TOCILIZUMAB ROACTEMRA ? (Roche)
ARTRITIS REUMATOIDE
Es una enfermedad inflamatoria crónica y, como se ha indicado, de origen autoinmune. Está difundida de manera uniforme por todo el mundo y afecta a 1-2% de la población. Es 2,5-3 veces más frecuente entre las mujeres que entre los hombres y mayoritariamente la edad en que es diagnosticada está entre los 40 y los 55 años de edad.
Existen dos formas clínicas de artritis reumatoide, con diferentes niveles de gravedad. La más común, que afecta aproximadamente a 9 de cada 10 casos, se caracteriza por síntomas leves que remiten fácilmente a los tratamientos convencionales. El restante 10% de los pacientes sufren una forma más grave, con síntomas que no remiten, ni siquiera con tratamientos agre- sivos.
En los casos en los que se produce una remisión espontánea de la enfermedad, es más proba- ble que ésta se presente en el primer año y la probabilidad disminuye con el tiempo. Después de un diagnóstico de 10 ó 15 años, cerca del 20% de las personas presentan remisión. Del 50 al 70% de las personas afectadas pueden continuar trabajando tiempo completo. Después de los 15 ó 20 años, sólo el 10% de los pacientes llegan a estar severamente inhabilitados e inca- paces de realizar actividades sencillas del diario vivir (lavarse, limpiarse, vestirse, comer).
En términos estadísticos globales, aproximadamente el 30% de los pacientes con artritis reu- matoide morirán como consecuencia de la enfermedad a lo largo de los siguientes 25 años tras su diagnóstico o primeras manifestaciones clínicas de la enfe rmedad.
No obstante, con esta enfermedad la expectativa de vida promedio puede verse reducida entre 3 y 7 años y los pacientes que presentan formas severas de artritis reumatoide pueden morir de 10 a 15 años antes de lo esperado. Por su parte, la supervivencia al cabo de cinco años de los pacientes afectados por la forma grave de la enfermedad, es de apenas un 50%.
No obstante, a medida que mejora el tratamiento para la artritis reumatoide, la aparición de discapacidad grave y las complicaciones potencialmente mortales están disminuyendo paula- tinamente, por lo tanto estas cifras están mejorando de forma significativa en los últimos años.
Los aspectos genéticos son determinantes en la artritis reumatoide, tanto en el inicio como en la perpetuación de la enfermedad. Por ejemplo, se ha observado en personas de raza blanca una asociación con varios subtipos del antígeno mayor de histocompatibilidad HDL-DR4 (70% de los pacientes).
La aparición de la enfermedad viene determinada por la interacción de un agente causal, toda- vía no identificado, con un tipo específico de linfocitos T en una persona genéticamente sus- ceptible. Existen algunas evidencias que sugieren que tal agente causal puede ser un de un agente infeccioso, como el virus de Epstein-Barr, un herpesvirus causante de la mononucleo- sis infecciosa, o bien o algunos tipos de micobacterias (Mycobacterium tuberculosis, comple- jo avium-intracellulare, etc).
El mecanismo patogénico autoinmune de la artritis reumatoide se fundamenta en la aparición de autoantígenos en la articulación, dentro del seno de la respuesta inflamatoria. En la artritis reumatoide son frecuentes los autoantígenos como el Factor Reumatoide (FR) y los anticue r- pos contra el colágeno de tipo II, típico del cartílago. El Factor Reumatoide es un anticuerpo (una inmunoglobulina de tipo M, IgM) contra las inmunoglobulinas de tipo G (IgG) del pro- pio organismo.
La activación anómala de los linfocitos T en el sinovio es seguida por la proliferación de lin-
focitos B, responsables de la producción del FR. Este último está presente en el 80% de los
pacientes con artritis reumatoide, pero es menos frecuente al principio, ya que apenas un 60%
de los pacientes son positivos para este marcador biológico. No obstante, durante el primer año, los pacientes FR- acabarán haciéndose FR+. No parece que el FR juegue un papel pato- lógico por sí mismo, sino más bien parece tratarse de un indicador de la existencia de destruc- ción tisular. En cualquier caso, se suelen asociar títulos altos de FR con formas graves y acti- vas de la enfermedad, así como con mayor implicación sistémica y un peor pronóstico de pro- gresión.
Coincidiendo con la proliferación de los linfocitos en el seno del cartílago, éste sufre un pro- ceso inflamatorio que cursa además con una proliferación de las propias células sinoviales. La cronificación de la sinovitis puede provocar que la membrana sinovial aumente notablemente de tamaño (hasta cien veces su peso), debido a un comportamiento casi de tipo neoplásico. El tejido formado es el pannus, auténtico responsable de la destrucción del cartílago, de los li- gamentos y, en definitiva, del hueso subcondral. Todo este proceso degenerativo es conse- cuencia de la activación de los osteoclastos presentes en el espacio articular, especialmente mediante las interleuc inas IL-1 e IL-6.
