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Evaluación de la factibilidad, seguridad y eficacia del tratamiento con células progenitoras mesenquimales derivadas de la grasa administradas por vía endoscópica en un modelo animal de colitis inducidad por TNBS

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Academic year: 2022

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Directores de Tesis:

Dr. Fernando de Miguel Pedrero Dra. María Dolores Martín Arranz

Eduardo Martín Arranz

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RESUMEN

Antecedentes: Las células progenitoras mesenquimales tienen potencial terapéutico en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal debido a, entre otras, sus propiedades inmunomoduladoras, habiendo mostrado efectos prometedores en modelos animales a través de su administración intravenosa o intraperitoneal, y en ensayos clínicos en enfermedad fistulizante en pacientes.

En este estudio nos proponemos evaluar la factibilidad, seguridad y eficacia de la administración endoscópica de células progenitoras mesenquimales derivadas de la grasa (ASC) en un modelo de colitis en ratas.

Métodos: Se indujo la colitis mediante la aplicación de un enema de ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS). Al día siguiente se realizó una colonoscopia y se inyectaron e-hASC (107) o PBS (vehículo) endoscópicamente en la submucosa del colon distal. A día 11 se realizó una colonoscopia de seguimiento y se sacrificaron los animales. Analizamos el peso diario, el índice endoscópico a día 1 y 11, un índice macroscópico en la necropsia, la longitud del colon y la expresión de mARN de IL-10 y FoxP3 en ganglios mesentéricos.

Resultados: La inyección endoscópica fue exitosa en todos los animales, con formación de un habón submucoso. No se observaron efectos adversos significativos ni mortalidad asociada al procedimiento. La recuperación del peso fue significativamente mejor en el grupo tratado con ASC, el índice endoscópico también mejoró significativamente más en el grupo con ASC. La presencia de estenosis fue menor en el grupo ASC (4.8% vs.

41.2%, p<0.01). El índice macroscópico mostró una menor inflamación, aunque sin alcanzar significación estadística. La longitud del colon se recuperó en el grupo con

(5)

ASC frente al PBS. Los niveles de mARN de FoxP3 e IL-10 en ganglios mesentéricos disminuyeron en el grupo PBS y se normalizaron con el tratamiento con ASC.

Conclusión: La inyección endoscópica submucosa de ASC es factible, segura y mejora la evolución de la colitis inducida por TNBS en ratas.

(6)

ÍNDICE

RESUMEN ... 3

ÍNDICE ... 5

ÍNDICE DE TABLAS ... 8

ÍNDICE DE ILUSTRACIONES ... 10

ÍNDICE DE FIGURAS ... 11

ÍNDICE DE ABREVIATURAS ... 13

INTRODUCCIÓN ... 16

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL ... 16

Concepto ... 16

Epidemiología ... 19

Historia natural de la enfermedad ... 24

Etiopatogenia ... 27

Clínica ... 35

Diagnóstico ... 40

Endoscopia en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal ... 43

Tratamiento ... 58

MODELOS ANIMALES DE EIIC ... 64

TERAPIA CON CÉLULAS PROGENITORAS MESENQUIMALES ... 68

CÉLULAS PROGENITORAS MESENQUIMALES DERIVADAS DE LA GRASA ... 70

Descripción ... 70

Aislamiento y caracterización ... 70

(7)

Propiedades y mecanismo de acción ... 72

Aplicaciones clínicas ... 76

Efectos secundarios ... 76

USO DE CÉLULAS PROGENITORAS EN EIIC ... 78

Trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (HSC) ... 78

Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos ... 79

Células progenitoras mesenquimales en EIIC ... 81

HIPÓTESIS ... 86

OBJETIVOS ... 86

MATERIAL Y MÉTODOS ... 87

ÉTICA ... 87

ANIMALES ... 87

AISLAMIENTO Y CULTIVO DE ASC ... 87

DISEÑO EXPERIMENTAL ... 88

INDUCCIÓN DE LA COLITIS ... 89

ENDOSCOPIA ... 90

INYECCIÓN DEL FÁRMACO ... 91

EVALUACIÓN MACROSCÓPICA ... 92

LONGITUD DEL COLON ... 93

HISTOLOGÍA ... 93

AISLAMIENTO DE ARN; REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA-TRASCRIPCIÓN INVERSA (RT-RCP); RCP CUANTITATIVA ... 94

(8)

RESULTADOS ... 98

CARACTERÍSTICAS BASALES ... 98

SUPERVIVENCIA ... 98

EVOLUCIÓN DEL PESO ... 99

ENDOSCOPIA ... 102

ESTENOSIS ... 105

ÍNDICE NECRÓPSICO ... 106

LONGITUD DEL COLON ... 107

CORRELACIÓN ENTRE LAS VARIABLES ... 108

CITOQUINAS EN GANGLIOS MESENTÉRICOS ... 110

HISTOLOGÍA ... 111

DISCUSIÓN ... 115

CONCLUSIONES ... 131

BIBLIOGRAFÍA ... 132

(9)

ÍNDICE DE TABLAS

Tabla 1 Estudios epidemiológicos de EIIC en España ... 22

Tabla 2: Clasificación de Montreal de la Colitis Ulcerosa ... 35

Tabla 3: Índice de Truelove modificado adoptado por la ECCO para la clasificación de la Colitis Ulcerosa ... 36

Tabla 4: Índice de la Clínica Mayo de gravedad de la Colitis Ulcerosa ... 37

Tabla 5: Clasificación de Montreal de la Enfermedad de Crohn ... 38

Tabla 6: Índice de gravedad CDAI de la Enfermedad de Crohn ... 39

Tabla 7:Clasificación de gravedad en práctica clínica de la ECCO ... 40

Tabla 8: Criterios de Lennard-Jones para el diagnóstico de EC . ... 41

Tabla 9: Criterios de Lennard-Jones para el diagnóstico de la CU . ... 42

Tabla 10: Diferencias entre Colitis Ulcerosa y Enfermedad de Crohn ... 43

Tabla 11 Características diferenciales endoscópicas entre EC y CU. ... 46

Tabla 12: Índice de actividad endoscópico de la Enfermedad de Crohn (CDEIS) 48 Tabla 13: Índice de actividad endoscópico de la Enfermedad Crohn (SES- CD) .. 49

Tabla 14: Índice de Rutgeerts de recidiva postquirúrgica en EC ... 50

Tabla 15: Índice endoscópico de Mayo para la Colitis Ulcerosa ... 50

Tabla 16: Principales efectos secundarios de los corticoides. ... 59

(10)

Tabla 18: Diferencias entre MSC y ASC en marcadores de superficie. ... 72

Tabla 19: Ensayos clínico con MSC en EIIC luminal. ... 82

Tabla 20 : Ensayos clínicos de MSC en EC fistulizante. ... 85

Tabla 21: Índice endoscópico. ... 91

Tabla 22: Índice necrópsico. ... 92

Tabla 23: Resumen de estudios con MSC en modelos animales de colitis ... 130

(11)

ÍNDICE DE ILUSTRACIONES

Ilustración 1: Afectación parcheada de la EC. ……… 17

Ilustración 2: Afectación continua en Colitis Ulcerosa. ...……….….…. 18

Ilustración 3: Clasificación de Montreal de la extensión de la CU. …………36

Ilustración 4: Imágenes endoscópicas de Colitis Ulcerosa. ……….45

Ilustración 5 : Imágenes endoscópicas de Enfermedad de Crohn. ………….46

Ilustración 6: Imágenes de Enfermedad de Crohn en cápsula endoscópica. 53

Ilustración 7: Imágenes de ecografía intestinal .……….. 54

Ilustración 8: Imágenes de Enfermedad de Crohn en Tránsito

gastrointestinal y enema opaco. ……….56

Ilustración 9: Caracterización de ASC mediante citometría de flujo. ……...71

(12)

