ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES
EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Ximena Alexandra Pinilla García
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna Bogotá, Colombia
2016
ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES
EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Ximena Alexandra Pinilla García
Trabajo de investigación presentado como requisito parcial para optar al título de:
Especialista en Dermatología
Director:
Dr. Héctor Castellanos Lorduy Codirectores:
Dr. Elkin Peñaranda Contreras Dra. Carolina Cortés Correa
Línea de Investigación:
Enfermedades autoinmunes de la piel Grupo de Investigación:
Der+
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Interna Bogotá, Colombia
2016
A mis padres por ser mi ejemplo de vida, por el amor y apoyo incondicional, por forjar mis cimientos y dejarme volar sin ataduras.
A mis hermanos por ser mis compañeros de vida, por sus valiosos consejos y su amor que alegra mis días
A Rodrigo por hacerme cada día mejor en todos los aspectos de mi vida, por su amor y por enseñarme a perseverar
GRUPO DE INVESTIGACIÓN
Investigador Principal
Ximena Alexandra Pinilla García
Médica Cirujana, Universidad Nacional de Colombia
Residente de la Especialidad de Dermatología, Universidad Nacional de Colombia.
Correo electrónico: [email protected]
Co-investigadores
Héctor Castellanos Lorduy
Médico Dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia
Director programa Dermatología, Universidad Nacional de Colombia Correo electrónico: [email protected]
Elkin Omar Peñaranda Contreras
Médico Dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia Dermatólogo Oncólogo, Pontificia Universidad Javeriana
Coordinador Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de la Samaritana Correo electrónico: [email protected]
Carolina Correa Cortés
Médica Dermatóloga, Universidad Nacional de Colombia Correo electrónico: [email protected]
Asesor Metodológico
Kristian Andrés Espinosa Garnica
Médico Cirujano, Universidad de La Sabana Epidemiólogo, Universidad El Bosque
Candidato a Magister en Medicina Basada en la Evidencia , Universidad de Oxford, Inglaterra.
Correo electrónico: [email protected]
VI ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
VIII ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Agradecimientos
Héctor José Castellanos Lorduy
Médico Dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia
Director programa Dermatología, Universidad Nacional de Colombia Elkin Omar Peñaranda Contreras
Médico Dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia Dermatólogo Oncólogo, Pontificia Universidad Javeriana Carolina Correa Cortés
Médica Dermatóloga, Universidad Nacional de Colombia Concepción y diseño del trabajo
Análisis e interpretación de información Revisión crítica de contenido
Juan Raúl Castro Ayarza
Médico Dermatólogo, Universidad Nacional de Colombia
Especialista en Docencia Universitaria, Universidad Militar Nueva Granada Docente Adjunto, Universidad Nacional de Colombia
Aspirante a Master en Dermatología Oncológica. Universidad de Valencia Par evaluador
Aprobación final del documento
Kristian Andrés Espinosa Garnica
Médico Cirujano, Universidad de La Sabana Epidemiólogo, Universidad El Bosque
Candidato a Magister en Medicina Basada en la Evidencia , Universidad de Oxford, Inglaterra.
Revisión diseño del trabajo
Análisis e interpretación de la información
Resumen
Introducción: Las enfermedades ampollosas autoinmunes (EAA) son desórdenes infrecuentes, que comprometen la piel y las mucosas con presencia de ampollas y erosiones, teniendo un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes.
Objetivo: Caracterizar los pacientes con EAA, sus características sociodemográficas, las variantes clínicas y tratamientos empleados, las complicaciones y la mortalidad intrahospitalaria; además de explorar asociaciones de variables con la aparición de complicaciones que permitan generar hipótesis.
Materiales y Métodos: Se realizó un estudio descriptivo y retrospectivo en un hospital de tercer nivel de Bogotá, que incluyó los pacientes en todos los grupos de edad con diagnóstico clínico, histopatológico y por inmunofluorescencia de EAA, en un periodo comprendido entre el primero de Enero de 2012 y el 30 de Junio de 2016.
Resultados: La media de edad fue de 55 años y fueron más frecuentes en las mujeres representando el 67.7% de los casos de EAA intraepidérmicas y el 50% de los casos de EAA subepidérmicas. Las EAA más frecuentes fueron el pénfigo vulgar (48.8%), el pénfigo foliáceo (23.3%) y el penfigoide ampolloso (16.3%). El tratamiento tópico más frecuente fue el corticoide en el 82.7% de los pacientes y el tratamiento sistémico más usado fue el corticoide en el 90.2%, seguido por la azatioprina en el 78% y el rituximab en el 17%. El 46.3% de los pacientes con EAA presentaron complicaciones asociadas, siendo las más frecuentes las infecciosas (39%) y las metabólicas (12.2%). Se encontró una asociación estadísticamente significativa en los pacientes que recibieron tratamiento biológico ( p>0.01), al igual que en los pacientes con una superficie corporal total comprometida >50% (OR 8, IC 95% 1.44-44, p=0.017). La mortalidad intrahospitalaria fue del 13% y la causa común fue la sepsis de origen cutáneo y/o pulmonar.
X ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Conclusiones: Las características sociodemográficas de los pacientes con EAA y las variantes clínicas más frecuentes en este estudio, son similares a lo encontrado en Latinoamérica. Las complicaciones asociadas más frecuentes son las infecciosas y de estas se deriva la mortalidad. Se deben realizar más estudios con diseños apropiados, para evaluar adecuadamente la relación entre los diferentes tratamientos, incluyendo el rituximab, y las complicaciones asociadas.
Palabras clave: Enfermedades ampollosas autoinmunes, pénfigo, penfigoide, enfermedades ampollosas intraepidérmicas, enfermedades ampollosas subepidérmicas
Abstract
Introduction: Autoimmune bullous diseases (ABD) are rare disorders that affect the skin and mucous membranes presenting bullas and erosionas, with great impact on the patient’s quality of life.
Objective: Characterize our patients with ABD, their sociodemographic characteristics, clinical variants and treatments used, complications and inpatient mortality; and also explore associations of variables with the appearance of complications that allow to generate hypotheses.
Materials and Methods: A descriptive and retrospective study was carried out in a third level hospital in Bogotá, which included patients in all age groups with clinical, histopathological and immunofluorescence diagnosis of autoimmune bullous diseases in a period between the first of January of 2012 and the 30th of June of 2016
.