La interacción entre antígenos y anticuerpos en el seno de la articulación provoca la alteración de la composición del fluido sinovial, haciéndose a éste químicamente más agresivo para el tejido que le rodea. Además, la nueva composición hace al fluido sinovial menos adecuado para el desarrollo de sus funciones fisiológicas.
En más del 50% de los casos el comienzo de la enfermedad pasa desapercibido, con síntomas inespecíficos, como astenia, debilidad y miastenia. Las típicas manifestaciones inflamatorias y dolorosas articulares aparecen en estos casos más tarde. Suelen afectar en primer lugar y de forma simétrica a las articulaciones de ambas manos.
Un 70% de los pacientes son de carácter intermitente, con importantes remisiones parciales que llegan a ser incluso completas en muchos casos, y durante las cuales el paciente no suele precisar ningún tipo tratamiento. Otro 20% de los pacientes experimenta remisiones clínicas prolongadas; suelen ser formas de comienzo agudo e incluso pueden constar de un único brote de escasa duración en toda la vida. El restante 10% está formado por pacientes progresivos, con un patrón evolutivo muy agresivo.
Las articulaciones más frecuentemente afectadas (70-50%) son, en orden descendente, las de la mano y muñeca, pie, rodillas, hombros y caderas; los codos también lo son, pero menos comúnmente (20%).
La artritis reumatoide es una enfermedad compleja y casi siempre con complicaciones sisté- micas. Por consiguiente, el tratamiento también es complejo e implica muchos aspectos de la vida del paciente. Salvo en los casos infrecuentes de remisión espontánea completa, la enfe r- medad no tiene curación. No obstante, sí puede ser controlada en la mayor parte de los pa- cie ntes, utilizando para ello un conjunto de medidas relativas al ejercicio físico, trabajo, cal- zado, hábitos saludables de vida, dieta, reposo, etc.
Básicamente, se distinguen tres niveles en el tratamiento farmacológico de la artritis reuma- toide.
1. Analgésicos, Antiinflamatorios no Esteroides (AINE). Corticosteroides (uso ocasio- nal)
2. Antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD)
3. Inmunomoduladores e inmunosupresores: antirreumáticos biológicos
El paso de un nivel a otro depende mucho del paciente y de la evolución de la enfermedad. En cualquier caso la decisión debe tomarse antes de que la afección articular sea extensa. Se sue- le recomendar pasar al segundo nivel si el proceso degenerativo sigue progresando con rapi- dez tras 3-6 meses de tratamiento con analgésicos ant iinflamatorios. El tratamiento con AINE o corticoides se mantiene por lo general durante la terapia con otro tipo de antirreumáticos.
Debido a los efectos secundarios asociados al uso de cortiocosteroides en uso continuado, se
suelen limitar a tratamientos de corta duración para ayudar al paciente en períodos especia l- mente agudos o a la espera de que haga efecto la medicación principal.
Los AINE son antiinflamatorios inespecíficos con muy escasa influencia en el proceso de de- generación articular subyacente. En cambio los antirreumáticos no analgésicos, también co- nocidos como antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD, por Disease- Modifying AntirRheumatics Drugs) incluyen medicamentos con las siguientes características:
? Acción específica. Son activos únicamente en artritis reumatoide y en un número muy li- mitado de otras enfermedades reumáticas.
? Producen un alivio general (pero rara vez total) de toda la sintomatología, incluyendo re- tardar el proceso de degeneración articular.
? Acción lenta. La respuesta terapéutica completa suele verse a los 2-6 meses de iniciar el tratamiento.
? No revierten los cambios degenerativos ya producidos. Únicamente frenan la evolución del proceso mientras dura el tratamiento.
El principal factor limitante de su aplicación terapéutica son los efectos secundarios. Los más importantes son: reacciones en piel y mucosas, nefrotoxicidad y discrasias sanguíneas.
Las sales de oro reducen los niveles de factor reumatoide e inhiben la proliferación linfocita- ria, disminuyendo la liberación de enzimas lisosomales, así como la producción de radicales superóxido (•O2) en los fagocitos y de IL-1 en los macrófagos. Actúan como estabilizadores o
“recogedores” de radicales libres (auténticos basureros o scanvengers): los radicales super- óxido generados por los fagocitos son responsables de la "antigenización" de moléculas fisio- lógicas como las IgG, el efecto antirradicales libre puede frenar el proceso autoinmune.