ÍNDICE DE FIGURAS

Figura 1: Diseño experimental del estudio………89

Figura 2: Curva de supervivencia por grupos………..99

Figura 3: Evolución temporal del peso por grupo de tratamiento…………100

Figura 4 : Pesos iniciales y finales por individuo y grupo de tratamiento…101

Figura 5: Evolución temporal del peso en los grupos tratados ASC y PBS 102

Figura 6: Evolución en el índice endoscópico por grupo de tratamiento….103

Figura 7: Evolución endoscópica en una rata tratada con ASC. …………..103

Figura 8: Evolución endoscópica en una rata tratada con PBS. …………..104

Figura 9: Procedimiento de inyección………..104

Figura 10: Imagen endoscópica y necrópsica de una estenosis fibrosa…….105

Figura 11: Porcentaje estenosis en animales tratados con ASC y con PBS.105

Figura 12: Índice necrópsico por grupos de tratamiento. ……….106

Figura 13: Imágenes de necropsia en ratas de grupos control, ASC y PBS.107

Figura 14: Longitud del colon por grupo de tratamiento ……….108

Figuras 15: Correlación entre índice endoscópico y variación de peso……109

Figura 16: Correlación entre el índice de necropsia, la variación

de peso y el índice endoscópico final. ………..109

(13)

Figura 17: Expresión de mARN FoxP3 en ganglio mesentérico por grupo 110

Figura 18: Expresión de mARN IL10 en ganglio mesentérico por grupo. ..111

Figura 19: Corte longitudinal de colon. ……….112

Figura 20: IHQ para mitocontria humana de h-ASC en cultivo. …………112

Figura 21: Colon de rata sana 24 horas tras la inyección de hASC. ……...113

Figura 22: Colon de rata con colitis por TNBS 24 horas tras la inyección de hASC………...113

Figura 23: Colon de rata sana 11 días tras la inyección de hASC. ………..114

(14)

ÍNDICE DE ABREVIATURAS

5-ASA - 5-Aminosalicilatos Ac.- Anticuerpo

ADN – Ácido desoxiribonucleico

AINEs - Antiinflamatorios no esteroideos

ANCA- Anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos ARN- Ácido ribonucleico

ASC – Células mesenquimales derivadas de la grasa “Adipose derived Stem Cell”

ASCA – Anticuerpos anti Saccharomyces cerevisiae

BM-MSC – Células progenitoras mesenquimales derivadas de médula ósea “Bone Marrow Mesenquimal Stem Cells”

CDAI – “Crohn´s Disease Activity Index”

CECDAI - “Capsule Endoscopy Crohn´s Disease Activity Index”

CDEIS - Crohn´s Disease Endoscopic Index of Severity”

CI - Colitis indeterminada CMV - Citomegalovirus CU - Colitis ulcerosa DAB- Diaminobenzidina

DMEM - Medio Eagle modificado por Dulbecco DSS- Dextrano de sulfato sódico

EC - Enfermedad de Crohn

ECCO – “European Crohn´s and Colitis Organization”

EIIC – Enfermedad Inflamatoria Intestinal Crónica FBS – Suero Bovino Fetal “Fetal Bovine Serum”.

(15)

GWAS - Estudio de asociación del genoma completo “Genome wide analysis scan”

Hab – Habitantes

h-eASC - Células progenitoras mesenquimales expandidas derivadas de grasa humana

HGF - Factor de crecimiento hepatocitario. “Hepatocitary Growth Factor”

HLA - Antigeno Leucocitario Humano. “Human Leukocitary Antigen”

HSC - Progenitores de células hematopoyéticas. “Hematopoyetic stem cells”

HRP- . Peroxidasa de rábano “Horseradish perosidase”

IBSEN – “Inflammatory Bowel South-Eastern Norway”

IDO - Indolamina 2,3-deoxigenasa IFN - Interferón

Ig - Inmunoglobulina IHQ - Inmunohistoquímica IL - Interleucina

ISCT - Sociedad Internacional de Terapia Celular “International Society for Cellular Therapy”

MaRIA - Índice de actividad por Resonancia magnética “Magnetic Resonance Index of Activity”

Mhz - Megaherzios

m-ARN - Ácido ribonucleico mensajero

MSC – Células progenitoras mesenquimales “Mesenchymal stem cells”

NK – “Natural Killer”

NOD- Dominio de Oligomerización por Unión de Nucleótidos

(16)

PAP - Patrones Asociados a Patógenos PCR - Proteína C reactiva

PBS - Suero salino tamponado en fosfatos

PPAR-! - Receptores ! activados de proliferación de peroxisomas RCP- Reacción en Cadena de la Polimerasa

RCT - Receptor de células T

RMN - Resonancia Magnética Nuclear

RRP - Receptores de Reconocimiento de Patrones

SES-CD - “Simple Endoscopic Score for Crohn´s Disease TAC - Tomografía Axial Computerizada

TGF - Factor de crecimiento transformante Th - Linfocitos “T helper”

Treg - Linfocitos T reguladores TLR – “Toll-like receptors”

TNBS - Ácido 2,4,6 trinitrobenzenosulfónico TNF- Factor de necrosis tumoral

UCCIS - “Ulcerative Colitis Colonoscopic Index of Severity”

UCEIS - “Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity”

VEGF - Factor de crecimiento endotelial vascular “Vascular endotelial growth factor”

VSG - Velocidad de sedimentación globular

(17)

INTRODUCCIÓN

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Concepto

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal Crónica (EIIC) comprende dos entidades principales diferenciadas, la Enfermedad de Crohn (EC) y la Colitis Ulcerosa (CU), junto con un tercera menos frecuente, la Colitis Indeterminada (CI). Todas están caracterizadas por la inflamación crónica y recidivante del tracto gastrointestinal y una etiología desconocida. Estas entidades comparten múltiples características que en ocasiones hacen difícil diferenciarlas, si bien se diferencian en patogenia, pronóstico y tratamiento, siendo necesario apoyarse en un conjunto de datos clínicos, histológicos, endoscópicos, etc. para llegar a su correcto diagnóstico. Aún así, un cambio en el diagnóstico de CU a EC o viceversa ocurre en el 10% de los pacientes con CU y en el 5% de los pacientes con EC en los cinco primeros años de evolución (1).

Enfermedad de Crohn

Aunque existían algunas descripciones previas, es a partir de la publicación de Crohn, Ginzburg y Oppenheimer (2) en 1932 cuando se reconoce la “ileítis regional”

como una enfermedad con características propias.

La EC se caracteriza por inflamación crónica que puede afectar a cualquier parte del tubo digestivo, desde la boca hasta el ano, aunque la localización más frecuente es el íleon, distribuyéndose de forma aproximada en un 30% de los pacientes con enfermedad ileal, un 30% cólica, un 40% ileocólica y un 5% de los pacientes tendrán además enfermedad en tracto gastrointestinal alto.

(18)

Esta afectación puede producirse de manera segmentaria, con algunas zonas del tracto digestivo afectadas y otras respetadas.

La inflamación afecta a todas las capas de la pared intestinal, lo que justifica algunas de las manifestaciones clínicas como el desarrollo de estenosis, fístulas o abscesos. El 15% de los pacientes con EC presentarán lesiones penetrantes en el momento del diagnóstico (4). Aunque las principales manifestaciones de la enfermedad se dan en el tubo digestivo, pueden aparecer manifestaciones extraintestinales hasta en el 43% de los pacientes con EC (5), afectando a órganos dispares como los ojos, la piel, el hígado o las articulaciones.

Histológicamente, el hallazgo más característico es la aparición de granulomas no caseificantes, si bien éstos no son patognomónicos y no siempre pueden ser demostrados en las biopsias. Otros criterios son la inflamación crónica parcheada o las irregularidades focales de las criptas.

