resolvería la cuestión.
Estudios con un seguimiento menor de 12 meses son valorados entre los revisores para ver si son incluidos en el trabajo o no.
Se incluyen RCTs y Quasi-RCTs publicados y no publicados para evitar el sesgo de publicación. Se han incluido estudios sin restricción del lenguaje en el que estén publicados. No han sido excluidos los estudios por el único hecho de que no tengan las variables de interés definidas por nuestro trabajo.
5.1.2. Tipos de participantes
Los pacientes incluidos en el estudio son mayores o iguales a 18 años de edad a los que se les realizó una cirugía por padecer cáncer de recto en estadio I (T1-2, N0, M0) del sistema de estadificación para cáncer UICC (TNM) (American Cancer Society 2010), o estadio A del sistema de clasificación de Dukes (Astler 1954). Esto significa que el tumor ha crecido a través de la muscularis mucosa hasta la submucosa (T1), o hasta la muscularis propia (T2), sin afectar o infiltrar los ganglios linfáticos regionales u otros órganos a distancia.
No se han considerado los participantes en estadio 0 (Tis N0 M0). Para
considerar que un paciente cumplía los criterios de inclusión, previo al tratamiento se ha tenido que descartar la presencia de enfermedad a distancia con los estudios aceptados en el protocolo (tomografía computarizada y ecografía endoanal o resonancia
magnética), independientemente del método diagnóstico y de estadificación usados, y de su localización desde el margen anal. No se han incluido pacientes con cáncer de colon sincrónico, recidiva de cáncer rectal y cirugía por cáncer colorrectal previa.
5.1.3. Tipos de intervenciones o procedimientos
Los estudios que se han incluido son aquellos que comparan la cirugía local versus la cirugía radical en pacientes con cáncer de recto en estadio temprano. Por cirugía local se han considerado las técnicas que realizan la resección del tumor con margen tumoral libre y con resección de todo el grosor de la pared rectal,
independientemente del tipo de cirugía: resección transanal (Parks), TEM, TAMIS, TEO, y otras novedosas técnicas quirúrgicas descritas previamente. La cirugía radical o
Página
convencional incluía las cirugías con escisión mesorrectal total como: resección anterior de recto, escisión mesorrectal total transanal y amputación abdominoperineal, con o sin anastomosis primaria, y con un abordaje abierto o laparoscópico.
No se han incluido aquellos estudios que comparan técnicas de cirugía local entre ellas.
El uso de terapias concomitantes, pre o postoperatoriamente, como radioterapia o quimioterapia se ha permitido en uno o ambos grupos del estudio. No hemos
considerado la presencia de las mismas terapias en ambos grupos como criterio de inclusión o exclusión debido a la falta de homogeneidad en la mayoría de estudios publicados. Sin embargo, para los estudios incluidos se asignó un riesgo de sesgo al uso similar o diferente entre los grupos del estudio de quimiorradioterapia.
5.1.4. Tipos de variables Variables primarias Eficacia:
Recurrencia loco-regional. Seguridad:
Perforación rectal o fuga anastomótica.
Variables secundarias
Supervivencia global
Supervivencia específica de cáncer de recto
Mortalidad
Supervivencia libre de enfermedad
Supervivencia libre de metástasis
Mortalidad postoperatoria (30 días tras la cirugía)
Perforación rectal intraoperatoria
Sangrado rectal (mililitros)
Necesidad de transfusión (en ml. o número de concentrados de hematíes)
Incontinencia anal
Estoma definitivo o permanente
Neumonía
Disfunción urinaria
Dolor postoperatorio: expresado como demanda de analgésicos o con escalas de dolor (EVA)
Estancia hospitalaria (días)
Tiempo de la cirugía (minutos)
Márgenes positivos de la pieza
Tasa de reintervención
Calidad de vida y satisfacción del paciente (QoL): valorado con escalas SF-36, GIOLI, o Euro QoL-5.