La penicilamina desarrolla un potente efecto quelante de metales (hierro, cobre, mercurio, plomo y, posiblemente, otros metales pesados). De ahí que resulte útil para tratar la acumula- ción patológica, como el caso del cobre (enfermedad de Wilson). Reduce los niveles de factor reumatoide, así como la liberación de IL-1, al interferir activamente con la función de los ma- crófagos. Inhibe la formación de colágeno, lo que dificulta la proliferación de las células de la membrana sinovial. Frena la destrucción de la superficie articular y del hueso. El complejo penicilamina-cobre parece actuar como captador de radicales superóxido (•O2).
Sulfasalazina tiene un efecto antirreumático relativamente rápido (dos meses). Posiblemente desarrolla un mecanismo captador de radicales superóxido.
La cloroquina y la hidroxicloroquina son menos eficaces que los anteriores. Entre ambos es preferible la hidroxicloroquina, debido a la menor incidencia de retinopatía. Inhiben la proli- feración linfocitaria y disminuye la quimiotaxis leucocitaria, limitando la liberación de enzi- mas lisosomales, la síntesis de IL-1 y la producción de radicales superóxido. Bloquean la fo s- folipasa A
2.
La acción del complejo formado por el antígeno y los elementos del sistema inmunitario (cé- lulas y gammaglobulinas) sobre receptores en la superficie de los linfocitos T provoca la ex- presió n de citocinas, especialmente interleucina 2 (IL-2) y en el estímulo de la división celu- lar. Las citocinas actúan sobre otros linfocitos T estimulando la división y el resultado final es la proliferación de células de defensa inmunitaria. Todo esto justifica el empleo de agentes inmunosupresores.
La mayoría de los fármacos de este grupo fueron originariamente antileucémicos. El objetivo terapéutico de la inmunosupresión en los cuadros reumáticos es básicamente el mismo que el de la leucemia: inhibir la proliferación de un tipo de células blancas (en este caso los linfoci- tos T) afectando lo menos posible a otras células.
La azatioprina es un antineoplásico reconvertido, es en realidad un profármaco que se meta-
boliza a 6-mercaptopurina, la cual interfiere la biosíntesis de bases púricas. El mecanismo de
acción es más complejo, porque las dos fracciones en que se disocia la azatioprina tienen ac-
ción inmunosupresora por causas diferentes. La falta de especificidad para linfocitos T es su inconveniente principal: la leucopenia es frecuente, especialmente granulocitopenia.
La leflunomida es un inhibidor del enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que cataliza un paso clave en la síntesis ”de novo” de bases nucleicas pirimidíni- cas en los linfocitos B y T. Actúa de forma algo más rápida (alrededor de un mes) que otros antirreumáticos modificadores de la enfermedad. En términos comparativos, presenta una efi- cacia clínica y radiográfica comparable a la de sulfasalazina y metotrexato.
El metotrexato es un antagonista del ácido fólico, que actúa como cofactor enzimático nece- sario para la síntesis de novo de purinas por los linfocitos. Como inmunosupresor tiene muy poca utilización en trasplantes, pero el grado razonable de eficacia y el aceptable perfil de efectos adversos le han convertido en el inmunosupresor inespecífico de elección en patologí- as de origen autoinmune.
Un paso decisivo en el tratamiento de las formas graves y discapacitantes de la artritis reuma- toide ha sido la incorporación de los antirreumáticos biológicos, capaces de actuar sobre la producción o la actividad de determinadas citocinas intensamente implicadas en los mecanis- mos patogénicos de la artritis reumatoide.
El Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-? ) es una citocina cuyos efectos biológicos depen- den de la concentración, duración de la exposición y la presencia de otros mediadores, como la IL-1, la IL-6 y el IFN-?.
A bajas concentraciones (10
–9M) el TNF-? actúa localmente como inmunorregulador y en la inflamación, mediante la inhibición de los efectos de varios factores de crecimiento sobre los progenitores mieloides, la activación linfocitaria T y la proliferación de los linfocitos B. Ta m- bién focaliza la respuesta inflamatoria, ya que induce la expresión de las adhesinas de los leu- cocitos y de los receptores para estas moléculas en el endotelio. Asimismo, activa los sistemas de defensa intracelulares (generación de radicales libres de oxígeno) y la expresión de los an- tígenos de histocompatibilidad de clase I.
A concentraciones elevadas (10
–8M) el TNF-a accede a la circulación sistémica, ejerciendo acciones endocrinas: fiebre, generación secuencial de citocinas, supresión de la producción de células hemopoyéticas (lleva a un estado de inmunodeficiencia). Sobre los hepatocitos produ- ce un aumento de reactantes de fase aguda similar al inducido por la IL-1. Activa la coagula- ción al disminuir la actividad de la trombomodulina endotelial y provoca caquexia.