Ilustración 1: Afectación parcheada de la EC. Reproducida con permiso de: Guía para pacientes. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica (3)

(19)

Colitis ulcerosa

La CU por su parte fue descrita por primera vez en 1859 por S. Wilks (6). Se trata de una inflamación que afecta de manera difusa a la mucosa del colon, comenzando en el recto y extendiéndose de forma proximal, pudiendo alcanzar hasta el ciego.

Aproximadamente en un 30-40% de los casos la enfermedad se limita al recto, en un 30-40% de los casos se limita al colon izquierdo y en el restante 20% la inflamación se extiende más allá del ángulo esplénico.

De forma característica la inflamación se limita a la capa mucosa del colon, no afectando a las capas profundas, por lo que la aparición de manifestaciones penetrantes como fístulas es extraordinaria, aunque también pueden aparecer manifestaciones extraintestinales con frecuencia.

Su característica histológica típica es la aparición de abscesos en las criptas de la mucosa, junto con la distorsión de las criptas y su infiltración por neutrófilos, la metaplasia de las células de Paneth , la depleción de las células caliciformes productoras Ilustración 2: Afectación continua en la Colitis Ulcerosa Reproducida con permiso de: Guía para pacientes. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica (3)

(20)

Colitis indeterminada

La colitis indeterminada es una entidad caracterizada por la presencia de una colitis de curso crónico y etiología desconocida que tras el estudio anatomopatológico de la pieza completa en pacientes que han sido sometidos a una colectomía no puede ser diferenciada entre la EC y la CU (7).

Enfermedad Inflamatoria Intestinal no clasificada

Es un término que se utiliza cuando tras un apropiado estudio clínico, endoscópico, radiológico e histológico la enfermedad no puede ser claramente diferenciada como una EC o una CU (7). A lo largo de la evolución suele ser posible llegar al diagnóstico definitivo, así a los 8 años de evolución el 80% de los pacientes pudieron ser finalmente clasificados como EC o CU en un estudio multicéntrico italiano reciente (8).

Epidemiología Incidencia

Existen amplias diferencias geográficas en la epidemiología de la EIIC. Aunque la heterogeneidad entre los estudios publicados hasta la fecha en cuanto a diseño, criterios diagnósticos, metodología y características de la población estudiada hacen difícil la comparación directa, clásicamente la EIIC ha sido una enfermedad de países desarrollados, con un gradiente Norte-Sur. Los estudios que demuestran una mayor incidencia y prevalencia de EIIC son los desarrollados en América del Norte y Europa, siendo Suramérica, Asia y África áreas de baja prevalencia. Así, los estudios realizados en el condado de Olmsted en Minnesota muestran una incidencia de 9 casos de EC por

(21)

cada 100000 habitantes (hab) (9), llegando hasta los 20 por cada 100000 hab. en Nueva Escocia (Canadá) (10).

Actualmente el gradiente Norte-Sur parece menos marcado, con países como Australia y Nueva Zelanda mostrando altas tasa de incidencia, como en un estudio en el condado de Canterbury en Nueva Zelanda, con una incidencia de EC de 16,5/100000 hab. (11). Así zonas en las que la EC era una enfermedad poco frecuente están viendo incrementada su incidencia, aunque todavía por debajo de los países occidentales, como en Corea del Sur que ha pasado de una incidencia de 0,05/100000 hab. en la década de 1980 a 1,34/100000 en 2005 (12). Dentro de Europa, el estudio de Shivananda et al. da unos datos de incidencia global de 10,4/100000 hab. año para la CU y de 5,6/100000 hab. año para la EC (13). Este estudio describe diferencias entre los países del norte y del sur de Europa, con incidencias de CU de 11,8/100000 hab. año en el norte de Europa frente a 8,7/100000 hab. año en los países del sur de Europa, mientras que para la EC las cifras eran de 7/100000 hab. año en el norte y de 3,9/100000 hab. año en el sur. Estas diferencias, no obstante, son menores de lo esperado según las descripciones previas.

En la cohorte EPICOM en 2011 la incidencia media anual de EIIC fue de 11,3/100000 hab en Europa del Este y de 14/100000 hab en Europa Occidental. De ellos el 37% de los pacientes fueron diagnosticados de EC, el 53% de CU y el 10% con EIIC sin clasificar (14).

En España, tenemos varios estudios acerca de la epidemiología de la EIIC (15- 26). Mientras que en los primeros estudios realizados se describían incidencias menores de 1/100000 hab. año (15), en los más recientes vemos una incidencia de 6-9/100000 hab. año para la EC y de entre 4,8-6/100000 hab. año para la CU (19,20,22,24). Este

(22)

también con la mejoría en los métodos de diagnóstico y en la metodología utilizada en los estudios.

En la tabla 1 se resumen algunos de los estudios poblacionales realizados en España.

(23)

Tabla 1 Estudios epidemiológicos de Enfermedad Inflamatoria Intestinal Crónica en España

Autor Región Años CU (pac./100000 hab./año) EC (pac./100000 hab./año)

Ruiz Ochoa V. (15) Galicia 1976-83 0,8

Brullet E. (16) 4 áreas 1991-93 8 5,5

Lopez Miguel C. (23) Aragón 1992-95 7,2 3,9

Saro C. (20) Gijón 1994-97 9,63 6,08

Rodrigo L. (19) Asturias 1999 9,1 7,5

Garrido A. (24) Huelva 1996-03 5,2 6,6

Lopez Serrano P. (18) Madrid 2003-05 3,5 9,12

Letamendia A. (25) Navarra 2001-03 13,65 7,85

Costas Armada P. (26) Galicia 1998-2005 10,5

Saro C. (22) Gijón 1992-2006 12,51 9,03

(24)

Mortalidad

La mortalidad de la EIIC es ligeramente superior a la de la población general. Un meta-análisis reciente demostró un ratio estandarizado de mortalidad (muertes observadas/esperadas) para la EC de 1,52 (CI95% 1,32-1,74) (27); en ese mismo artículo se describe un ligero descenso a lo largo de los últimos 30 años, sin llegar a alcanzar significación estadística. En el condado de Olmsted el ratio estandarizado de mortalidad fue de 1,32 (CI95% 0,9-1,6), a expensas de un aumento en mortalidad por causas gastrointestinales, cáncer y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, esta última en probable relación con el consumo de tabaco(28).

Para la CU la mortalidad es la misma que para la población general (29,30), sin embargo, cuando se consideran los pacientes con enfermedad extensa y los de reciente diagnóstico se aprecia un ligero aumento, especialmente a expensas de mortalidad perioperatoria en los pacientes que precisan colectomía. En el condado de Olmsted la mortalidad en la CU está incluso por debajo de la esperada, con un ratio estandarizado de mortalidad de 0,8 (IC 95% 0,6-1) a expensas de una disminución en las muertes por enfermedad cardiovascular (28).

Prevalencia

Dada la baja mortalidad de la EIIC, su temprana edad de aparición y su cronicidad, la prevalencia de la enfermedad excede con mucho a su incidencia. Para su cálculo nos encontramos nuevamente con la escasez de estudios bien diseñados y sus diferencias metodológicas; así, los estudios de EC en Europa oscilan entre 0,6-322 por cada 100000 hab. mientras que en Norte América van desde 16,7 a 318,5/100000 hab.

Para la CU estas cifras van de 4,9 a 505/100000 hab. en Europa y de 37,5-248,6/100000 hab. en América del Norte (31).

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Edad

La EIIC, aunque puede presentarse en cualquier edad debuta típicamente en pacientes jóvenes, siendo el pico de edad para la EC de 20-30 años, mientras que para la CU es de entre 30-40 años (32). En un estudio español la edad media al diagnóstico fue de 33,9 para la EC y de 43,3 años para la CU (21).