Results: The mean age was 55 years, and the diseases were more frequent in women, representing the 67.7$ of the intraepidermic diseases, and the 50% of the subepidermal diseases. The most frequent ABD were pemphigus vulgaris (48.8%), pemphigus foliaceus (23.3%) and bullous pemphigoid (16.3%). The most common topical treatment was corticosteroid therapy in 82.7%, and the most commonly used systemic treatment was corticoid in 90.2%, followed by azathioprine in 78% and rituximab in 17%. Fourtysix percent of the patients with ABDs had associated complications, with the most frequent being infectious (39%) and metabolic (12.2%). A statistically significant association was found in patients treated with biological treatment (p> 0.01), as well as in patients with a compromised total body surface area> 50% (OR 8, 95% CI 1.44-44, p = 0.017). In- hospital mortality was 13%, and sepsis of cutaneous and / or pulmonary origin was the common cause.
XII ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ Conclusions: The sociodemographic characteristics of the patients in this study are similar to those found in Latin America. The most frequent clinical variants were in agreement with the population of our continent. The most common associated complications are infectious and from these, mortality is derived. Further studies with appropriate design should be conducted to adequately assess the relationship between different treatments, including rituximab, and associated complications.
Key words: Autoimmune bullous diseases, pemphigus, pemphigoid, intraepidermal bullous diseases, subepidermal bullous diseases.
Contenido
Resumen y Abstract ………... IX Lista de figuras ……….. XV Lista de tablas ……… XVI Lista de gráficas ………...……… XVII Abreviaturas y Símbolos ………,… XVIII
1. INTRODUCCIÓN ... 1
2. PLANTEAMIENTO DE LA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ... 5
2.1 PLANTEAMIENTO DE LA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ... 5
3. OBJETIVOS ... 7
3.1 OBJETIVO GENERAL ... 7
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ... 7
4. MARCO TEÓRICO Y ESTADO DEL ARTE ... 8
4.1 ENFERMEDADES AMPOLLOSAS EPIDÉRMICAS: PÉNFIGOS ... 9
4.1.1 Epidemiología ... 9
4.1.2 Etiopatogenia ... 10
4.1.3 Subtipos ... 12
4.1.4 Diagnóstico ... 20
4.1.5 Tratamiento ... 24
4.2 ENFERMEDADES AMPOLLOSAS SUBEPIDÉRMICAS ... 32
4.2.1 Penfigoides ... 32
4.2.2 Dermatitis herpetiforme ... 48
4.2.3 Epidermolisis ampollosa adquirida ... 52
4.3 ANTECEDENTES ... 56
5. MATERIALES Y MÉTODOS ... 63
5.1 DISEÑO DEL ESTUDIO ... 63
5.2 HIPÓTESIS OPERATIVAS ... 63
5.3 POBLACIÓN ... 63
XIV ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
5.3.1 Criterios de inclusión ... 63
5.3.2 Criterios de exclusión ... 64
5.4 TAMAÑO DE LA MUESTRA ... 64
5.5 PROCEDIMIENTO ... 65
5.6 VARIABLES ... 66
5.7 MÉTODO DE RECOLECCIÓN DE DATOS ... 69
5.8 PLAN DE ANÁLISIS ... 69
5.9 PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN ... 69
5.10 CONSIDERACIONES ÉTICAS ... 70
5.10.1 Normativa ... 70
5.10.2 Clasificación ... 70
5.10.3 Conflictos de interés ... 70
6. RESULTADOS ... 71
7. DISCUSIÓN ... 81
8. LIMITACIONES Y FORTALEZAS ... 86
9. CONCLUSIONES ... 87
10. ANEXOS ... 88
10.1 ANEXO 1. FICHA DE RECOLECCIÓN DE DATOS ... 88
10.2 ANEXO 2. CÓDIGOS CIE-10 ... 94
11. BIBLIOGRAFIA ... 95
Lista de figuras
Figura 1. Teoría de compensación de las desmogleínas. ... 13
Figura 2. Enfermedades autoinmunes, neurológicas y otras asociadas a Dermatitis herpetiforme. ... 50
Figura 3. Complicaciones por malabsorción asociadas a Dermatitis herpetiforme. ... 51
Figura 4. Tratamientos disponibles para Epidermolisis ampollosa adquirida ... 56
Lista de tablas
Tabla 1. Clasificación de las Enfermedades Ampollosas Autoinmunes ... 8
Tabla 2. Estudios epidemiológicos de las enfermedades ampollosas autoinmunes ... 60
Tabla 3. Variables epidemiológicas del trabajo de investigación ... 66
Tabla 4. Características sociodemográficas de la población. ... 71
Tabla 5. Tratamientos tópicos más utilizados en los pacientes con enfermedades ampollosas autoinmunes (n=41) ... ¡Error! Marcador no definido. Tabla 6. Tratamientos sistémicos más utilizados en pacientes con enfermedades ampollosas autoinmunes (n=41) ... 77
Tabla 7. Complicaciones asociadas a las enfermedades ampollosas autoinmunes ... 80
Tabla 8. Factores asociados a complicaciones en pacientes con EAA ... 81
Lista de Gráficas
Gráfica 1. Oportunidad Diagnóstica ... 73
Gráfica 2. Tipo de EAA ... 74
Gráfica 3. SCT comprometida en las EAA ... 75
Gráfica 4. Evolución de la enfermedad ... 78
Gráfica 5. Compliaciones asociadas (%) ... 79
XVIII ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Abreviaturas y Símbolos
Abreviatura Término
1. AAc Autoanticuerpos
2. Anti-EM Anticuerpos anti-endomisio IgA
3. Anti-tTG Anticuerpos anti-transglutaminasa tisular
4. EAA Enfermedades ampollosas autoinmunes
5. ELISA Ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas
6. EPAA Epidermólisis ampollosa adquirida
7. Dsg-1 Desmogleína 1
8. Dsg-3 Desmogleína 3
9. Dsc-1 Desmocolina 1
10. Dsc-3 Desmocolina 3
11. DH Dermatitis herpetiforme
12. DIgAL Dermatosis IgA lineal
13. EAIE Enfermedades ampollosas intraepidérmicas
14. EASE Enfermedades ampollosas subepidérmicas
15. H&E Hematoxilina y eosina
16. IEN-type Tipo dermatosis intraepidérmica neutrofílica
17. IFD Inmunofluorescencia directa
18. IFI Inmunofluorescencia indirecta
19. IVIg Inmunoglobulina intravenosa
20. HUS Hospital Universitario de La Samaritana
21. PA Penfigoide ampolloso
22. PC Penfigoide cicatricial
23. PE Pénfigo eritematoso
24. PEmb Penfigoide del embarazo
25. PF Pénfigo foliáceo
26. PH Pénfigo herpetiforme
27. PIgA Pénfigo IgA
28. PPN Pénfigo paraneoplásico
29. PV Pénfigo vulgar
30. Pveg Pénfigo vegetante
31. SCT Superficie corporal total
32. SPD-type Tipo dermatoses pustular subcórnea
33. SMAPN Síndrome multiorgánico autoinmune paraneoplásico
Símbolo Término Definición
n Número número de casos
1. INTRODUCCIÓN
Las enfermedades ampollosas autoinmunes (EAA) representan un grupo heterogéneo de desórdenes poco comunes, órgano específicas, potencialmente fatales, que comprometen la piel y membranas mucosas [1,4]. Presentan manifestaciones clínicas diferentes, pero comparten parcialmente mecanismos inmunopatológicos, estando asociadas con depósitos de autoanticuerpos (AAc) y complemento contra diferentes moléculas de la epidermis y la unión dermoepidérmica [1,2,4].