A concentraciones muy elevadas (10–7 M) el TNF-a ejerce efectos letales, deprimiendo la contractilidad miocárdica, provocando una intensa vasodilatación tanto directamente como a través de la inducción de factores endoteliales vasodilatadores (prostaciclina y óxido nítrico), ocasiona coagulación intravascular diseminada y altera la permeabilidad vascular.
El TNF desarrolla sus funciones biológicas mediante su unión con dos tipos de receptores, de diferente peso molecular (55 y 75 kd, formando los receptores p55 y p75), cada uno de los cuales pueden encontrarse, asimismo, bajo de formas: ligados a la membrana celular y en forma soluble. La primera de ellas serviría como elemento de anclaje del TNF, mientras que la forma soluble serviría para regular la actividad biológica (bloqueando al TNF en grado di- verso, según las necesidades fisiológicas).
El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado de ratón que inhibe la actividad funcional de TNF-alfa (factor de necrosis tumoral), mediante la formación rápida de complejos estables, lo que implica la pérdida de actividad del TNF-alfa. También el adali- mumab es un anticuerpo monoclonal con actividad inmunosupresora selectiva, que actúa neutralizando la función biológica del Factor de Necrosis Tumoral (TNF).
Por su parte, el etanercept es la proteína de fusión formada por dos moléculas de receptor
p75 soluble, ligadas entre sí por una fracción Fc de inmunoglobulina G1 humana. Actúa in-
hibiendo de forma competitiva la unión del TNF a los receptores de membrana, impidiendo
las respuestas celulares e inactiva ndo biológicamente al TNF.
Abatacept es una proteína de fusión soluble, formada por dos subunidades idénticas (es una homodímero) unidas mediante un enlace por un puente disulfuro. Cada una de las subunida- des está formada por una secuencia de aminoácidos modificada a partir de la fracción extrace- lular del antígeno 4 asociado a los linfocitos T citotóxicos humanos (CTLA-4), unida a un fragmento modificado de la inmunoglobulina G
1humana. EL CTLA-4 es una proteína trans- menbranal de carácter regulatorio que no es expresada sobre la superficie de los linfocitos T en reposo, pero sí cuando estos son activados. Tanto el CD28 como el CTLA-4 pueden unirse a las proteínas CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) sobre la superficie de las células presentadoras de antígenos, que son las que directamente estimulan los linfocitos T. El CTLA-4 se une a las proteínas CD80/86 con mayor afinidad que el CD28, al que desplaza de tal unión.
La acción del abatacept consiste en la inhibición de la coestimulación de los linfocitos T que expresan el receptor CD28. Para que se produzca la activación de dichos linfocitos T es preci- sa la actuación de dos estímulos bioquímicos: uno consistente en un antígeno específico y el otro es una señal coestimuladora. Una de las vías de coestimulación consiste en la presencia de moléculas CD80 y/o CD86 sobre la superficie de las células presentadoras de antígenos, capaces de activar los receptores CD28 de los linfocitos T.
El abatacept se une de forma selectiva a las moléculas CD80/CD86 (denominadas moléculas B7) e impide con ello la coestimulación de los linfocitos T. La consecuencia de ello, es una reducción de la proliferación de linfocitos T ante el estímulo reumático, con la consiguiente disminución de la producción de citocinas como el Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF? ), interferón ? e interleucina-2
Algunos de estos medicamentos han mostrado problemas de seguridad (que han conducido a varios comunicados de seguridad de la AEM y EMEA). En el caso del etanercept están referi- dos a anemia aplásica y pancitopenia, así como a enfermedad desmielinizante del Sistema Nervioso Central. En lo que se refiere al infliximab, ha sido asociado en casos aislados a agravamiento de insuficiencia cardiaca, y con un aumento de la susceptibilidad a tuberculosis.
En esa misma línea puede enmarcarse a la interleucina 1 (IL-1), uno de los principales res- ponsables de la activación de los osteoclastos presentes en el espacio articular, directamente relacionados con la formación del pannus, responsable de la destrucción del cartílago, de los ligamentos y, en definitiva, del hueso subcondral. Este es el motivo por el cual la IL-1 haya sido considerada también como potencial diana terapéutica en la artritis reumatoide, desarro- llándose con fines farmacológicos una forma recombinante del antagonista de los receptores fisiológicos humanos de IL-1, denominada anakinra.
Los inhibidores de TNF y de IL-1 consitituyen la primera generación de antirreumáticos bio- lógicos que han conseguido mejorar de forma significativa la terapéutica de la artritis reuma- toide. Frente a los antiguos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), los antirreumáticos biológicos producen una resolución más rápida de los síntomas y signos artríticos, retrasando la progresión en la evolución del daño articular. No obstante, tal como se ha indicado, presentan algunos efectos adversos graves, aunque infrecuentes, que pueden complicar el tratamiento. Además, hay una proporción significativa de pacientes que son re- fractarios a los actuales antirreumáticos biológicos.