Un segundo pico de incidencia se ha descrito en algunos estudios, afectando a edades más tardías, entre 50 y 60 años (33).

Sexo

La EC presenta un ligero predominio femenino; así en la cohorte de Olmsted (9) el 51% de los diagnósticos de EC entre 1940 y 2000 fueron mujeres. En Canadá, el ratio mujeres: hombres fue de 1,3:1 (10). Para la CU la mayoría de los estudios no muestran diferencias entre sexos (10,21,34) o un ligero predominio masculino (9).

Etnia

Se han descrito diferencias étnicas en la incidencia de la EIIC, con un predominio en personas de raza blanca, especialmente dentro de algunos grupos, como los judíos, y dentro de ellos, los de origen Ashkenazi (35).

Las cifras más bajas, dentro de las zonas para las que existen datos, se dan en población asiática (12,36).

Historia natural de la enfermedad Colitis ulcerosa

La CU afecta de manera continua al colon, extendiéndose desde el recto a tramos proximales. En el momento del diagnóstico la extensión se limita al recto en un tercio de los pacientes, al colon izquierdo en otro tercio y sobrepasa el ángulo esplénico en el tercio restante (37).

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En algunos pacientes además de enfermedad distal pueden aparecer de forma aislada enfermedad cecal o periapendicular, denominándose “colitis parcheada”, sin que actualmente esté claro que este hallazgo tenga implicaciones pronósticas.

A lo largo de la evolución de la enfermedad se puede extender en sentido proximal y después de 20 años hasta un 50% de los pacientes pueden presentar pancolitis (38).

A lo largo de una evolución de 10 años, el 50 % de los pacientes tendrán un periodo inicial de enfermedad intensa seguido de brotes más leves, el 35% tendrán brotes repetidos con una duración variable de los periodos libres de síntomas, el 6%

padecerán síntomas continuos mientras que tan solo un 1% padecerán una enfermedad grave tras una actividad inicial leve. Hasta el 10% requerirá colectomía a lo largo de 10 años (39).

El tratamiento quirúrgico de elección de la CU consiste en la realización de una panproctocolectomía, si es posible con la realización de un reservorio ileoanal, para mejorar la calidad de vida de los pacientes, evitando la necesidad de un estoma permanente.

Aunque tradicionalmente se han descrito tasas de colectomías de hasta el 25% a 10 años (40), en los últimos años estas cifras han ido disminuyendo, estando actualmente en torno a un 10% a los 10 años (39,41,42), especialmente a expensas del descenso en colectomías electivas (41). Esta cifra se incrementa con el tiempo de evolución llegando a un 15% a los 20 años del diagnóstico (42).

Enfermedad de Crohn

La historia natural de la EC se conoce gracias a estudios poblacionales de cohortes, como los del condado de Olmsted (43) o la cohorte IBSEN (Inflammatory Bowel South-Eastern Norway) en el sur de Noruega (44). Así, en la cohorte de Olmsted

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al diagnóstico un 35% tenia ileítis, un 36% colitis y un 29% ileocolitis. Tras un seguimiento medio de 8-9 años el 60% de los pacientes había progresado a una enfermedad más extensa o habían requerido resección quirúrgica (43).

En la cohorte IBSEN al diagnóstico un 27% tenía ileítis, un 45% colitis, el 26%

ileocolitis y el 4% afectación del tracto gastrointestinal alto, tras 5 años de seguimiento un 14% había presentado cambios en la localización con un 23% de ileítis, un 37% de colitis, un 38% de ileocolitis y un 6% de afectación del tracto alto (44).

En cuanto a los cambios en el patrón de comportamiento de la enfermedad es clásico el estudio de Cosnes et al. (45), en este estudio, realizado en un único centro de referencia, se describe una progresión en el patrón de la enfermedad a lo largo del tiempo; a los 20 años de seguimiento el 12% presentaba un patrón inflamatorio, el 18%

un patrón estenosante y el 70% un patrón penetrante, siendo más frecuente esta evolución en los pacientes con enfermedad ileal frente a aquellos con afectación del colon.

Sin embargo, en los estudios de cohortes poblacionales la evolución de la enfermedad parece más benigna frente a los estudios realizados en centros de referencia, así, es de señalar otro estudio del mismo grupo que describía un curso mucho más benigno, con hasta un 46,5% de los pacientes manteniendo una enfermedad leve- moderada a los 15 años de evolución (46).

En otro estudio poblacional, como el de Henriksen, de 200 pacientes noruegos el 61% tenía un patrón inflamatorio, un 28% estenosante y el 12 % penetrante al diagnóstico (44). A los 5 años estas cifras eran del 47%, 33% y 21% respectivamente.

En la cohorte del condado de Olmsted, el 19% tenía un patrón estenosante o penetrante al diagnóstico, llegando un 50% de los pacientes a presentar una complicación intestinal

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Existen dudas sobre la capacidad de los fármacos existentes actualmente para modificar la historia natural de la enfermedad (48).

En la EC la cirugía es frecuentemente necesaria a lo largo de la evolución de la enfermedad. El estudio de Olmsted describe un 64% de necesidad de cirugía a los 30 años (49). Otros estudios como el de la cohorte IBSEN describe un 40% de cirugía a los 10 años (50).

Etiopatogenia

La etiopatogenia de la EIIC es extraordinariamente compleja, involucrando múltiples interacciones entre el sistema inmune, el ambiente y los procesos de inflamación y regeneración tisular. De forma general se cree que la EIIC aparece en sujetos genéticamente susceptibles como consecuencia de una interacción defectuosa entre la microbiota intestinal y los sistemas defensivos del individuo, tanto de la inmunidad innata como de la adquirida, generándose una respuesta inmune inadecuada que conduce a una inflamación crónica del tubo digestivo, mediada además por la presencia de factores ambientales que predisponen o protegen frente al desarrollo de la enfermedad.

Genética

La presencia de determinantes genéticos en la EIIC es conocida desde la propia descripción de la enfermedad (2), identificándose familias con alta agregación de pacientes. Posteriormente se describieron diferencias epidemiológicas entre grupos étnicos como los judíos Askenazi (35).

Aunque la EIIC no sigue patrones de herencia mendelianos, la probabilidad de tener la enfermedad aumenta si existen otros miembros de la familia afectos (51), así, si un hermano padece la enfermedad el riesgo relativo de padecerla es del 13-36 para la

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EC y del 7-17 para la CU (52-54). Asimismo tener un progenitor afectado predispone a padecer la enfermedad, este riesgo aumenta hasta el 30% si ambos progenitores la padecen (52).

La realización de estudios en gemelos demostró tasas de concordancia en gemelos monozigotos entre el 20 y el 50% para la EC y del 14 al 19% en CU, y en gemelos dizigóticos del 0 al 7% en EC y entre el 0 y el 7% en la CU (55-59). Estos estudios remarcan tanto la importancia de la base genética como la presencia de otros factores determinantes de la enfermedad.

El desarrollo de análisis de genes candidatos y más recientemente los estudios de asociación del genoma completo, conocidos por sus siglas en ingles como GWAS, ha permitido avanzar en el conocimiento de la genética de la enfermedad.

En el año 2001 se identificaron mutaciones del gen NOD2/CARD15 situado en el cromosoma 16 asociadas con un incremento de susceptibilidad a padecer la EC (60-62).