5.2. Métodos de búsqueda para la identificación de estudios
5.2.1. Búsqueda electrónica
La búsqueda se realizó en las siguientes bases de datos electrónicas para estudios primarios (sin límite de idioma ni de fecha de publicación):
1. The Cochrane Colorectal Cancer Group's Specialised Register (Octubre 2014);
2. The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library issue 10, 2014);
3. Ovid MEDLINE (1950 a Octubre 2014);
4. Ovid EMBASE (1974 a Octubre 2014);
5. Índices de Citación: Science Citation Index (acceso vía ISI Web of Science) se usa para buscar artículos adicionales de interés que citen los estudios incluidos en la revisión (1900 a Octubre 2014);
6. Dissertations and theses databases: ProQuest Dissertations & Theses Database;
7. Bases de datos de literatura gris: OpenSIGLE (http://opensigle.inist.fr/);
8. Abstract de conferencias o “proceedings databases” (ISI Proceedings).
5.2.2Búsqueda de otras fuentes Literatura gris
Se han buscado abstracts presentados en los siguientes congresos: (desde 1983 hasta 2014): European Colorectal Congress; Congrés Francophone de Chirurgie Digestive et Hépato-biliaire; Educational Colorectal Meeting, Società Italiana di Chirurgia Colo-Rettale (SICCR); International Colorectal Forum; Annual International Colorectal Disease Symposium; Endoscopio Natural Orifice Surgery Workshop;
International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours, Deutscher
Koloproktologen-Kongress, International Congress European Federation for Colorectal Cancer (Multidisciplinary Treatment of Colorectal Cancer); Reunión Nacional de la Asociación Española de Coloproctología; American Society of Colon and Rectal Surgeons Annual Meeting; Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland Annual Meeting; Congreso Latinoamericano de Coloproctología; International Society of Laparoscopic Colorectal Surgeons Congress; European Society of Coloproctology Scientific and Annual Meeting; and Congress of Asian Federation of Coloproctology.
Página
Se han solicitado estudios o publicaciones en organizaciones como: American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Society of Colon and Rectal Surgeons (ASCRS), European Society of Coloproctology (ESCP), European Association of Coloproctology (EASCP), National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), y European Society of Medical Oncology (ESMO), desde 1983 hasta 2014.
Búsqueda manual
Se buscaron revistas relevantes en las que la Cochrane Collaboration no había buscado las cuales suelen tener un amplio campo de estudios.
Listas de referencias bibliográficas
Se revisaron las listas de referencias bibliográficas de estudios de interés para intentar encontrar más estudios. Se identificaron revisiones, metaanálisis y guías clínicas del tema de nuestra revisión para intentar localizar más estudios. También se consultaron las bases de datos de revisiones sistemáticas (p.ej. The Cochrane Library).
Estudios no publicados y estudios en marcha
Se realizó la búsqueda en www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com, www.who.int/trialsearch/; National Cancer Institute (NCI) Clinical Trials Registry (www.cancer.gov/clinicaltrials), www.clinicalstudyresults.org/ con el objetivo de encontrar estudios en marcha que comparen la cirugía local y radical en el cáncer de recto en estadio temprano
La estrategia de búsqueda electrónica y en bases de datos para otros estudios no publicados o en marcha se encuentra reflejada en el apéndice 1.
5.3. Recopilación de datos y análisis
5.3.1. Selección de estudios
Dos autores revisaron independientemente los títulos y abstracts de los resultados de las búsquedas electrónicas clasificándolos en tres grupos: ‘excluidos’,
‘dudoso’ y ‘potencialmente elegible’, usando un documento elaborado previamente (fig.1). Para los dos últimos grupos (dudoso y potencialmente elegible) se buscaron los textos completos de los estudios para asignarlos definitivamente si eran elegibles o no.
Usando el mismo documento redactado previamente, los estudios a texto
completo seleccionados en esta fase se clasificaron en tres grupos de nuevo: ‘excluido’,
‘dudoso’ e ‘incluido’ de acuerdo con los criterios preestablecidos de inclusión (ver el
documento mostrado a continuación en esta página). Cuando existieron discrepancias entre ambos revisores y no hubo consenso, un tercer revisor determinó la resolución. Si hubiera habido duda en algún estudio se hubiera contactado con los autores para
esclarecerlas.
No se realizó enmascaramiento de los revisores durante la selección de los estudios para los resultados ni datos de la publicación.
Documento para el cribado de estudios
Criterios de elección
Revisor XXX Revisor YYY Decisión final
Q1: Intervención:
¿El estudio compara cirugía local con cirugía radical?
SÍ NO DUDOSO
SÍ NO DUDOSO
/EXCLUIDO/
/EXCLUDETES/
/INCLUIDO-FULLTEXT/
/PENDIENTE / /ONGOING/
Q2: Participantes:
Pacientes mayores o igual de 18 años a los que se les realice cirugía por cáncer de recto en estadio temprano.