Actualmente se pueden clasificar de acuerdo al nivel en el que ocurre la ampolla, y posteriormente por las proteínas estructurales a las cuales se dirigen los AAc. El grupo de los pénfigos, donde se encuentran el pénfigo vulgar (PV) y el pénfigo foliáceo (PF), se caracteriza por AAc y formación de ampollas a nivel de la epidermis. Por su parte, el grupo de los penfigoides, que incluye el penfigoide ampolloso (PA), además de la dermatitis herpetiforme (DH), y la epidermólisis ampollosa adquirida (EPAA), presentan depósitos de AAc y formación de ampollas en la unión dermoepidérmica [1, 2, 4].
La incidencia de las EAA es variable según la localización geográfica, siendo más frecuente el grupo de los pénfigos en países como Irán, Kuwait y Latinoamérica en donde representa del 50 al 80% de los casos [5,6,7,8,9], a diferencia de lo encontrado en países europeos como Alemania y Suiza donde son más frecuentes los penfigoides, representando más del 80% de los casos [10,11]. Las tasas de incidencia reportadas para los pénfigos varían de 0.5 a 8 por millón/año en Europa, pasando por 1.6 a 16.1 por millón/año en Asia, con las tasas más altas en Israel, hasta 2.9 a 8.62 por millón/año en el continente africano. Hasta el momento no hay datos reportados sobre la incidencia de estas enfermedades en países latinoamericanos [10,12,13].
2 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
Los estudios sobre las enfermedades ampollosas subepidérmicas muestran una incidencia que varía de 2.5 a 42.8 casos por millón/año en Europa, siendo la tasas de incidencia más alta en el Reino Unido, 2.6 a 7.6 casos por millón/año en Asia y 3.84 casos por millón/año en África [9,10,12,13,14]. En Latinoamérica no hay datos sobre la incidencia, pero los pocos estudios disponibles han mostrado que el penfigoide ampolloso es la segunda enfermedad en frecuencia representando del 19.13% al 43% de los casos de EAA [5,15,16]. Para el resto de EAA los datos son aún más escasos por la menor frecuencia de presentación, representando solo el 3 al 9% de los casos en los estudios realizados en los diferentes países [5,7,8,9,14,15,16,17].
Las EEA tienen un gran impacto sobre la calidad de vida, asociándose también a otras patologías y a mayor mortalidad. El pénfigo se ha relacionado con otras enfermedades autoinmunes como la tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis y artritis reumatoide; el penfigoide con enfermedades neurológicas (31%), cardiovasculares (57%) y malignidad (11%) [12,13]. Además, secundario al tratamiento de estas entidades, se han reportado pacientes con osteoporosis, diabetes mellitus, y cataratas [12]. En cuento a la mortalidad, el pénfigo ha mostrado proporciones que oscilan entre el 5% y 15%, siendo la causa más frecuente la sepsis de origen cutáneo y pulmonar en 60-100% de los casos, seguido de la hemorragia de vías digestivas en un 15-20% de los casos [5,8,12,16,18]. Para el caso del penfigoide ampolloso la mortalidad varía del 6 al 41%, relacionada con la edad avanzada, condiciones médicas asociadas y tratamiento instaurado [12,18,19,20].
Particularmente en Colombia no existe información sobre las características clínicas y epidemiológicas de las EAA, y existe la necesidad de generar datos que sean apropiados y acordes a los hallazgos de nuestra población. La mayoría de los estudios son revisiones de tema y reportes de casos, lo que evidencia la falta de información en nuestro país [21,22,23,24,25]. Es importante caracterizar los pacientes con EAA para entender cuáles son los tipos clínicos más frecuentes, sus características clínicas, qué tipo de población está afectada, cuáles son los tratamientos más utilizados, entre otros, para poder posteriormente generar a partir de estos datos programas de salud pública para manejar estas enfermedades, generar guías de manejo aplicables en nuestros pacientes, y realizar estudios clínicos sobre las alternativas terapéuticas emergentes que requieren de estudios de calidad para su aprobación y uso en Colombia.
Por estas razones, el objetivo de este estudio es caracterizar los pacientes con EAA en nuestra población, específicamente sus características sociodemográficas, las variantes clínicas y tratamientos empleados, las complicaciones y mortalidad intrahospitalaria; además de explorar asociaciones de variables con la aparición de complicaciones que permitan generar hipótesis para ser comprobadas o rechazadas en estudios posteriores.
2. PLANTEAMIENTO DE LA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN
2.1 Planteamiento de la pregunta de investigación
Este estudio busca dar respuesta al siguiente interrogante:
¿Cuál es el perfil clínico y epidemiológico de los pacientes con enfermedades ampollosas autoinmunes valorados por el servicio de dermatología del Hospital Universitario de La Samaritana, en el periodo de tiempo comprendido entre el primero de enero de 2012 al 30 de Junio del 2016?
3. OBJETIVOS
3.1 Objetivo general
Caracterizar el perfil clínico y epidemiológico de los pacientes con enfermedades ampollosas autoinmunes que fueron valorados por el servicio de Dermatología del Hospital Universitario de La Samaritana (HUS).