Este fue el primer gen concreto que se logró identificar como responsable de parte de la influencia genética en la EC, y aun hoy sigue siendo el gen con mayor peso en la susceptibilidad individual, encontrándose mutaciones homozigotas en el 15% de los pacientes (60). Desde entonces múltiples nuevos genes han sido identificados, especialmente desde la introducción de los GWAS, que permiten una aproximación más amplia. Hasta la fecha al menos 163 loci de interés se han identificado (63), lo que ha dado lugar al descubrimiento del papel de algunas rutas celulares implicadas como la autofagia (64,65), la vía de la Interleucina-23 (IL) (66) o la señalización de la IL-10 (67). Algunos de estos loci son independientes para la EC, otros para la CU y otros son compartidos.

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Sin embargo, aun queda por aclarar el papel y el peso de muchos de estos loci candidatos, y por el momento aún se esta lejos de conseguir explicar el 100% de la heredabilidad de la EIIC.

Microbiota

La cantidad de microorganismos presente en el tubo digestivo de forma normal es extraordinariamente elevada, existiendo aproximadamente 1012 microorganismos por gramo de heces (68). Esta microbiota interacciona con la luz del intestino, que abarca una superficie total de entre 300 y 400 m2. Como resultado de esta interacción se produce una respuesta inmune que protege frente a los patógenos al mismo tiempo que una inmunotolerancia frente a los antígenos de la dieta y a los microorganismos comensales (69).

En la EIIC se produce una combinación entre un sistema inmune defectuoso que responde de manera excesiva a la flora normal y la presencia de alteraciones en la composición de la flora bacteriana que provocan una respuesta inmune (70).

Los métodos tradicionales de cultivo no permitían un análisis completo de la microbiota. Con los métodos modernos de secuenciación de mARN se ha podido avanzar en la caracterización de las diversas especies de bacterias. De forma general se han visto cambios en la composición de bacterias en los pacientes de EIIC frente a los controles, existiendo en la CU menos Bacteroides y más Actinobacteria y Proteobacteria y en la EC un descenso de Firmicutes (70).

Además, se han descubierto nuevas cepas patogénicas de E. coli, denominadas E.

coli adherente e invasivo, presentes en el 22% de los pacientes con EC ileal frente al 6%

de los controles sanos (71).

Es difícil de discernir si estos cambios en la microbiota son causa o consecuencia de la EIIC (70).

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Inmune

Las alteraciones en el sistema inmune juegan un papel fundamental en el desarrollo de la EIIC. El mantenimiento de la homeostasis en el tracto digestivo requiere de un ajuste muy estricto tanto de la inmunidad innata como de la adquirida.

En la EIIC existen alteraciones en ambas vías de la inmunidad, algunas de ellas puestas de manifiesto a raíz de la identificación mediante GWAS de mutaciones en los genes que las codifican, como la vía de la autofagia a raíz del hallazgo de mutaciones en los genes ATG16L1 e IRGM.

La inmunidad innata comprende tanto la barrera epitelial compuesta por los enterocitos, las células caliciformes productoras de moco, las células neuroendocrinas y las células de Paneth; como las células defensivas incluyendo neutrófilos, dendríticas, monocitos y macrófagos y los linfocitos natural killer (NK). Es un sistema rápido, no específico y no provoca memoria inmune, las células detectan el contenido luminal y reconocen estructuras muy conservadas presentes en los patógenos, conocidas como patrones asociados a patógenos (PAP); estas estructuras se reconocen a través de los receptores de reconocimiento de patrones (RRP), que pueden ser estructuras transmembrana como los TLR (toll-like receptors) u otras intracelulares como los receptores citosólicos NOD (Dominio de Oligomerización por Unión de Nucleótidos).

La activación de estos receptores conduce a respuestas inflamatorias.

Se han encontrado mutaciones en los genes que codifican estas proteínas en pacientes con EIIC como las del gen NOD2 (60) o en los TLR8 (72) y TLR9 (73).

Otras alteraciones presentes en la inmunidad innata se relacionan con la producción de mucina (74) y con la permeabilidad celular como las mutaciones en el gen OCTN que codifica el trasportador orgánico de cationes (75).

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La autofagia es un proceso celular en el cual se degradan organelas o material citoplasmático de desecho mediante la formación de un autofagosoma que luego se fusiona con un lisosoma para su destrucción y reaprovechamiento del material. La autofagia también se utiliza para la eliminación de bacterias intracelulares. Cuando se produce una alteración en la regulación de esta vía puede conducir a una inflamación patológica (76). Existen dos genes esenciales en este proceso, el ATG16L1 y el IRGM en los que se han encontrado mutaciones en pacientes con EIIC (77,78). Además, se ha comprobado la importancia de la interacción entre la función de los receptores NOD y la autofagia, requiriéndose la integridad de la vía NOD2 y de la de ATG16L1 (79).

La actuación del sistema inmune conduce a la fagocitosis de los microorganismos detectados o de las células infectadas, su procesamiento y la presentación de antígenos que conduce a la activación de la inmunidad adquirida.

La inmunidad adquirida conduce a una respuesta efectora mediada por citoquinas y anticuerpos, es específica y provoca un efecto de memoria que permite una inmunidad a largo plazo.

Cuando se produce una presentación antigénica los linfocitos T naïve se diferencian bajo el efecto de distintas citoquinas hacia células de tipo T-helper (Th) 1, Th2 o Th17, cada una caracterizada por la producción de distintas citoquinas; así las células Th1 producen de forma típica IL-12, Interferon ! (IFN-!) y Factor de necrosis tumoral " (TNF"), las células Th2 secretan IL4, IL-5 e IL-23 y las Th17 producen IL17, IL21 e IL23. En condiciones normales, la estimulación de estas vías celulares conduce a una repuesta inflamatoria proporcionada que lleva a la neutralización de la infección.

Sin embargo, una respuesta inapropiada o descontrolada conduce a la liberación de grandes cantidades de citoquinas que pueden llevar a procesos inflamatorios crónicos mediante la respuesta efectora que provocan las citoquinas liberadas, conduciendo a la

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apoptosis de enterocitos, proliferación de miofibroblastos, incremento de la permeabilidad, reclutamiento de neutrófilos, etc.

Clásicamente se ha invocado que la respuesta celular predominante en la EC era de tipo Th1 y en la CU de tipo Th2. Sin embargo esta división está actualmente discutida, ya que se han encontrado respuestas inflamatorias mixtas, además de identificarse la importancia de la vía de las células Th17 en la patogenia de la EIIC (80), habiéndose identificado mutaciones en varios genes involucrados en esta vía como el IL23R (66), STAT3, JAK 2, IL12B o el CCR6 (81-83).

Además de la activación de la respuesta efectora, también está implicada en la patogenia de la EIIC una función defectuosa de la respuesta reguladora mediada por Tregs. Estos linfocitos T, caracterizados por la expresión de FoxP3, se encargan de suprimir la diferenciación de los linfocitos T naïve, fomentando así las respuestas de tolerancia frente a comensales o antígenos provenientes de la dieta (83).

Ambientales

Existen abundantes datos que apuntan a la participación de factores ambientales en la etiopatogenia de la enfermedad, como son la baja penetrancia de la enfermedad, el aumento en la incidencia de la EIIC producida en los países occidentales a partir de los años 60 (31), la baja incidencia en países en vías de desarrollo que aumenta a medida que mejoran los niveles socioeconómicos, etc.

La influencia de estos factores se puso también de relieve al observar un aumento en la incidencia de EIIC en los hijos de inmigrantes que provenían de áreas de baja incidencia como Asia y que se establecían en zonas de alta incidencia, aproximándose a las observadas en los occidentales de esas zonas (84,85).

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El estudio de estos factores es complejo debido a que continuamente estamos expuestos a innumerables estímulos externos, tanto naturales como artificiales, y resulta difícil evaluar la influencia que representan en el desarrollo de la enfermedad o en la aparición de brotes. Además, algunos de ellos se comportan de manera completamente diferente para la EC y la CU.

En los últimos años se han postulado los cambios epigenéticos como otro posible factor en el desarrollo de las enfermedades de tipo autoinmune, y entre ellas la EIIC.