SÍ NO DUDOSO
SÍ NO DUDOSO
Q3: ¿Estudio primario? SÍ NO DUDOSO
SÍ NO DUDOSO Q4.- Diseño de estudio:
RCT o Q-RCT
SÍ NO DUDOSO
SÍ NO DUDOSO Comentarios
DECISIÓN FINAL
/EXCLUIDO/ (Sombrear toda la tabla en rojo) Q1 = NO
Q1= SI; Q2 = NO
Página /EXCLUDETES/ (Sombrear todo el cuadro en naranja) Q1= SI; Q2 = SI; Q3=SI; Q4=NO
.- Estudio primario que se centra en el tema de la revisión pero que no es un RCT o un QRCT.
.- Ejemplos: estudio observacional, serie de casos, series de casos con > 100 pacientes Estudio que cumple todos los criterios desde Q1 a Q4 excepto que:
.- Q2=NO porque incluye “exclusivamente pacientes con estadio 0 (Tis N0 M0)”; o .- Q2=NO porque “la presencia de enfermedad avanzada no se ha excluido preoperatoriamente”: o
.- Q2=NO porque el estudio incluyó “sujetos con cáncer colorrectal sincrónico, cáncer de recto recidivado o con cirugía previa por cáncer colorrectal”.
/INCLUIDO-FULLTEXT/ (Sombrear todo el cuadro en verde) Q1= SI; Q2 = SI; Q3=SI; Q4=SI
.- Artículos que cumplen todos los criterios
/PENDIENTE/ (Sombrear todo el cuadro en amarillo)
.- Al menos un criterio valorado como “DUDOSO” y ninguno como “NO”
.- Si un criterio es definido como DUDOSO hay que seguir valorando los restantes.
.- En estos casos escribimos a los autores para obtener la información correspondiente.
/ONGOING/
.- Estudio en curso
/PEARLING/ (en comentarios)
.- Aquellos estudios para cribado de referencias
5.3.2. Extracción de datos y manejo
Dos parejas de revisores independientes realizamos la extracción de los datos de los estudios incluidos, utilizando un formato de extracción de datos prediseñado
(apéndice 3). La extracción de datos se ha basado en el estamento CONSORT para intervenciones no farmacológicas (Boutron 2008) y en otros puntos relevantes al tema de esta revisión. Para cada estudio se extrajeron las siguientes características: diseño del estudio, participantes, intervención y control, co-intervenciones (radioquimioterapia pre o postoperatoria), variables, resultados y riesgo de sesgos. Se registraron también datos de acuerdo a las variables secundarias descritas.
Las recurrencias loco-regionales y la presencia de metástasis se han presentado como tasa/incidencia (datos dicotómicos) si no estaban descritos en los estudios como datos de tiempo hasta que ocurre el suceso.
Los revisores compararon los resultados y resolvieron las discrepancias hasta alcanzar un consenso. Un revisor introdujo los datos en el Review Manager (RevMan 2011). Cuando fue posible, se extrajeron todos los datos relevantes con intención de tratar.
Manejo de publicaciones duplicadas
Los estudios que han sido publicados varias veces se han analizado para incluir sólo una versión del mismo, asegurándose que los datos relevantes de todas las
publicaciones son obtenidos. Y en la mayoría, se ha usado la versión más actual o madura del estudio.
5.3.3. Asignación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos
Se asignó a cada estudio incluido el riesgo de sesgos de acuerdo a los criterios de las herramientas para evaluar el riesgo de sesgos de la Cochrane (Higgins 2011a), the Cochrane Hepato-Biliary Group Module (Gluud 2010), and the Cochrane Back Group Module (Bombardier 2010). Y se han usado las guías más actualizadas para el
asesoramiento del enmascaramiento.
Se consideraron los siguientes puntos:
1. Generación de la secuencia aleatoria.
2. Ocultación de la asignación/aleatorización.
3. Enmascaramiento de los participantes, el personal y los evaluadores de variables.
4. Datos de variables incompletos.
5. Descripción de las variables selectiva.
Página 6. Otros sesgos:
- Similitud de los grupos en relación a los indicadores pronósticos más importantes.
- El uso de intervenciones o tratamientos por grupo: ¿ha sido adecuado?
- Uso de co-intervenciones entre los grupos: ¿ha sido similar?
- ¿Era el estudio aparentemente libre de finalizar antes de lo previsto?
- Sesgos académicos.
- ¿Está libre el estudio de alguna fuente de financiación que pueda ser un sesgo?