Por su parte, la interleucina 6 (IL-6) también es susceptible de convertirse en diana terapéut i-
ca, ya que parece estar implica en enfermedades inflamatorias, osteoporosis y neoplasias. Es
producida por monocitos/macrófagos, fibroblastos, células endoteliales, linfocitos T y células
del estroma de la médula ósea, actuando conjuntamente con la IL-1 en la inducción de la sín-
tesis de proteínas de fase aguda, sobre todo de fibrinógeno. Además, promueve la diferencia-
ción de linfocitos B hacia células plasmáticas, induciendo la producción de inmunoglobulinas
y aumenta la producción de IL-2 y el desarrollo de los precursores hematopoyéticos depen-
dientes de la IL-3.
ACCIÓN Y MECANISMO
Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a los receptores de in- terleucina 6 (IL-6R), bloqueando la señalización bioquímica de estos, tanto de los solubles como de aquellos de membrana. Está indicada, en combinación con metotrexato o en monote- rapia en caso de intolerancia o cuando sea inadecuado, para el tratamiento de la artritis reuma- toide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfe r- medad o con antagonistas del Factor de Necrosis Tumoral.
La interleucina 6 (IL-6) actúa conjuntamente con la interleucina 1 (IL-1) en la inducción de la síntesis de proteínas de fase aguda, sobre todo de fibrinógeno. Además, promueve la diferen- ciación de linfocitos B hacia células plasmáticas, induciendo la producción de inmunoglobu- linas y aumenta la producción de IL-2 y el desarrollo de los precursores hematopoyéticos de- pendientes de la IL-3.
La interleucina 6 parece estar implicada en la patogénesis de enfermedades con elevado com- ponente inflamatorio, como la artritis reumatoide y las enfermedades inflamatorias intestina- les, así como en osteoporosis y en neplasias. Su acción bioquímica está mediada por dos tipos de receptores, uno de membrana (IL-6Rm) y otro soluble (IL-6Rs). El receptor de memb rana está presente solo en algunos tipos celulares, principalmente neutrófilos, monocitos, linfocitos T y B, hepatocitos, osteoblastos y keratinocitos. Adicionalmente, la interleucina 6 es capaz de unirse a receptores solubles libre (IL-6Rs) en lo que deno mina un proceso de trans- señalización, dando lugar a un complejo IL-6/IL-6Rs que se une a una molécula común trans- ductora de señales, la glucoproteína 130 (gp130) presente en la superficie de muchos tipos ce- lulares, lo que permite ampliar el espectro de actividades de la IL-6.
La unión de tocilizumab a los receptores de IL-6 impide la unión de ésta a los receptores. La formación del complejo tocilizumab-IL-6R no es capaz de fijarse a la gp130 provocando su dimerización. En ausencia de esta dimerización, la señal bioquímica de la IL-6 queda comple- tamente bloqueada.
ASPECTOS MOLECULARES
Tcilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante de la subclase de las in- munoglobulinas G
1kappa (IgG
1?) dirigido frente a los receptores solubles (IL-6Rs) y de membrana (IL-6Rm) de la interleucina 6. La estructura está formada por dos cadenas peptíd i- cas ligeras y dos pesadas, conteniendo un total de 16 puentes disulfuro, 4 de ellos intercatena- rios y 12 intracatenarios. La estructura peptídica está ligada a oligosacáridos complejos con- teniendo N-acetilglucosamina, fucosa, manosa y galactosa.
EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS
La eficacia y la seguridad clínicas de tocilizumab en pacientes con artritis reumatoide en fase activa, de intensidad moderada o grave, han sido adecuadamente contrastadas mediante varios ensayos clínicos de fase III, doblemente ciegos, aleatorizados y controlados con placebo. En todos los casos, el diagnóstico había sido realizado al menos tres meses antes del inicio del tratamiento (en la mayoría se produjo al menos seis meses antes); presentando los pacientes seis o más articulaciones inflamadas y ocho o más tendones inflamados, niveles de proteína C reactiva (PCR) de al menos 1 mg/dl o una velocidad de sedimentación eritrocitaria de al me- nos 28 mm/h. Tocilizumab fue utilizado en los ensayos clínicos en dosis de 4 o 8 mg/kg, ad- ministradas cada cuatro semanas en infusión IV.
Entre los criterios de eficacia utilizados, el más relevante es el del American College of
Rheumatology (ACR), formado por un cuestionario que permite el registro y la valoración de
hasta siete componentes del cuadro artrítico: recuento de articulaciones dolorosas (“con sens i-
bilidad”) e inflamadas, valoración global del dolor y de la actividad de la enfermedad por el
propio paciente, valoración de actividad de la enfermedad por el reumatólogo, y valoración de la funcionalidad física por el paciente y por el reumatólogo. Las definiciones de respuesta ACR20, ACR50 y ACR70 corresponden, respectivamente a mejorías del 20%, 50% y 70% en los índices de articulaciones dolorosas e inflamadas, así como en al menos tres de los otros cinco índices del cuestionario.