Estos cambios consisten en las modificaciones que se producen en el Acido Desoxirribonucleico (ADN) como resultado de la influencia del medio ambiente. De estos cambios la metilación del ADN es el mejor estudiado (86).

La hipótesis de la higiene propone que la falta de contactos con patógenos durante la infancia es responsable del aumento en las enfermedades inmunológicas que se está viviendo en el mundo occidental (87). El aumento de la higiene y por tanto la disminución de infecciones entéricas podrían aumentar la susceptibilidad a presentar desordenes inmunológicos ante el contacto posterior con antígenos (88,89). Se han estudiado múltiples factores, en ocasiones con resultados contradictorios entre los distintos estudios. Entre ellos destacan factores como el Helicobacter pylori, habiéndose encontrado una relación negativa entre la colonización por Helicobacter y el desarrollo de EIIC (90), el tamaño familiar, el consumo de leche no pasteurizada y el acceso a agua caliente (88). El vivir en áreas urbanas, aunque existen estudios opuestos (91), se ha confirmado en un metaanálisis reciente como un factor de riesgo para el desarrollo de EIIC (92).

Entre los factores específicos para la EIIC se encuentran el consumo de tabaco, la apendicectomía previa, los anticonceptivos orales, la lactancia materna y el consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

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El tabaco es uno de los determinantes ambientales mejor conocidos, aunque su mecanismo de acción no está completamente aclarado. El consumo de tabaco constituye un factor de riesgo para el desarrollo de EC mientras que es un factor protector para la CU (93,94). Asimismo se ha observado que aumenta la necesidad de tratamiento de mantenimiento (95).

El efecto sobre la EIIC del consumo de anticonceptivos orales ha sido objeto de debate repetidamente, con la aparición de distintos estudios con resultados contradictorios (96), probablemente causados por los distintos tipos de anticonceptivos usados, con distintos componentes y dosis. En un metaanálisis realizado en 1995 (97) se sugería un leve aumento de riesgo de padecer EC pero no así de CU. En otro realizado más recientemente, se ha visto una asociación positiva, tanto para la EC como para la CU (98). El efecto podría estar mediado tanto por la capacidad potenciadora de la inmunidad de los estrógenos (99), como por mínimos infartos multifocales en la pared intestinal provocados por su capacidad trombogénica (98).

Respecto a la lactancia materna, un metaanálisis reciente encontró que ejercía un efecto protector sobre el desarrollo de EC y CU (100). Sin embargo, esto entra en conflicto con estudios que apuntan a que podría ser un factor de riesgo para la EC pediátrica (101).

La realización de una apendicectomía, especialmente en la infancia se ha demostrado como un factor protector para el desarrollo de CU (102). Para la EC su rol aun no está claro.

El uso de AINEs permanece controvertido, ya que se ha invocado su participación tanto en el desarrollo de la enfermedad (103) como en la aparición de brotes (104,105).

El estrés percibido por los pacientes también ha sido involucrado en la aparición

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Clínica

Colitis ulcerosa

Las principales características clínicas de la CU consisten en diarrea, generalmente con sangre y presencia de moco, tenesmo, urgencia y dolor abdominal. En casos más severos pueden presentarse fiebre y pérdida de peso.

Estos síntomas varían también en función de la extensión de la enfermedad. En pacientes con proctitis se producen más síntomas rectales (tenesmo y urgencia) y a mayor extensión suelen predominar la diarrea, rectorragia, pérdida de peso y alteraciones hidroelectrolíticas.

Los signos presentes a la exploración pueden ser escasos, especialmente en los casos leves o moderados, presentando un abdomen blando o con dolor a la palpación en la zona afectada del colon, sin signos de irritación peritoneal.

En los pacientes con brotes severos pueden presentarse taquicardia, fiebre, ortostatismo y pérdida de peso. A medida que progresa la severidad el abdomen puede estar distendido, con mayor dolor a la palpación sobre la zona afectada y el desarrollo de signos de irritación peritoneal.

Para clasificar la enfermedad en función de su extensión y gravedad se utiliza la clasificación de Montreal (106) (Tabla 2).

Extensión “E” Gravedad “S”

E1 : Proctitis S0: en remisión

E2: Colitis izquierda S1: leve

E3: Colitis extensa S2: moderada

S3: grave Tabla 2: Clasificación de Montreal de la Colitis Ulcerosa

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Para definir la gravedad la European Crohn´s and Colitis Organization (ECCO) ha adoptado una modificación (7) del Índice de Truelove-Witts (107) (Tabla 3).

Leve Moderada Grave

Deposiciones <4 5-6 >6

Frecuencia cardiaca (lpm) <90 <90 >90

Temperatura (ºC) < 37,5 <37,8 >37,8

Hemoglobina (g/l) >11,5 > 10,5 <10,5

VSG (mm/h) < 20 20-30 >30

PCR (mg/l) Normal <30 >30

Tabla 3: Índice de Truelove modificado adoptado por la ECCO para la clasificación de la Colitis Ulcerosa (7)

Existen otros índices que intentan clasificar de forma objetiva la gravedad de la enfermedad, en algunos de ellos también se introducen variables de la endoscopia, de ellos el más usado es el de la clínica Mayo (108) (Tabla 4).

Ilustración 3: Clasificación de Montreal de la extensión de la CU. Reproducida con permiso de: Guía para pacientes. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica (3).

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Nº de deposiciones 0= Normal para ese paciente

1= 1-2 deposiciones más de lo normal 2= 3-4 deposiciones más de lo normal 3= >5 deposiciones más de lo normal

Sangrado rectal 0= No sangre en heces

1= Hebras de sangre en menos de la mitad de las deposiciones 2= Sangre en la mayoría de las deposiciones

3= Sangre sola

Hallazgos en la endoscopia 0=Normal o enfermedad inactiva

1= Enfermedad leve (eritema, friabilidad leve, patrón vascular disminuido)

2=Enfermedad moderada (eritema marcado, erosiones, friabilidad, ausencia de patrón vascular)

3= Enfermedad grave (úlceras, hemorragia espontánea) Evaluación global del médico 0= Normal

1= Enfermedad leve 2= Enfermedad moderada 3= Enfermedad grave

Tabla 4: Índice de la Clínica Mayo de gravedad de la Colitis Ulcerosa (108)

Enfermedad de Crohn

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad pueden ser muy variables, reflejando no sólo la gravedad de la afectación sino también su localización, el patrón de la enfermedad y la presencia de complicaciones. Esta variedad de presentación, junto con el desarrollo insidioso de los síntomas a lo largo del tiempo, justifican el retraso diagnóstico que se da con frecuencia en esta enfermedad. Incluso en la actualidad el retraso diagnóstico se ha establecido en 5 meses de media en centros de referencia (109) y en 9 meses en una cohorte suiza incluyendo distintos tipos de centros (110).

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Los tres síntomas principales de la EC son el dolor abdominal, la diarrea y la pérdida de peso, sin embargo, frecuentemente no se presentan todos estos síntomas.

La diarrea es el síntoma más frecuente al diagnóstico, suele ser menos cuantiosa y la presencia de sangre es menos frecuente que en la CU y aparece de forma más habitual en la afectación cólica.

Otros síntomas habituales son la fiebre, anorexia, astenia y, cuando se producen estenosis, nauseas y vómitos.

La afectación perianal se presenta en torno al 20% de los pacientes con EC pudiendo preceder al diagnóstico en varios años. Las lesiones perianales pueden ser colgajos cutáneos, fisuras, estenosis de canal anal, abscesos y fístulas.

Para clasificar la enfermedad se ha desarrollado la clasificación de Montreal, que tiene en cuenta la edad de presentación, la localización de la enfermedad y el patrón de afectación (106) (Tabla 5).