Dos revisores independientemente valoraron cada punto como ‘Sí’ (significando bajo riesgo de sesgo), ‘No’ (alto riesgo de sesgo) o ‘dudoso’ (el riesgo de sesgo no está claro). Las discrepancias se resolvieron en consenso, y si fue necesario, con la opinión de un tercer revisor. Los criterios utilizados se encuentran en los Criterios para juzgar el riesgo de sesgo de los ensayos controlados aleatorizados o RCT (apéndice 2).
Para evaluar el riesgo de sesgos para cada variable o clase de variables se consideraron los puntos descritos de dos maneras diferentes (Higgins 2011a):
- En cada estudio: cada variable se define como ‘bajo riesgo de sesgo’ sólo si cumple los cinco primeros puntos con un ‘Sí’, y como ‘alto riesgo de sesgo’
si en algún punto se evalúa como ‘No’. Se valora como ‘riesgo de sesgo incierto’ si en dichos puntos respondidos el resto como ‘Sí’ existe algún
‘dudoso’.
- Entre estudios: cada variable se define como ‘bajo riesgo de sesgo’ si la mayor parte de la información de los estudios es ‘bajo riesgo’, y como ‘alto riesgo de sesgo’ si la proporción de información con alto riesgo de sesgos es suficiente para afectar a la interpretación de los resultados. Se valora como
‘riesgo de sesgo incierto’ si la mayoría de la información de los estudios es de bajo o incierto riesgo de sesgos.
5.3.4. Medida del efecto del tratamiento
Se realizó el análisis usando el paquete estadístico Review Manager 5 (RevMan 2011) que aporta la Cochrane Collaboration, usando el capítulo 9 del Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Deeks 2011) como guía. Las medidas de efecto del tratamiento dependen del tipo de datos que se presentan en cada estudio.
Para datos de tiempo transcurrido hasta el evento (“time-to-event data”) como la supervivencia global se usa el hazard ratio (HR). Si estos datos no estuvieran presentados, se estiman usando el método Parmar (Parmar 1998; Tierney 2007).
Y si finalmente esto no fuera posible, se obtiene el número de pacientes en cada brazo de tratamiento que experimentaron la variable de interés y el número de pacientes asignados para estimar la odds ratio (OR).
Para datos dicotómicos (por ejemplo: perforación rectal) se usa la OR.
Para datos continuos (por ejemplo: pérdida de sangre) se usa la media (MD) con la desviación estándar (SD). Si la medida se ha realizado usando una escala diferente (p.ej. QoL) se usa una media estandarizada (SMD). Cuando las medianas y los rangos intercuartiles fueron los únicos datos aportados, la
mediana se usa como una medida representativa de la media y la diferencia entre el primer y tercer intercuartil, como equivalente de 1,35 de la desviación
estándar (SD).
Se usó el método de la Peto odds ratio (Peto OR) cuando el índice de eventos sea
<10% (Higgins 2011b). Los resultados de los estudios se describieron con un intervalo de confianza del 95% (CI).
5.3.5. Manejo de los datos perdidos
Se han descrito las variables que no se han obtenido o los datos perdidos de los estudios incluidos expresando la proporción de pacientes randomizados de los cuales no se han obtenido datos (con la razón) por variable o por grupo. Se explica en los
resultados el impacto potencial que tiene la pérdida de datos en los resultados obtenidos para la asignación de riesgo de sesgos y se describe en la discusión su impacto.
En el tratamiento quirúrgico de los pacientes con cáncer en estadio temprano la exclusión de participantes después de la randomización puede ser justificable. Por ejemplo, pacientes donde intraoperatoriamente se encuentre enfermedad diseminada, descartando al paciente para incluirlo en el estudio (Higgins 2011ª; Fergusson 2002). Se han juzgado este tipo de decisiones como apropiadas, siempre que la razón de la pérdida sea justificada.
Si hemos encontrado datos relevantes que no han sido descritos en el estudio, hemos intentado obtener esta información a través de valores estadísticos que permitan su cálculo (Higgins 2011c).
5.3.6. Manejo de la heterogeneidad
Cuando es posible se intenta exponer los resultados de los estudios clínica y metodológicamente comparables y evaluar la heterogeneidad de forma visual realizando un diagrama de bosque (“forest plot”).