3.2 Objetivos específicos
1. Describir las características sociodemográficas de los pacientes con enfermedades ampollosas autoinmunes.
2. Determinar las variantes clínicas y subtipos de enfermedades ampollosas autoinmunes.
3. Caracterizar las complicaciones asociadas a las enfermedades ampollosas autoinmunes y su tratamiento.
4. Describir los tratamientos utilizados para el manejo de cada una de las enfermedades ampollosas autoinmunes
5. Determinar la proporción de mortalidad intrahospitalaria y la causa de muerte de estos pacientes, para cada una de las enfermedades ampollosas autoinmunes.
6. Evaluar la asociación de variables con la aparición de complicaciones.
8 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
4. MARCO TEÓRICO Y ESTADO DEL ARTE
Las EAA son un grupo heterogéneo de desórdenes raros, órgano específicos, potencialmente fatales, que comprometen la piel y membranas mucosas [1,4]. En 1964 Beutner y Jordan descubrieron la naturaleza de estas enfermedades demostrando que los pacientes con pénfigo y penfigoide presentaban autoanticuerpos contra proteínas superficiales de los queratinocitos que llevaba a la activación del complemento [46].
Actualmente las EAA se clasifican de acuerdo al nivel en el que ocurre la ampolla, y posteriormente por las proteínas estructurales a las cuales se dirigen los autoanticuerpos (Tabla 1). El grupo de los pénfigos, en donde se encuentran el pénfigo vulgar (PV), pénfigo foliáceo (PF), pénfigo IgA (PIgA), pénfigo paraneoplásico (PPN), entre otros, se caracteriza por autoanticuerpos y formación de ampollas a nivel de la epidermis. Por su parte, el grupo de los penfigoides, que incluye el penfigoide ampolloso (PA), penfigoide cicatricial (PC), penfigoide del embarazo (PEmb), dermatosis IgA lineal (DIgAL), además de la dermatitis herpetiforme (DH), y la epidermolisis ampollosa adquirida (EPAA), presentan depósitos de autoanticuerpos y formación de ampollas en la unión dermoepidérmica [1,2,4].
Tabla 1. Clasificación de las Enfermedades Ampollosas Autoinmunes ENFERMEDADES
INTRAEPIDÉRMICAS (EAIE)
ENFERMEDADES SUBEPIDÉRMICAS (EASE) GRUPO DE LOS PÉNFIGOS
• Pénfigo Vulgar
- Pénfigo Vegetante
• Pénfigo Foliáceo - Pénfigo Foliáceo
Endémico
- Pénfigo Eritematoso
• Pénfigo Paraneoplásico
• Pénfigo IgA
• Pénfigo Herpetiforme
GRUPO DE LOS PENFIGOIDES
• Penfigoide Ampolloso
• Penfigoide Cicatricial
• Penfigoide del Embarazo
• Dermatosis IgA lineal
OTROS
• Epidermolisis Ampollosa Adquirida
• Dermatitis Herpetiforme
4.1 Enfermedades ampollosas epidérmicas: Pénfigos
La palabra pénfigo es derivada del griego “pemphix” que significa burbuja [26].
Este es un grupo de enfermedades ampollosas intraepiteliales caracterizado por la pérdida de adhesión intercelular (acantólisis), y por la presencia de autoanticuerpos contra moléculas de adhesión de los desmosomas epidérmicos [1,2]. Los pénfigos pueden dividirse en dos subgrupos grandes que son el PV y el PF, dependiendo de la localización de la ampolla a nivel epidérmico, siendo suprabasal en el primero y subcórnea en el segundo [1,2,26]. Sin embargo, se han descrito otras variantes que incluyen el pénfigo vegetante (PVeg), PIgA, pénfigo eritematoso (PE), pénfigo herpetiforme (PH) y el PPN entre otros.
Los pénfigos fueron descritos por primera vez en 1760 por Sauvages, sin embargo no fue sino hasta 1869 que Ferdinand von Hebra considera al pénfigo como una enfermedad crónica ampollosa y la divide en PV y PF [27]. Por su parte, el PVeg fue descrito por Neumann en 1886, y en 1975 Jablonska describió el PH. El primer caso de PIgA fue descrito bajo el nombre de dermatosis pustulosa subcórnea IgA monoclonal en 1982, y en 1990 se describe el PPN que engloba los casos descritos previamente como pénfigos atípicos o enfermedad paraneoplásica ampollosa [21,27].
4.1.1 Epidemiología
La incidencia de los pénfigos es variable dependiendo de factores geográficos y étnicos, se estima que es de 0.1-1/100.000 personas/año, con un pico de presentación entre la cuarta y quinta décadas de la vida, y una relación mujer a hombre de 1.5:1 [2]. Específicamente, la incidencia del PV es de 0.1-0.5/100.000 personas, y es mayor entre pacientes con ascendencia judía (Askenazí), en donde puede ascender a 1,6-3,2/100.000 personas/año [26,27]. Afecta a hombres y mujeres por igual, con un pico de presentación entre la cuarta y sexta décadas de la vida [21,26,27].
Por otra parte, la incidencia del PF no endémico es de 0.5/100.000 personas/año y afecta de igual manera a mujeres y a hombres por lo general de edad media [21,26,27,28]. El pénfigo foliáceo endémico (PFE) o fogo selvagem se ha
10 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ reportado en Suramérica (Brasil, Colombia, Perú) y países africanos como Túnez, con hallazgos clínicos, histopatológicos e inmunológicos similares pero con características epidemiológicas diferentes [22]. En Brasil afecta predominantemente niños, adolescentes y adultos jóvenes, con un pico de incidencia en la segunda y tercera décadas de la vida, y con múltiples casos familiares descritos [22,27,29,30]. Están usualmente expuestos a condiciones de vivienda rural, con cercanía a ríos, y moscas negras del género Simulium pruinosum [22,27,30,31]. En Túnez se presenta con mayor frecuencia en mujeres de zona rural entre los 25-35 años, que trabajan en actividades agropecuarias, y se ha asociado al uso de cosméticos tradicionales de la zona [27,22,30,31].
En Colombia existen dos focos de PF endémico, el primero en El Bagre, Antioquia, en donde el 95% de los pacientes son hombres entre 40 y 60 años, que se dedican a la minería y la agricultura, y el segundo en indígenas de la Amazonía y Orinoquía en el cual se presenta en niños y adultos jóvenes entre la primera y tercera décadas de la vida [22,27,31].