Edad al debut “A” Localización “L” Patrón “B”

A1 <16 años L1 ileal B1 inflamatorio

A2 17-40 años L2 cólica B2 estenosante

A3 >40 años L3 ileocólica B3 penetrante

+L4 tramos altos *p perianal Tabla 5: Clasificación de Montreal de la Enfermedad de Crohn (106)

En la EC existen grandes variaciones en cuanto a la gravedad de la enfermedad.

Se han desarrollado múltiples índices para intentar evaluar la gravedad de los pacientes de forma objetiva. De ellos los más utilizados son el índice de Harvey-Bradshaw y el CDAI, este último utilizado mayoritariamente en ensayos clínicos por su complejidad.

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Parámetro Factor Total Nº Deposiciones líquidas o muy blandas * x2

Dolor abdominal*

(0 = no; 1=leve; 2= Moderado; 3= Grave)

x5

Estado general*

(0= bueno; 1= Aceptable; 2= Malo; 3=Muy malo; 3=Extremadamente malo)

x7

Nº de estas manifestaciones clínicas:

• Artritis/artralgia

• Iritis/uveítis

• Eritema nodoso/Pioderma/Aftas

• Fisura anal/Fístula/Absceso

• Otras fístulas

• Fiebre > 38,5 en la última semana

x20

Toma de antidiarreicos (0= no;1= sí) x30 Masa abdominal.

(0= no; 1= dudosa; 2= definida)

x10

Hematocrito

(47 - Hcto actual en varones) (42 - Hcto actual en mujeres)

x6

% por debajo del peso estándar

(1-Peso (Kg)/Peso estándar) x 100

x1

*Sumatorio de los 7 días previos Actividad

< 150 No activa 150-220 Leve 221-450 Moderada

> 450 Grave Tabla 6: Índice de gravedad CDAI de la Enfermedad de Crohn (111)

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Para intentar simplificar la evaluación en la práctica clínica habitual el consenso de la ECCO define la gravedad en función de los siguientes criterios (112) (Tabla 7).

Leve Moderada Grave

Equivalente a CDAI 150- 220

Equivalente a CDAI 220- 450

Equivalente a CDAI >450

Ambulante, tolera ingesta, pérdida de peso <10%.

No obstrucción, fiebre, deshidratación o masa.

PCR algo aumentada.

Vómitos intermitentes, pérdida de peso >10%, tratamiento para enf. leve ineficaz, masa.

PCR aumentada

Caquexia. Obstrucción o absceso. Síntomas persisten a pesar de tto.

PCR aumentada.

Tabla 7:Clasificación de gravedad en práctica clínica de la ECCO (112)

Diagnóstico

No existe una única prueba que represente el patrón oro para el diagnóstico de la EIIC. Éste debe realizarse mediante una combinación de criterios clínicos, endoscópicos, radiológicos, histológicos y quirúrgicos (7,112). De forma clásica se han utilizado los criterios de Lennard-Jones (113) para el diagnóstico de la EC (Tabla 8);

para la CU, aunque también existen estos criterios (Tabla 9) no se suelen usar en la rutina clínica, ya que suele ser más sencillo llegar al diagnóstico.

Los hallazgos analíticos en la EIIC son inespecíficos, reflejando la gravedad de la enfermedad. Los pacientes con enfermedad leve pueden presentar análisis normales. A medida que la enfermedad es más grave pueden aparecer anemia, leucocitosis, trombocitosis, así como hipopotasemia, hipoalbuminemia o incluso aumento de creatinina.

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Clínica o endoscopia

Radiología Biopsia Muestra quirúrgica

Lesión digestiva alta + + + +

Lesión anal + + +

Distribución segmentaria

+ + + +

Lesión transmural

Fisura + +

Absceso + + +

Fístula + + +

Estenosis + + +

Hallazgos histológicos

Úlcera + +

Agregados linfoides + +

Retención de mucina + +

Granulomas + +

* Se considera diagnóstico de EC con 3 criterios positivos o 1 criterio acompañado de la presencia de granulomas

Tabla 8: Criterios de Lennard-Jones para el diagnóstico de EC (113).

Los marcadores inflamatorios, como la velocidad de sedimentación (VSG), y la proteína C reactiva (PCR) pueden elevarse, especialmente cuando la enfermedad es extensa o grave, no obstante estos marcadores no son específicos y en algunas situaciones también son poco sensibles. Por este motivo en los últimos años, se han investigado otros marcadores de actividad, como la calprotectina y la lactoferrina fecales.

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Criterios clínicos Criterios radiológicos

Rectorragia Cambios mucosos: mucosa granular,

úlceras espiculares, pseudopólipos Diarrea crónica

Dolor abdominal Cambios de calibre: estrechamiento de luz, acortamiento de colon, pérdida de haustración, aumento espacio recto-sacro Manifestaciones extraintestinales

Criterios endoscópicos Criterios anatomopatológicos Mucosa eritematosa, granular,

edematosa o friable

Mayores: Inflamación exclusiva de la mucosa. Úlceras superficiales, distorsión de criptas, microabscesos, depleción de células caliciformes

Exudado o ulceraciones

Hemorragia al roce o espontánea Menores: Infiltrado inflamatorio crónico difuso, aumento vascularización mucosa, metaplasia cél de Paneth, atrofia mucosa, hiperplasia linfoide.

Pseudopólipos

Lesiones continuas y con afectación de recto

Tabla 9: Criterios de Lennard-Jones para el diagnóstico de la CU (113).

Ambas son proteínas derivadas de los neutrófilos, estables en heces incluso a temperatura ambiente y que se elevan en proporción al grado de inflamación en el tracto gastrointestinal. No son específicas de la EIIC, pudiendo elevarse en otras entidades como el cáncer de colon o la enteropatía por AINEs, pero son de gran utilidad en la diferenciación entre enfermedades orgánicas y funcionales del intestino, como el síndrome de intestino irritable. En el contexto de la EIIC han demostrado utilidad como marcador de actividad, con una sensibilidad del 84% y una especificidad del 74% para diagnosticar remisión endoscópica en un estudio finés (114), como predictores de recaída y de respuesta a tratamientos o para evaluar la curación mucosa (115).

Otros marcadores serológicos utilizados son los Anticuerpos Anticitoplasma de Neutrófilos (ANCA) y Anticuerpos Anti- Saccharomyces cerevisiae (ASCA), útiles en

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la diferenciación entre CU y EC cuando existen dudas diagnósticas, orientando hacia la EC un patrón ASCA+/ANCA- (116).

Diferenciar entre ambas entidades no es siempre sencillo, algunas de las características diferenciales entre ambas entidades se recogen en la tabla 10.

Enfermedad de Crohn Colitis ulcerosa Menos frecuencia de afectación recto Afectación de recto

Cualquier localización de boca a ano Limitado al colon Afectación segmentaria y asimétrica Afectación continua

Afectación transmural Afectación mucosa

Envoltura grasa Engrosamiento capa muscular

Estenosis y fístulas frecuentes No estenosis ni fístulas

Enfermedad perianal frecuente Enfermedad perianal infrecuente Abscesos intraabdominales Abscesos poco frecuentes

Ulceras serpiginosas, en empedrado Pérdida de patrón vascular, edema, ulceras

ASCA + / ANCA - ASCA - /ANCA +

Tabla 10: Diferencias entre Colitis Ulcerosa y Enfermedad de Crohn

Aún así hasta un 10% de los pacientes permanecerán como enfermedad inflamatoria no clasificable, en ocasiones incluso tras el examen completo de la pieza quirúrgica del colon tras una colectomía (colitis indeterminada).

Endoscopia en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

La endoscopia digestiva es una técnica fundamental en el diagnóstico, manejo, pronóstico y vigilancia de la EIIC.