También se empleó el índice de actividad de la enfermedad (DAS, disease activity score), formada por cuatro variables: recuento de articulaciones dolorosas al tacto (“sensibles”) e in- flamadas sobre un total de 28 localizaciones (DAS28), percepción subjetiva de la actividad de la enfermedad y variación en los niveles de proteína C reactiva (PCR). Este índice forma parte de la escala EULAR (European League Against Rheumatism).
La evaluación radiográfica de la evolución de la enfermedad se realizó el esquema de gra- duación de Genant-Sharp, en el que se determina la tasa de erosión de 14 localizaciones en cada muñeca y mano, y 6 en cada pie, puntuándola en una escala de 8 puntos, de 0 a 3,5. Se determinó también la tasa de estrechamiento articular a partir de 13 localizaciones en muñecas y manos, y 6 en pies, sobre una escala de 9 puntos, entre 0 y 4.
En un estudio realizado sobre 623 pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato (Smolen, 2008) se administró tocilizumab en dosis de 4 o 8 mg/kg o placebo, junto con el metotrexato (10-25 mg/semana), a lo largo de 24 semanas. Los correspondientes porcentajes de pacientes con respuesta ACR20 fueron del 26,5% (placebo, PBO, más metotrexato, MTX), 47,9% (toci- lizumab 4 mg, TCZ4, más MTX) y 58,5% (tocilizumab 8 mg, TCZ8, más metotrexato, MTX); por su parte, los porcentajes de pacientes con respuesta ACR50 fueron del 11%
(PBO/MTX), 32% (TCZ4/MTX) y 44% (TCZ8/MTX). Por último, los porcentajes de pacien- tes con respuesta ACR70 fueron del 2% (PBO/MTX), 12% (TCZ4/MTX) y 22%
(TCZ8/MTX). Las diferencias con respecto al placebo fueron estadísticamente significativas.
La incidencia de efectos adversos fue del 69% (TCZ4), 71% (TCZ8) y 63% (PBO).
En otro estudio realizado sobre 125 pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato (Nis- himoto, 2008) se administró tocilizumab en dosis de 8 mg/kg o metotrexato (8 mg/semana), durante 24 semanas. Los correspondientes porcentajes de pacientes con respuesta ACR20 fue- ron del 80,3% (TCZ8) y del 25% (MTX). Los niveles de VEGF (Factor de crecimiento del endotelio vascular) fueron reducidos en mayor proporción por TCZ8 que con MTX y la inc i- dencia de efectos adversos fue del 92% (TCZ8) y del 72% (MTX), siendo graves en el 6,6% y 4,7%, respectivamente.
Asimismo, en un amplio estudio realizado sobre 1.196 pacientes con respuesta inadecuada a metotrexato (WA17823, EPAR) se administró tocilizumab en dosis de 4 o 8 mg/kg o placebo, junto con el metotrexato, a lo largo de dos años, aunque con datos intermedios a las 24 sema- nas. Los correspondientes porcentajes de pacientes con respuesta ACR20 fueron del 27%
(PBO/ MTX), 51% (TCZ4/MTX) y 56% (TCZ8/MTX); por su parte, los porcentajes de pa- cientes con respuesta ACR50 fueron del 10% (PBO/MTX), 25% (TCZ4/MTX) y 32%
(TCZ8/MTX). Por último, los porcentajes de pacientes con respuesta ACR70 fueron del 2%
(PBO/MTX), 11% (TCZ4/MTX) y 13% (TCZ8/MTX). La evaluación de la progresión del daño estructural al cabo de un año, determinada por la puntuación Sharp-Genant, fue signifi- cativamente inferior para TCZ4/MTX (0,34) y TXZ8/MTX (0,29) que para PBO/MTX (1,13).
Las diferencias con respecto al placebo fueron estadísticamente significativas.
En un estudio realizado sobre 1.220 pacientes (Genovese, 2008) con respuesta inadecuada a DMARD (antirreumáticos modificadores de la enfermedad) se administró tocilizumab en do- sis de 8 mg/kg o placebo, junto con el DMARD, a lo largo de 24 semanas. Los correspondien- tes porcentajes de pacientes con respuesta ACR20 fueron del 35% (PBO/DMARD) y 61%
(TCZ8/DMARD); por su parte, los porcentajes de pacientes con respuesta ACR50 fueron del
9% (PBO/DMARD) y 38% (TCZ8/DMARD). Por último, los porcentajes de pacientes con
respuesta ACR70 fueron del 3% (PBO/DMARD) y 21% (TCZ8/DMARD). Las diferencias
con respecto al placebo fueron estadísticamente significativas. La incidencia de efectos adve r- sos fue del 73% (TCZ8/DMARD) y 61% (PBO/DMARD), siendo las correspondientes a efectos graves de 6,7% y 4,3%, respectivamente.