4.1.2 Etiopatogenia
Se han encontrado factores genéticos y ambientales importantes asociados al desarrollo de los pénfigos [27,30]. Se ha evidenciado una predisposición genética con genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), siendo los HLA clase II los más relacionados con la inmunopatogenia [43,47,53]. En el PV, los alelos HLA-DR4 (DRB1*0402, DRB1*0406), HLA-DR14 (DRB1*1401, DRB1*1405), y HLA-DQ1 (DQB1*0503) son los que mayor asociación han mostrado [26,27,32]. En el PF no endémico los alelos del CMH más asociados son también clase II e incluyen el DRB1*0102 y DRN1*0404, del mismo modo en el PFE se ha encontrado que los alelos DRB1*0404, DRB1*1402 y DRB1 1406 son los más frecuentes, y tienen un riesgo relativo de 14 [27,30,32].
Además, se han descrito varios factores ambientales que podrían desencadenar o empeorar las EAA, entre ellos están los medicamentos que contienen un grupo tiol (captopril, D-penicilamina), o grupo amida (penicilina, cefalosporinas, enalapril) [27,33]. No se conoce completamente el mecanismo por el cual estos fármacos inducen el pénfigo, pero se plantea la acantólisis bioquímica en la cual el fármaco produce una alteración directa en la superficie de los queratinocitos, o
inmunológica formando un neoantígeno [27]. Otros factores desencadenantes descritos incluyen comidas como el ajo, cebollas, y aspartame por contener también grupo tiol o fenol, así como la exposición a pesticidas y vapores de metales, la radiación ultravioleta y algunos virus como el herpes virus 8, CMV, EBV [21,22,23,27,28,34].
La estructura afectada en los pénfigos son los desmosomas, que son estructuras de unión intercelular compuestos por 3 tipos de moléculas: las cadherinas (desmocolinas 1 a 3, y desmogleínas 1 a 4), las proteínas de armadillo (placoglobina y placofilina) y las plaquinas (desmoplaquina, envoplaquina, periplaquina y plectina) [27].
En 1987 Stanley et al encontraron que los autoanticuerpos en el PV estaban dirigidos contra la desmogleína 3 (Dsg-3) una glicoproteína transmembrana expresada únicamente en epitelios escamosos estratificados, y en cerca del 50% de los casos también contra la desmogleína 1 (Dsg-1), una glicoproteína dependiente de calcio [26,27]. En el PF se han encontrado autoanticuerpos dirigidos principalmente contra la Dsg-1. Se han descrito también otras proteínas que pueden actuar como autoantígenos, como la desmoplaquina, los receptores alfa-9 de acetilcolina, la penfaxina y la anexina en el PV, y las desmocolinas 1 y 3, la envoplaquina, la periplaquina y la desmoplaquina en el PFE [22].
La distribución en la piel normal de las desmogleínas se relaciona con las manifestaciones clínicas de esta enfermedad. La Dsg-1 se expresa en la totalidad del espesor de la epidermis pero su expresión es mínima en las mucosas, y en ambas localizaciones su expresión es mayor hacia las capas superficiales de la epidermis. La Dsg-3 se expresa únicamente en las capas más profundas de la epidermis, mientras que se expresa en todo el espesor de la mucosa. Se ha propuesto la teoría de la compensación de las desmogleínas para explicar los hallazgos clínicos encontrados en el PV y el PF [21,27]. Esta teoría plantea que en el PF los autoanticuerpos están dirigidos contra la Dsg-1, lo que hace que la acantólisis y las ampollas ocurran a nivel subcórneo en la piel, ya que la cantidad de Dsg-3 no es suficiente para compensar el bloqueo de la Dsg-1. En las mucosas la cantidad de Dsg-3 es suficiente para mantener la adhesión de la epidermis y por lo tanto no hay acantólisis ni formación de lesiones en la mucosa [21,22,27].
Por su parte, los pacientes con PV pueden presentar autoanticuerpos contra Dsg3, la cual predomina en las mucosas, y su bloqueo no puede ser compensado por la Dsg-1, sin embargo, la cantidad de Dsg-1 en la piel puede compensar la pérdida de
12 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ Dsg-3, y de esta manera se manifiesta entonces inicialmente como acantólisis y ampollas solo en mucosas. Más del 50% de estos pacientes presentan autoanticuerpos contra Dsg-1 y 3, lo cual induce acantólisis, y ampollas tanto en piel como en mucosas [21,22,27]. (Figura 1).
Los autoanticuerpos en el PV son policlonales y principalmente del tipo IgG4 e IgG1. Estos anticuerpos reaccionan principalmente contra la Dsg-3, y en un 50% de los pacientes también contra la Dsg-1. Ocasionalmente pueden verse autoanticuerpos tipo IgA e IgE frente a las Dsg-3 [27]. En el PF, los autoanticuerpos corresponden también a isotipos IgG1 e IgG4 contra la Dsg-1, con predominio de IgG4 [27,30]. En zonas donde se presenta el PFE, se ha encontrado que estos anticuerpos también están presentes hasta en el 55% de los individuos sanos [27,30], y se han observado además autoanticuerpos de isotipo IgE contra la Dsg-1 [30].
En cuanto a los mecanismos de inducción de la acantólisis hay diversas teorías que se encuentran en investigación. Las hipótesis plantean: 1) la neutralización, en donde los autoanticuerpos bloquean directamente el sitio de adhesión de la molécula causando la pérdida de la función (hipótesis más aceptada); 2) la activación del complemento teniendo en cuenta que los anticuerpos IgG pueden activar el complemento, sin embargo el isotipo IgG4, que predomina en los pénfigos, no es activador del complemento; y 3) señalización dependiente de anticuerpos, los cuales son capaces de activar diferentes vías de señalización que llevarían a la apoptosis de los queratinocitos y a la acantólisis [27,35].
El PV y el PF no afectan órganos internos, sin embargo, presentan un curso clínico severo que impacta significativamente la calidad de vida del paciente y es potencialmente mortal, por lo que requieren un diagnóstico oportuno y un régimen terapéutico más intensivo que otras EAA [2,4]. Al ser una enfermedad autoinmune es probable que se asocie a otras patologías de naturaleza autoinmune y se ha visto que éstas ocurren en aproximadamente 25% de los pacientes [36]. El PV se puede asociar a enfermedades como la miastenia gravis y el timoma, y se ha reportado una mortalidad del 5-10% [36].