Sus usos fundamentales son:

-Diagnóstico, evaluación de la extensión y toma de biopsias para el estudio histológico.

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-Cribado de neoplasias, recomendándose colonoscopias de seguimiento a partir de 8 años desde el diagnóstico en pacientes con colitis extensa y posteriormente cada 1-3 años en función sus factores de riesgo individuales (117).

-Tratamiento de complicaciones (estenosis). La dilatación endoscópica es una alternativa eficaz y segura al tratamiento quirúrgico de las estenosis cortas y de las anastomosis, con una tasa de éxito técnico entre el 86-93% y con un éxito clínico del 64-70%, con una tasa de complicaciones mayores en torno al 2% (118).

-Seguimiento postquirúrgico. Actualmente se recomienda la realización de una endoscopia de forma sistemática entre los 6 y los 12 meses siguientes a una cirugía por EC, ya que los hallazgos encontrados en dicha colonoscopia predicen de forma eficaz el curso clínico posterior y por tanto sirven para guiar las decisiones terapéuticas (119).

Ileocolonoscopia

La técnica más utilizada es la colonoscopia con ileoscopia, que constituye le método de elección en la evaluación de un paciente con sospecha de EIIC, permitiendo la visualización directa de las lesiones, de las características, gravedad y extensión del daño, el diagnóstico diferencial, así como la toma de biopsias.

Para obtener la máxima fiabilidad en el diagnóstico es recomendable obtener múltiples biopsias en todos los segmentos explorados (íleon, colon ascendente, trasverso, descendente, sigma y recto) (117). Es importante tener en cuenta que la actividad histológica no siempre se correlaciona bien con la actividad clínica o endoscópica.

Las características principales en la CU consisten en alteraciones que comienzan en el recto extendiéndose de forma continua, confluente y concéntrica, con una delimitación clara y en muchas ocasiones abrupta entre la zona afecta y la zona normal.

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primeros centímetros de íleon terminal, conocido como ileítis por reflujo y que está asociado a un curso más refractario (120,121).

Las características principales de la EC son la aparición de úlceras longitudinales, alternadas con zonas de mucosa normal, que en ocasiones adoptan un patrón “en empedrado” con la aparición de fístulas y estenosis El recto está frecuentemente respetado (Tabla 11).

Aunque los datos endoscópicos son de gran importancia en el diagnóstico de la EIIC no existen signos patognomónicos en la endoscopia de CU o de EC. Entre las entidades que deben considerarse al realizar el diagnóstico diferencial se encuentran las colitis infecciosas como las causadas por Salmonella spp., Shigella spp., Campylobacter spp., Yersinia spp. o colitis por citomegalovirus (CMV), la tuberculosis intestinal, la colitis segmentaria asociada a diverticulosis o la colitis isquémica.

En pacientes con enfermedad activa grave puede ser recomendable no realizar una colonoscopia completa, ya que el riesgo de perforación puede estar aumentado. En estas situaciones con una rectosigmoidoscopia con toma de biopsias puede ser suficiente.

Otra situaciones que pueden aumentar el riesgo de perforación (hasta 0,3-1%) son la Ilustración 4: Imágenes endoscópicas de Colitis Ulcerosa.

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edad avanzada, enfermedad grave, uso de corticoides, sexo femenino y la realización de terapéutica como la dilatación de estenosis (122,123).

Otras desventajas de la endoscopia en la EIIC se encuentran que es una técnica invasiva, con una aceptación baja por los pacientes, con un relativo alto coste y no permite evaluar la afectación transmural.

Por otra parte existen áreas que no están claras como los intervalos óptimos para evaluar la enfermedad y el grado de curación mucosa necesario para influir en la evolución de la enfermedad (124)

Enfermedad de Crohn Colitis Ulcerosa Superficie mucosa Nodular/polipoidea Granulada

Distribución Parcheada Continua

Mucosa normal entre lesiones Si No

Úlceras Pequeñas o grandes Microulceraciones

(grandes en casos graves)

Pseudopólipos Infrecuentes Frecuentes

Afectación rectal 50% 95%

Afectación ileal Frecuente Infrecuente

Ilustración 5 : Imágenes endoscópicas de Enfermedad de Crohn.

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Dado que los hallazgos endoscópicos son muy variables en cuanto a lesiones diferentes y su intensidad, y descritas con términos en ocasiones confusos o con alta variabilidad interindividual a lo largo de los años se ha intentado desarrollar múltiples índices endoscópicos, con la intención de calificar de manera objetiva, estandarizar y unificar criterios. Sin embargo, son complicados, a veces difíciles de utilizar en la práctica clínica habitual y con baja correlación entre endoscopistas.

Para la EC los índices mas comunes los índices “Crohn´s Disease Endoscopic Index of Severity” (CDEIS) (Tabla 12) y “Simple Endoscopic Score for Crohn´s Disease” (SES-CD) (Tabla 13) y el índice de Rutgeerts (Tabla 14) para la recidiva postquirúrgica. Sin embargo, salvo este último su uso suele estar restringido a los ensayos clínicos por su complejidad.

Para la CU están disponibles los índices de Truelove-Witts, Baron, Powell-Tuck (St Mark´s), Sutherland, Mayo (Tabla 15), Rachmilewitz, modificado de Baron,

“Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity” UCEIS y “Ulcerative Colitis Colonoscopic Index of Severity” UCCIS, sin embargo los únicos validados formalmente son el UCEIS y el UCCIS, que aún son poco usados ya que su definición de remisión aún está siendo evaluada (117).

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Recto Sigma y C. Izqda Colon trasverso

Colon derecho Ileon Total

Úlceras profundas* 1

Úlceras

superficiales**

2

Superficie afectada (/10cm)***

3

Superficie ulcerada (/10cm)***

4

Total 1+2+3+4 A

*

Ausente 0 Presentes 12

**

Ausentes 0 Presentes 6

***

Escala analógica convertida a número

Número (n) de segmentos explorados (1-5) n

Total A/n B

Sumar 3 si estenosis ulcerada C

Sumar 3 si estenosis no ulcerada D

Total B+C+D CDEIS

Tabla 12: Índice de actividad endoscópico de la Enfermedad de Crohn (CDEIS) (126).

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Ileon Colon trasverso Colon derecho Colon izqdo Recto Total Presencia y

tamaño úlceras (0-3)*

A

Extensión superficie

ulcerada (0-3)**

B

Extensión superficie

afectada (0-3)***

C

Estenosis**** D

SES-CD A+B+C+D

* 0:No; 1:aftas 1-5 mm; 2: ulceras 5-20 mm; 3: úlceras >20 mm

** O: ninguna; 1:<10%; 2:10- 30%; 3>30%

*** 0: segmento no afectado; 1:<50%; 2: 50- 75%; 3>75%

**** 0:ninguna; 1: única y franqueable;

2: múltiples y franqueables; 3:

infranqueable Tabla 13: Índice de actividad endoscópico de la Enfermedad Crohn (SES- CD) (127).

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i0 No lesiones i1 < 5 aftas

i2 > 5 aftas o lesiones a menos de 1 cm de anastomosis i3 Ileitis aftosa difusa en mucosa inflamada

i4 Úlceras, nódulos o estenosis

Tabla 14: Índice de Rutgeerts de recidiva postquirúrgica en EC (119)

Mayo 0 Normal o enfermedad inactiva

Mayo 1 Enfermedad leve (eritema, friabilidad leve, patrón vascular disminuido)

Mayo 2 Enfermedad moderada (eritema marcado, erosione, friabilidad, ausencia de patrón vascular) Mayo 3 Enfermedad grave (ulceras, hemorragia espontáneo)

Tabla 15: Índice endoscópico de Mayo para la Colitis Ulcerosa (108).

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Referencias

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