Página
Se evalúa la heterogeneidad entre estudios usando el estadístico I², el cual examina el porcentaje de la variación total entre los estudios debido a la heterogeneidad en vez de por el azar. Se valora la importancia del valor de I² observado, dependiendo de la magnitud y la dirección de los efectos y de la fuerza de la evidencia para la
heterogeneidad (moderada a alta heterogeneidad se definirá como un I² mayor o igual al 50%) (Deeks 2011).
5.3.7. Manejo del sesgo de publicación
Para minimizar el riesgo de publicación se ha incluido en la búsqueda estudios publicados y no publicados, y estudios independientemente del idioma en que estén publicados. Si fuera posible se hubiera detallado el sesgo de publicación de forma visual con diagramas de flujo y estadísticamente con gráficos de embudo de test asimétricos.
5.3.8. Síntesis de los datos
Para la síntesis de los datos, se obtienen éstos tras rellenar las hojas de extracción de datos prediseñada para cada estudio incluido (ver apéndice 3). Las variables medidas se combinan para los estudios del metaanálisis en conjunto, para obtener la estimación del efecto para cada variable, sólo si los estudios son clínica y metodológicamente comparables. Se usan modelos de efectos aleatorios en caso que no haya heterogeneidad y conociendo que existen un número suficiente de estudios para estimar la heterogeneidad entre estudios (tau-square). Si sólo se incluyesen un pequeño número de estudios, la varianza entre estudios no podría ser estimada adecuadamente y los datos serían comparados usando un modelo de efecto fijo, como ha sucedido en nuestra revisión. Si el número de estudios para cada variable es mayor de 3 y no hay heterogeneidad detectada en los resultados, se usa un modelo de efectos aleatorios para comparar y analizar los datos. Si el número de estudios son dos o tres, se usará un modelo de efecto fijo, a pesar que la heterogeneidad no se haya detectado por observación o estadísticamente (Deeks 2011). Se han incluido todos los estudios independientemente del riesgo de sesgos. Si se detecta heterogeneidad no se analizan los resultados de forma conjunta si no que se hace un análisis narrado, intentando describir los resultados con tablas.
5.3.9. Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad
Si hubiera sido posible se hubieran realizado varios análisis por subgrupos de acuerdo con la edad de los participantes, el estadio del cáncer de recto y el grado de
pérdidas de datos. Dado que en esta revisión ha habido pocos estudios incluidos, no se han podido realizar
5.3.10. Análisis de sensibilidad
Se intentaron realizar análisis de sensibilidad de acuerdo al riesgo de sesgo, el método estadístico del metaanálisis, las medidas de tamaño del efecto y el tamaño del estudio como se describió en el protocolo, pero dadas las características de los
resultados de esta revisión no ha sido posible. Y en caso de metaanálisis con muchos estudios se intenta si es posible repetir el metaanálisis excluyendo los estudios no publicados.
5.3.11. Resumen de los hallazgos
Los Grados de Recomendación, Asignación, Desarrollo y Evaluación descritos por el GRADE Working Group para clasificar la calidad de la evidencia se aplicarán a esta revisión. Los niveles GRADE se especifican en cuatro niveles de calidad (alta, moderada, baja y muy baja) dependiendo de la presencia de cinco factores específicos:
las limitaciones del estudio (riesgo de sesgos), la evidencia indirecta, inconsistencia seria, imprecisión en el efecto estimado y los sesgos potenciales de publicación (Higgins 2011d).
Página
6. RESULTADOS
Las primeras búsquedas para esta revisión resultaron en 3.960 referencias, después de eliminar los duplicados. Se han ido actualizando las búsquedas
progresivamente, con la misma estrategia de búsquedas, desde el inicio de la revisión en 2010 por si se hubieran publicado nuevos estudios potencialmente elegibles. La última búsqueda se realizó en Octubre de 2014. Cochrane exige que al presentar la revisión el último ‘update’ (actualización) de la búsqueda sea de 6 meses antes. Esta revisión ya fue presentada a principios de año y está en proceso de revisión por el Cochrane Cancer Colorrectal Group y los evaluadores estadísticos para confirmar que el diseño y el trabajo son de buena calidad y no hay errores para ser publicada. Una vez publicada la revisión hay que realizar actualizaciones cada 2 años para ver si el metaánalisis puede incluir más estudios y aumentar su poder.