4.1.3 Subtipos
§ Pénfigo Vulgar
El PV es el tipo de pénfigo más frecuente, y clínicamente se caracteriza por brotes de ampollas flácidas en piel y mucosas [27]. En la mayoría de estos pacientes (50 al 90%), el cuadro inicia con compromiso de las membranas mucosas, especialmente la mucosa oral, y en algunos casos esta puede ser la única manifestación de la enfermedad [26,27,37,38]. En la mucosa oral rara vez se pueden visualizar las ampollas intactas, pero se ven con frecuencia erosiones irregulares extensas, dolorosas, localizadas en mucosa yugal, paladar, lengua y encías [43,47,55]. También puede afectar otras mucosas como las conjuntivas, mucosa nasal, faringe, laringe, esófago, urogenital y anal [26,27,36,37,38].
Figura 1. Teoría de compensación de las desmogleínas.
Tomado y adaptado de Valencia-Ocampo O.J et al. Iatreia 2011;24(3):272-286 [22].
PÉNFIGOVULGAR
PIEL
MUCOSA
3 1
3 1
3 1
3 1
PÉNFIGO FOLIÁCEO
PIEL MUCOSA
3 1
3 1
Anticuerpos anti Dsg-3 y anti Dsg-1 Anticuerpos anti Dsg-3
Anticuerpos anti Dsg-1
PIEL
MUCOSA
14 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
En el 10-15% de los casos la enfermedad inicia en la piel, pero lo más frecuente es que las lesiones en piel aparezcan meses después del compromiso mucoso, o simultáneamente [27,36]. La afección en piel puede ser localizada o generalizada, y se localiza con mayor frecuencia en cara, cuero cabelludo, tronco y zonas intertriginosas [26]. Se presenta como ampollas flácidas sobre piel normal, las cuales son frágiles y con tendencia a coalescer para posteriormente romperse y dejar erosiones extensas, irregulares, y dolorosas [26,27,36]. En la fase activa de la enfermedad son positivos el signo de Nikolsky (despegamiento epidérmico con formación de ampolla al hacer presión tangencial sobre la piel sana perilesional), y el de Asboe-Hansen (aumento periférico del tamaño de la ampolla cuando ésta se presiona verticalmente en su superficie) [26,27,36].
Otra manifestación menos frecuente es el compromiso ungueal que se presenta en el 22 al 34.2% de los pacientes [27,39]. Hay mayor compromiso de las manos, en los dedos pulgar, índice y medio. La manifestación clínica más común es la paroniquia y sus características dependen de la localización de la acantólisis en los pliegues ungueales [39]. Cuando el compromiso es en los pliegues dorsales, se presenta como formación aguda de ampollas a nivel periungueal, mientras que si el compromiso es en el pliegue ventral las ampollas no son visibles y las manifestaciones clínicas son similares a una paroniquia crónica [39]. Otras alteraciones ungueales incluyen la onicomadesis, líneas de Beau, onicosquicia y traquioniquia por inflamación de la matriz ungueal, así como onicolisis y hemorragias subungueales por formación de ampollas subungueales [39].
Pénfigo Vegetante
El PVeg es una variante clínica poco frecuente del PV, descrita inicialmente por Neumann en 1876, que representa el 1-2% de todos los pénfigos [63,64,65]. Afecta con mayor frecuencia pacientes entre 40 y 50 años, con predominio en mujeres y una relación mujer a hombre de 14:3 [64,65]. Clínicamente se caracteriza por la presencia de nódulos y placas húmedas, rojas oscuras, de bordes irregulares y policíclicos, con apariencia verrucosa, y mal olientes [37,38,40,41].
Históricamente se han descrito dos subtipos de PVeg con características clínicas, curso y respuesta al tratamiento diferentes, estos son el PVeg de Neumann y el PVeg de Hallopeau [40,41,42]. El subtipo de Neumann es el más frecuente e inicia con ampollas flácidas que se erosionan y posteriormente evolucionan a placas
hipertróficas de superficie verrucosa [40,41]. Por lo general requiere dosis altas de corticoides sistémicos para su tratamiento y presenta recaídas frecuentes [64]. El subtipo de Hallopeau no presenta hallazgos clásicos de pénfigo, ya que se presenta con pústulas en patrón policíclico que se erosionan y gradualmente forman placas verrucosas, dolorosas y con expansión centrífuga [40,41,42]. Tiene un curso clínico relativamente benigno con posibilidad de remisión espontánea [40].
En ambos subtipos las lesiones se localizan típicamente en áreas intertriginosas, cuero cabelludo y mucosa oral [40,41,42]. La afectación de la mucosa oral está presente en el 60-80%de los casos, hasta en el 75% de los pacientes es el primer sitio afectado, y se manifiesta como lengua cerebriforme, gingivitis proliferativa además de placas verrucosa en bermellón de los labios [40,41]. Cuando hay compromiso del aparato ungueal se manifiesta como paroniquia verrucosa, onicorrexis, onicomadesis y pústulas subungueales [40].
La etiopatogenia del PVeg no es clara, se cree que el desarrollo de lesiones verrucosas en áreas intertriginosas podría ser secundario a la relativa oclusión, maceración y colonización bacteriana o fúngica, sin embargo, esto no explicaría las lesiones que ocurren fuera de las zonas flexoras del cuerpo [40,41]. También se han sugerido factores inmunopatológicos como una reacción inmune mediada por linfocitos Th2 con producción de autoanticuerpos IgG4 e IgG2, así como citoquinas que juegan un papel en proliferación epitelial y quemotaxis de eosinófilos [40,41]. Los autoanticuerpos identificados en estos pacientes son contra Dsg-3, en pocos casos Dsg-1, y se han sugerido otros contra desmocolinas 1 y 2 y periplaquina [41].
§ Pénfigo Foliáceo
El PF se considera una forma superficial de pénfigo, y clínicamente el PF no endémico y el PFE se presentan con los mismos hallazgos [29]. Se caracteriza por ampollas superficiales, flácidas, y frágiles por lo que rara vez se encuentran intactas, y los signos de Nikolsky y Asboe-Hansen son positivos. Son reemplazadas por erosiones exudativas, cubiertas por costras, que pueden ser pruriginosas o dolorosas [27,29,36]. Por lo general los pacientes inician con lesiones en áreas seborréicas como cara, cuero cabelludo y tronco, que en el transcurso de semanas a meses se generalizan. Sin tratamiento, las lesiones son crónicas, que progresivamente se convierten en placas hiperqueratósicas, en ocasiones semejando una eritrodermia
16 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ exfoliativa [27,29,36]. A diferencia del PV, no se presentan lesiones en las mucosas [29].