En otro estudio realizado sobre 572 pacientes (WA17824, EPAR) que no había recibido ante- riormente metotrexato o que suspendieron su empleo por motivos diferentes a falta de efica- zia, se administró tocilizumab en dosis de 8 mg/kg o metotrexato (7,5-20 mg/semana), duran- te 24 semanas. Los correspondientes porcentajes de pacientes con respuesta ACR20 fueron del 52% (MTX) y del 71% (TCZ8).
Por otro lado, en un estudio realizado sobre 499 pacientes con respuesta inadecuada a medi- camentos anti- TNF (Emery, 2008) se administró tocilizumab en dosis de 4 o 8 mg/kg o place- bo, junto con el metotrexato, a lo largo de 24 semanas. Los correspondientes porcentajes de pacientes con respuesta ACR20 fueron del 10% (PBO/MTX), 30% (TCZ4/MTX) y 50%
(TCZ8/MTX); por su parte, los porcentajes de pacientes con respuesta ACR50 fueron del 4%
(PBO/MTX), 17% (TCZ4/MTX) y 29% (TCZ8/MTX). Por último, los porcentajes de pacien- tes con respuesta ACR70 fueron del 1% (PBO/MTX), 5% (TCZ4/MTX) y 12%
(TCZ8/MTX). Considerando la escala DAS28, se consideró como eficaz (DAS28 < 2,6) en el 1,6% (PBO/MTX), 7,6% (TCZ4/MTX) y 30,1% (TCZ8/MTX). Las diferencias con respecto al placebo fueron estadísticamente significativas. La incidencia de efectos adversos fue del 81% (PBO/MTX, 11,3% graves), 87% (TCZ4/MTX, 7,4% graves) y 84% (TCZ8/MTX, 6,3%
graves).
Finalmente, en un estudio abierto (MRA012JP, EPAR), de grupos paralelos – incluyendo uno de control – y multicéntrico, realizado sobre 300 pacientes inadecuadamente controlados con DMARD o inmunosupresores, se analizó el efecto sobre la progresión radiológica de la artri- tis reumatoide por parte de un tratamiento con tocilizumab (8 mg/kg) a lo largo de un año.
Los resultados mostraron una mediana de incremento de 0,5 puntos (media de 2,3) en el índ i- ce total (Total Sharp Score) con TCZ8, frente a 2,5 (media de 6,1) en el grupo control. Las variaciones en los índices de erosión y de estrechamiento del espacio articular fueron, respec- tivamente de 0,0 (0,9) vs. 1,0 (3,2) y 0,0 (1,5) vs. 1,0 (2,9).
Los efectos adversos más comúnmente descritos en los ensayos clínicos controlados consis- tieron en infecciones respiratorias (más del 10% de los pacientes) y con algo menos frecue n- cia (1-10%): elevaciones en los valores de enzimas hepáticas, hipercolesterolemia, neutrope- nia, cefalea, erupciones cutáneas, prurito, nasofaringitis, hipertensión, mareos y conjuntivitis.
El porcentaje descrito de pacientes con dos o más infecciones graves fue del 1,5% con place- bo y del 2,1% con tocilizumab, fundamentalmente neumonía, celulitis y herpes zóster, siendo más frecuentes en pacientes anteriormente tratados con agentes anti- TNF.
ASPECTOS INNOVADORES
Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti- receptor de interleucina 6 (IL- 6R), bloqueando la señalización bioquímica de estos, tanto de los solubles como de aquellos de membrana. Está indicada, en combinación con metotrexato o en monoterapia en caso de intolerancia o cuando sea inadecuado, para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a un trata- miento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o con antagonistas del Factor de Necrosis Tumoral.
La interleucina 6 parece estar implicada en la patogénesis de la artritis reumatoide y su acción bioquímica está mediada por dos tipos de receptores, uno de membrana (IL-6Rm) y otro solu- ble (IL-6Rs). El receptor de membrana está presente solo en algunos tipos celulares, princ i- palmente neutrófilos, monocitos, linfocitos T y B, hepatocitos, osteoblastos y keratinocitos.
Adicionalmente, la interleucina 6 es capaz de unirse a receptores solubles libre (IL-6Rs) en lo
que denomina un proceso de trans-señalización, dando lugar a un complejo IL-6/IL-6Rs que
se une a una molécula común transductora de señales, la glucoproteína 130 (gp130) presente en la superficie de muchos tipos celulares, lo que permite ampliar el espectro de actividades de la IL-6. La unión de tocilizumab a los receptores de IL-6 impide la unión de ésta a los re- ceptores.