Varios autores, repartidos en parejas; y dos autores (siglas de autores que han colaborado en el trabajo: EBM-ERV, EBM-MAG, EBM-MEG, DC-PRD, SMM-JMG, JAG-BCC, EBM-SMM, EBM-DC. Ver apéndice 4) independientemente analizaron las 3.960 referencias que se cribaron con el documento de criterios para el cribado de estudios mostrado previamente (pág. 19). Durante el cribado de los títulos y abstract se identificaron 44 referencias potencialmente relevantes, y se obtuvo el texto completo de cada una. Se excluyeron 41 estudios por varias razones descritas en un apartado más abajo. Finalmente, 3 estudios fueron incluidos en el análisis cuantitativo (Chen 2013;
Lezoche 2012; Winde 1997. Se identificaron 3 estudios en marcha (“ongoing studies”) (ISRCTN14422743; NCT00427375; NCT01308190). En el diagrama de flujo siguiente (fig.1) aparece la evolución de la búsqueda bibliográfica hasta la elección de los 3 estudios incluidos en esta revisión.
En el apéndice 3 están reflejadas las hojas de extracción de datos que se
utilizaron para cada estudio incluido con todos los datos y la complejidad del análisis de cada estudio para poder realizar luego el análisis conjunto (‘pooled analyses’), y si hubiera habido participantes/eventos suficientes, haber podido realizar análisis de variables y de sensibilidad.
44 estudios a texto completo asignados para valorar su inclusión 3960 citaciones identificadas de la búsqueda electrónica
3916 estudios excluidos por título y abstract
3 estudios incluidos en la síntesis cualitativa
3 estudios incluidos en la síntesis cuantitativa
41 estudios a texto completo excluidos por las siguientes razones:
Población inapropiada n = 1 Intervención inapropiada n = 10 Revisión, carta, comentarios n = 1 Publicación duplicada n = 11 No randomizado n = 11 No estudio primario n =7
Fig. 1
Página
6.1. Estudios seleccionados tras el cribado de referencias
Se han incluido tres estudios con un total de 216 participantes (Chen 2013;
Lezoche 2012; Winde 1997), todos ellos publicados en inglés.
Winde 1997 se realizó en Alemania reclutando pacientes desde 1984 hasta 1993. Lezoche 2012 fue realizado en dos departamentos quirúrgicos universitarios en Italia desde 1997 hasta 2004. Chen 2013 se realizó en China con un período de reclutamiento desde 2008 hasta 2010.
El estudio de Winde 1997 incluyó 209 adenomas y 56 adenocarcinomas en dos grupos independientes y en cada grupo separados ambos brazos de tratamiento (cirugía local y cirugía convencional), así se pudo fácilmente analizar los datos sólo de los adenocarcinomas. Este estudio incluía 54 pacientes con cáncer rectal en T1N0M0. Chen 2013 incluyó 60 pacientes con adenocarcinoma rectal T1-2N0M0. Lezoche 2012
incluyó 102 pacientes con adenocarcinoma rectal T1-2N0M0.
Lezoche 2012 sólo analizó tumores rectales por debajo de 6 cm desde el margen anal, mientras que Chen 2013 sólo incluyó tumores por encima de 6m desde el margen anal. Winde 1997 no describió límites en la distancia del tumor al margen anal, e incluyó tumores en cualquier localización del recto.
En todos los estudios los pacientes fueron seleccionados individualmente y con precisión. Todos los participantes fueron evaluados y estadificados de la misma forma con ecografía endoanal y resonancia magnética (RMN) excepto Winde 1997 el cual no utilizó la resonancia magnética pélvica para la estadificación tumoral. Así tampoco Winde 1997 incluyó tumores T2 mientras que los otros estudios sí lo hicieron. Todos los estudios excluyeron adenocarcinomas con bajo grado de diferenciación.
Tanto Lezoche 2012 como Chen 2013 compararon la cirugía local con cirugía convencional laparoscópica, mientras que Winde 1997 comparó cirugía local con cirugía convencional abierta. Todos los estudios usaron los mismos criterios oncológicos en márgenes de resección.
Winde 1997 no describió el uso de radioquimioterapia. Chen 2013 usó quimioterapia postoperatoria en los pacientes de alto riesgo del grupo de cirugía radical, mientras que Lezoche 2012 administró la misma terapia neoadyuvante con quimioterapia y
radioterapia en ambos brazos del estudio.
El riesgo de referencia de mortalidad en el grupo de cirugía convencional ha sido bastante variable entre los estudios, con un rango de 0-14%.
El periodo de reclutamiento total entre todos los estudios ha sido desde 1984 hasta 2012.