Múltiples medicamentos se han asociado con el desarrollo de PF, por lo que se debe preguntar siempre por los antecedentes farmacológicos del paciente [29]. Los medicamentos, más comúnmente implicados son los que contienen un grupo tiol o amida como la penicilamina, inhibidores ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II y algunos antibióticos [21,22,28,29]. Además, varios estudios han mostrado asociaciones con otras enfermedades autoinmunes como el penfigoide ampolloso y miastenia gravis, así como con neoplasias como linfomas, cáncer de próstata o carcinoma escamocelular de la piel [29].
Pénfigo Foliáceo Endémico (Fogo Selvagem)
El PFE y el PF no endémico son muy similares, diferenciándose en las características epidemiológicas como la edad de presentación, siendo en niños, adolescentes y adultos jóvenes para el PFE a comparación del PF no endémico que es más frecuente en adultos mayores [27]. El cuadro clínico más frecuente consiste en erosiones y placas eritematosas descamativas diseminadas sobre todo en áreas seborreicas y zonas fotoexpuestas [27,36].
Pénfigo Eritematoso
El PEr, denominado también síndrome de Senear-Usher es una variante localizada de buen pronóstico del PF. Comparte características clínicas, y serológicas con el lupus eritematoso, sin embargo, la mayoría de los estudios sugieren que no existe ninguna relación entre estas dos entidades [43]. Fue descrito inicialmente por Ormsby y Mitchell en 1921, y posteriormente en 1926, Senear y Usher realizaron la descripción de 11 casos [43]. Usualmente se presenta en pacientes en la sexta década de la vida, pero se han reportado casos en niños, con una frecuencia similar en ambos sexos [36,43].
Clínicamente se caracteriza por erosiones superficiales en ocasiones con costras amarillentas o escamas untuosas, y placas eritematosas descamativas con una distribución seborréica, que se localizan con mayor frecuencia en cara (región malar y dorso nasal, similar a un eritema en alas de mariposa), cuero cabelludo, región
pre-esternal y dorso [36,43]. Puede haber signo de Nikolsky positivo y al ser una variante de PF, tampoco presenta lesiones en membranas mucosas [43]. El compromiso de áreas fotoexpuestas sugiere la inducción de las lesiones por el sol [43].
Entre un 30 y 80% de los pacientes con PEr pueden tener anticuerpos antinucleares positivos, sin la presencia de anticuerpos anti-dsDNA [36,43]. Además, se ha descrito que estos pacientes pueden tener otros signos de compromiso sistémico como linfopenia, trombocitopenia, anemia, proteinuria entre otros, así como la concurrencia con otras enfermedades autoinmunes como la miastenia gravis y la artritis reumatoide [43]. Así mismo, se ha reportado que esta es la forma más frecuente de presentación del pénfigo inducido por medicamentos [43].
§ Pénfigo Paraneoplásico
El PPN es una enfermedad rara descrita en 1990 por Anhalt et al, y posteriormente Nguyen et al sugirieron el nombre síndrome multiorgánico autoinmune paraneoplásico (SMAPN) teniendo en cuenta que no solo es una enfermedad cutánea sino un síndrome con patología mucocutanea y visceral asociada a neoplasias [44].
Tiene una distribución geográfica amplia, con igual proporción en hombres y mujeres, y con una edad media de presentación de 50 años [45]. Los pacientes presentan autoanticuerpos contra Dsg-1, Dsg-3, desmoplaquina I y II, envoplaquina, periplaquina, plectina, y antígeno BP 230 [45]. De estos la periplaquina y envoplaquina son los más específicos para PPN/SMAPN, con una sensibilidad del 82% y especificidad del 100%
[45].
Se caracteriza por mucositis severa resistente al tratamiento y una erupción cutánea polimorfa, asociado a una neoplasia oculta o ya conocida [44,45]. Las neoplasias asociadas son por lo general linfoproliferativas como la leucemia monocítica crónica, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Castleman, macroglobulinemia de Waldeström y timoma, aunque se ha descrito con otras neoplasias como sarcomas, carcinoma de páncreas, colon y próstata [36,44,45]. La mortalidad secundaria a esta enfermedad se ha reportado tan alta como 90%, y la respuesta a la terapia es variable [36,44,45].
La presentación clínica es variable, pero típicamente inicia con erosiones hemorrágicas extensas y severas en las membranas mucosas, especialmente la
18 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ mucosa oral con compromiso del bermellón, orofaringe, y lengua [36,44,45]. Puede comprometer otras mucosas como la nariz, faringe, laringe, esófago, conjuntiva y genitales [50]. El inicio de las lesiones cutáneas aparece días a meses después de las lesiones en mucosas, y la heterogeneidad en la presentación ha llevado a la estratificación del PPN/SMAPN en 5 variantes clínicas, basadas en su similitud con otras condiciones dermatológicas que incluyen la similar al pénfigo, similar al penfigoide ampolloso, similar al eritema multiforme, similar a la enfermedad injerto contra huésped, y la similar al liquen plano [36,45]. También se ha documentado el compromiso de órganos internos como pulmones, tiroides, riñones, musculo liso y tracto gastrointestinal [45].
El PPN/SMAPN puede preceder la manifestación de la malignidad por lo que siempre que se sospeche esta entidad se debe hacer un estudio exhaustivo en busca de una neoplasia [36]. La mortalidad estimada es mayor al 90%, usualmente secundaria a sepsis, bronquiolitis obliterante o progresión de la enfermedad de base [36,44,45].
La etiopatogenia no es clara, pero se han planteado varias hipótesis:
1. Difusión del epítope: el tumor induce una dermatitis de interfase liquenoide mediad por células que descubre antígenos previamente escondidos.
2. Mimetismo antigénico: las respuestas inmunes humorales contra el tumor hacen reacción cruzada con proteínas epiteliales normales.
3. Citotoxicidad: citotoxicidad celular autoreactiva mediada por linfocitos T CD8+, células natural killer CD56+ y macrófagos CD68+
4. Autoanticuerpos: producción por parte de las células tumorales de autoanticuerpos que reaccionan contra proteínas epidérmicas
5. Interleucina 6: disregulación de la producción citoquinas por las células tumorales, con secreción de cantidades masivas de interleucina 6 [45].