Varios estudios clínicos amplios y bien diseñados metodológicamente han demostrado la efi- cacia de añadir tocilizumab al tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa modera- da o grave que habían respondido de forma insatisfactoria a uno o más fármacos antirreumáti- cos modificadores de la enfermedad (DMARD) o con antagonistas del Factor de Necrosis Tumoral. En este sentido, la agregación de datos clínicos proporciona odds ratios – cociente de probabilidades – de resultar eficaz el tratamiento de 2,9 y 4,1 veces con la incorporación de tocilizumab (4 y 8 mg/kg, respectivamente) a la terapia con DMARD en pacientes inadecua- damente controlados con ésta, considerando el parámetro ACR20, valores que ascienden a 3,6 y 5,5 en ACR50 y 6,1 y 9,0 en ACR70; de igual manera, los odds ratios derivados de incorpo- rar toxicilizumab a metotrexato en pacientes inadecuadamente controlados con agentes anti- TNF son de 4,0 y 9,1 (dosis de 4 y 8 mg/kg) para ACR20, de 5,1 y 10,4 para ACR50 y de 4,0 y 11,0 para ACR70.
Tanto la dosis de 4 como la de 8 mg/kg – cada cuatro semanas – son eficaces, aunque la dosis mayor se relaciona con una eficacia superior, con la ventaja adicional de que ésta ha sido de- terminada también en términos radiográficos, mostrando al cabo de un año un significativo enlentecimiento de la evolución del taño articular. Sería importante disponer de datos a más largo plazo y, especialmente, de carácter comparativo en este aspecto con otras terapias, espe- cialmente con los agentes anti-TNF.
Aunque hay datos clínicos que informan de buenos resultados con tocilizumab en monotera- pia en pacientes no tratados previamente con metotrexato, la ausencia de datos relativos a la evolución radiográfica de la artritis reumatoide en estos casos no permite aconsejar el nuevo fármaco – salvo que exista alguna contraindicación para el uso de metotrexato – como trata- miento de primera línea de las formas activas de artritis reumatoide.
El perfil toxicológico es superponible con el de otras terapias biológicas, consistiendo los efectos adversos más comunes en infecciones respiratorias, elevaciones en los valores de en- zimas hepáticas, hipercolesterolemia, neutropenia, cefalea, erupciones cutáneas, prurito, naso- faringitis, hipertensión, mareos y conjuntivitis.
En definitiva, tocilizumab representa una vía nueva de tratamiento para las fases activas mo- deradas o graves de artritis reumatoide, al utilizar una nueva vía bioquímica como es el blo- queo de los receptores de IL-6, con niveles de eficacia clínica comparables a los obtenidos con otras terapias biológicas, como los agentes anti- TNF y un nivel de seguridad aceptable, aunque con la ventaja significativa de haber demostrado eficacia en cuadros inadecudamente controlados con DMARD y con anti- TNF.
FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco Medicamento Laboratorio
1Año Infliximab Remicade Schering Plough 1999
Etanercept Enbrel Wyeth 2000
Anakinra Kineret Amgen 2003
Adalimumab Humira Abbott 2004
Abatacept Orencia Bristol Myers 2008
COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO
Dosis diarias y coste Tocilizumab Abatacept Etanercept Infliximab Adalimumab Anakinra
1
Comercializador actual
DDD
28 mg/kg/4 semanas
327 mg 7 mg 3,75 mg 2,9 mg 100 mg
Coste DDD 44,00 €
442,65 € 36,11 € 22,67 € 40,46 € 34,57 €
Coste anual 16.061,69 € 15.567,35 € 13.181,25 € 8.273,14 € 14.767,66 € 12.617 €
VALORACIÓN
TOCILIZUMAB ROACTEMRA (Roche)
Grupo Terapéutico (ATC): L04AC. TERAPIA ANTINEOPLÁSICA Y AGENTES INMUNOMODULADO- RES. Inmunosupresores: inhibidores de interleucinas.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave, en combinación con metotrexato, en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral.
V
ALORACIÓN GLOBAL:
INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar.
? ?
Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar: Posibilidad de asociar con otros tratamientos actualmente en vigor y utilidad en cuadros refractarios a los trata- mientos actuales o en pacientes en los que el tratamiento estándar está contraindicado.
?
Novedad molecular: Mecanismo de acción innovador frente al de los tratamientos previamente dis-
ponibles para la misma o similar indicación terapéutica. ?
BIBLIOGRAFÍA
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371(9617): 987-97.
2
Dosis Diaria Definida, según la OMS.
3
Dosis recomendada a partir de los estudios clínicos pivotales. Todavía no se ha establecido la DDD para tocili- zumab.
4