Los riesgos de referencia o basales de recurrencia locorregional en los grupos control han variado entre ambos grupos en un rango de 0-6%.
Todos los estudios incluidos han sido publicados como artículos a texto completo.
La media de seguimiento en Winde 1997 fue de 40,9 meses en el brazo de cirugía local y de 45,8 meses en el de cirugía radical. En Lezoche 2012 la media de seguimiento fue de 9,6 años. Chen 2013 presentó una media de seguimiento de 18 meses para el grupo de cirugía local y de 17,5 meses para la cirugía convencional.
Características de los estudios incluidos
Chen 2013
Métodos Ensayo controlado randomizado de un solo centro.
Participantes Pacientes con adenocarcinoma recta T1-2N0M0 de 6 a 15 cm del margen anal, con una media de edad similar en ambos grupos (grupo del TEM 68.8 años y en el grupo de LAR 66.2 años).
Randomizados: 60 pacientes (grupo del TEM, n=30 y en el grupo de LAR, n=30).
Pacientes analizados: 58 (97%) para las variables de eficacia (grupo del TEM, n=28 y en el grupo de LAR, n=30). Los eventos adversos intraoperatorios fueron analizados en todos los pacientes (100%).
Periodo de reclutamiento entre Enero de 2008 y Diciembre de 2010.
Intervenciones Transanal Endoscopic Microsurgery (TEM) vs. resección anterior baja laparoscópica (LAR).
Variables Tasas de mortalidad y morbilidad, recurrencia local y metástasis a distancia, supervivencia a un año.
Intraoperatorias: tasa de resección en bloque, tiempo
Página
operatorio, sangrado intraoperatorio, tasa de conversión.
Postoperatorias: tiempo de recuperación, sangrado masivo, sangrado rectal, márgenes positivos, género de vida, movimiento intestinal, ingesta oral, estancia hospitalaria, dolor rectal, perforación rectal, neumonía, incontinencia anal, reintervención, quimioterapia adyuvante.
Notas Media del seguimiento en el grupo del TEM de 18 meses y en el grupo LAR de 17.5 meses. Existen diferencias
sustanciales en el uso de las co-intervenciones entre ambos grupos.
Tabla del riesgo de sesgos
Sesgo Evaluación
revisores
Razones para la evaluación
Generación de
aleatorización (sesgo de selección)
Riesgo dudoso de sesgo
No hay suficiente información para permitir la evaluación del riesgo de sesgo de selección, no está descrita la generación de la secuencia aleatoria.
Ocultación de la asignación (sesgo de selección)
Riesgo dudoso de sesgo
No está descrito el método usado para ocultar la asignación para permitirnos una valoración sobre el riesgo de sesgo.
Enmascaramiento de pacientes y del personal (sesgo de realización)
Riesgo alto de sesgo
No hay enmascaramiento. En las intervenciones quirúrgicas es difícil conseguir un
enmascaramiento óptimo del estudio.
Enmascaramiento de la evaluación de las variables (sesgo de detección)
Riesgo alto de sesgo
La evaluación de variables y la medida de algunas variables puede estar influenciada por la falta de enmascaramiento.
Datos de variables incompletos (sesgo de desgaste)
Riesgo bajo de sesgo
Dos pacientes en el grupo del TEM se convirtieron a LAR debido a perforación rectal intraoperatoria (fig. 1).
Comentario: hemos juzgado estas exclusiones como inapropiadas (de acuerdo a un análisis con intención de tratar). Sin embargo, debido a la baja proporción de pacientes perdidos no
consideramos que sea suficiente para generar sesgos.
Información selectiva (sesgo de notificación)
Riesgo dudoso de sesgo
El protocolo del estudio no está disponible.
¿Son los grupos similares en los indicadores
pronósticos más importantes?
Riesgo bajo de sesgo
No existen diferencias extremas en las características importantes entre ambos estudios. Los grupos no presentaron diferencias en cuanto a edad, sexo, IMC, localización del tumor y comorbilidades (tabla 1).
¿Fue el tratamiento administrado a los grupos adecuado?
Riesgo bajo de sesgo
La administración del tratamiento que se dio a los controles fue adecuada.
¿Fueron las co-
intervenciones evitadas o similares?
Riesgo alto de sesgo
No se administró quimioterapia a los pacientes del grupo del TEM que permanecían libres de
enfermedad. Los pacientes de alto riesgo en el grupo de LAR
recibieron quimioterapia sistémica con FOLFOX. No está descrito cuantos pacientes recibieron tratamientos adyuvantes.
¿Es el estudio
aparentemente libre de haber finalizado pronto?
Riesgo dudoso de sesgo
El cálculo del tamaño muestral no está descrito y no está claro si el estudio acabó antes de lo previsto o no.
¿Es el estudio
aparentemente libre de presentar sesgo
académico?
Riesgo bajo de sesgo
El autor no ha dirigido ensayos previos sobre las mismas intervenciones.
¿Es el estudio
aparentemente libre de presentar sesgo de financiación?
Riesgo bajo de sesgo
La fuente de financiación del ensayo no procede de fuentes que puedan tener conflictos de interés.
Lezoche 2012
Métodos Ensayo clínico randomizado multicéntrico
Página
Participantes Pacientes T1-2N0M0, ASA I-II, G1/2, tamaño tumoral menor a 3 cm, y a igual o menos de 6cm del margen anal.
Grupos similares (media de edad de 66 años en ambos grupos).
Randomizados: 102 pacientes (grupo de ELRR, n=50 y grupo de TME, n=52).
Pacientes analizados: 100 (98%) (pérdidas: 2 pacientes en el grupo del TME).
Periodo de reclutamiento de Abril 1997 hasta Abril de 2004.
Intervenciones Resección endoluminal locorregional mediante Transanal Endoscopic Microsurgery (ELRR) y resección anterior baja de recto laparoscópica o amputación
abdominoperineal (EMT). Todos los pacientes recibieron neoadyuvancia con quimiorradioterapia.
.
Variables Recurrencia local, metástasis a distancia, mortalidad relacionada con el cáncer, mortalidad a los 30 días.
Tiempo operatorio, sangrado intraoperatorio, uso de
analgésicos, morbilidad, estancia hospitalaria, cambio en la programación quirúrgica, tasa de conversión, tasa de estoma, tasa de trasfusión sanguínea, fuga anastomótica, hemorragia postoperatoria.
Notas Media del seguimiento de 9.6 años para ambos grupos.
Tabla del riesgo de sesgos
Sesgo Evaluación
revisores
Razones para la evaluación
Generación de
aleatorización (sesgo de selección)
Riesgo bajo de sesgo
Cita: "Computer-generated random numbers" (pág. 1212).
Ocultación de la asignación (sesgo de selección)
Riesgo bajo de sesgo
Cita: "Patients were allocated randomly in equal number to the two arms by means of sealed opaque envelopes" (pág. 1212).
Enmascaramiento de pacientes y del personal (sesgo de realización)
Riesgo alto de sesgo
No hay enmascaramiento. En las intervenciones quirúrgicas es difícil conseguir un
enmascaramiento óptimo del estudio.
Enmascaramiento de la evaluación de las variables (sesgo de detección)
Riesgo alto de sesgo
La evaluación de variables y la medida de algunas variables puede estar influenciada por la falta de enmascaramiento.
Datos de variables incompletos (sesgo de desgaste)
Riesgo bajo de sesgo
Cita: "Two patients, who initially agreed to be included in the trial and had been randomised to laparoscopic radical surgery asked to have open radical surgery (pág. 1213).
Comentario: hemos juzgado estas exclusiones como inapropiadas (de acuerdo a un análisis con intención de tratar). Sin embargo, debido a la baja proporción de pacientes perdidos no
consideramos que sea suficiente para generar sesgos.
Información selectiva (sesgo de notificación)
Riesgo dudoso de sesgo
El protocolo del estudio no está disponible. No hay variables que describan complicaciones
postoperatorias mayores/menores como incontinencia fecal,
estenosis anal, etc.
¿Son los grupos similares en los indicadores
pronósticos más importantes?
Riesgo bajo de sesgo
No existen diferencias entre los grupos en las características importantes (tabla 1).
¿Fue el tratamiento administrado a los grupos adecuado?
Riesgo bajo de sesgo
La administración del tratamiento dado a los controles fue adecuada.
2 pacientes después de ser randomizados a ETM laparoscópica solicitaron ser operados mediante ETM abierta.
Cita: "In TME 6 patients had changes in the operative
programme during the operation"
(pág.1214).
¿Fueron las co-
intervenciones evitadas o similares?
Riesgo alto de sesgo
Todos los pacientes recibieron un ciclo largo de radioquimioterapia antes de la cirugía (pág. 1212), pero no está descrito el uso de adyuvancia.