§ Pénfigo IgA
El PIgA es una enfermedad ampollosa intraepidérmica rara con menos de 100 casos reportados hasta el momento [36,44]. Fue descrita inicialmente por Wallach, Foldes y Cottenot en 1982 bajo el nombre de dermatosis pustular subcórnea monoclonal IgA [36,44]. Su incidencia y distribución racial no se conoce, en los casos reportados la edad promedio son los 53 años y tiene una tendencia a predominar en mujeres con una relación mujer a hombre de 1.33:1 [44]. Esta enfermedad se presenta
con una erupción vesiculopustular, infiltración neutrofílica, acantólisis, anticuerpos circulantes y en tejidos tipo IgA contra componentes desmosomales y no desmosomales de los queratinocitos [36,44].
El PIgA se divide en dos subtipos: 1. El tipo dermatosis intraepidérmica neutrofílica IgA (IEN-type), cuyo antígeno blanco se ha sugerido que es una proteína no desmosomal de la superficie celular, 2. El tipo dermatosis pustular subcórnea (SPD-type) cuyo antígeno es la desmocolina 1 (Dsc-1) [46].
Clínicamente los dos subtipos tienen un curso subagudo, y se caracterizan por vesículas y ampollas frágiles inicialmente de contenido seroso, que posteriormente se transforman en pústulas asépticas por la acumulación de neutrófilos [36,44,46]. Las pústulas tienden a coalescer para formar un patrón anular o circinado con costras en la región central y cerca de un 50% de los pacientes reporta prurito asociado [36,44,46].
Se localizan con mayor frecuencia en la porción distal del tronco, la región proximal de las extremidades y las áreas intertriginosas, pero puede haber compromiso de cuero cabelludo y región retroauricular [36,44]. El compromiso de membranas mucosas es raro [36,44].
En cuanto a la fisiopatología de esta enfermedad, actualmente se conoce que los AAc de tipo IgA se unen a la Dsc-1 en el subtipo dermatosis pustular subcórnea, así como a la Dsg-1 yDsg-3 en algunos casos de PF IgA y PV IgA respectivamente [46]. No se conoce exactamente porque se producen AAc IgA, pero se ha sugerido que hay un aumento en la expresión de interleuquina-5, que estimula a los linfocitos B para que produzcan esta clase de anticuerpos, además se ha planteado un papel de los linfocitos T γδ en la enfermedad [46].
El PIgA se ha relacionado con la presencia de neoplasias malignas como la gammapatía IgA, el mieloma múltiple, algunos linfomas B y el cáncer de pulmón [44,46]. Se cree que la inflamación crónica en esta enfermedad podría ser el resultado del desarrollo de cánceres o secundaria a la inmunosupresión por medicamentos [44,46]. También se han asociado enfermedades gastrointestinales como enfermedad de Crohn y enfermedad celiaca [44].
§ Pénfigo Herpetiforme
20 ESTUDIO DE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EPIDEMIOLÓGICAS DE LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES AMPOLLOSAS AUTOINMUNES EN UN HOSPITAL DE TERCER NIVEL DE BOGOTÁ
El PH fue descrito por Jablonska y colaboradores en 1975, en pacientes con características clínicas similares a la dermatitis herpetiforme, pero con hallazgos inmunológicos e histológicos consistentes con pénfigo [44,47]. Es un subtipo infrecuente de pénfigo que representa solo el 6-7.3% de todos los casos, afecta por igual ambos géneros, y se presenta con mayor frecuencia entre la 6º y 7º décadas de la vida [44,47].
Clínicamente tiene una presentación atípica caracterizada por pápulas y placas eritematosas, edematosas, con patrón anular o circinado, asociado a agrupaciones de vesículas y/o pústulas pequeñas [44,47]. Las lesiones típicamente son pruriginosas, en ocasiones pueden tener un patrón herpetiforme, y por lo general no hay compromiso de mucosas [44]. Se han reportado alteraciones del hemograma como eosinofilia hasta en el 40% de los pacientes y se ha descrito que los pacientes con PH pueden ocasionalmente evolucionar hacia las formas clásicas del pénfigo [44,47].
El primer antígeno reconocido en el PH fue la Dsg-1, posteriormente se encontraron también AAc contra Dsg-3, Dsc-1, Dsc-3, y una proteína no conocida de 178 kDa [44]. Se cree que las consecuencias de la unión de los AAC en el PH son diferentes al reconocer epítopes funcionalmente menos importantes que no llevan directamente a acantólisis [44]. Actualmente hay una discusión sobre si es una enfermedad aparte, o si es un subtipo de PV o PF. Algunos autores consideran al PH como una enfermedad aparte por su peculiaridad clínica y curso benigno, mientras otros creen que es un subtipo de PV o PF teniendo en cuenta que muchos pacientes pueden evolucionar hacia las variantes clásicas del pénfigo, además de presentar los mismos antígenos blanco de estas entidades [44].
Algunas enfermedades se han relacionado con el PH como la psoriasis, enfermedades tiroideas, lupus eritematoso, infección por VIH y la presencia de malignidades como cáncer de pulmón, de esófago, angiosarcoma cutáneo entre otros [44].
4.1.4 Diagnóstico
El diagnóstico de los pénfigos se debe realizar principalmente con la historia clínica, un examen físico completo, hallazgos histopatológicos, apoyándose también en la inmunofluorescencia directa e indirecta. Recientemente se han desarrollado
nuevas técnicas como el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), o inmunoblot que pueden ayudar en el diagnóstico de estas enfermedades [26,27,29].
Los hallazgos histopatológicos pueden variar de acuerdo al momento de evolución de la enfermedad en el cual se realice la biopsia. Inicialmente se puede observar edema intercelular con posterior alteración de los puentes intercelulares y formación de acantolisis. Esta acantolisis lleva a la formación de ampollas intraepidérmicas suprabasales en el PV y subcórneas en el PF. En el PV el piso de las ampollas está compuesto por una hilera de células basales que se disponen en forma de “hilera de lápidas”, y se pueden encontrar números variables de queratinocitos acantolíticos, neutrófilos y fibrina dentro de las ampollas [26,27,29]. Con frecuencia se puede encontrar espongiosis eosinofílica y/o neutrofílica y un infiltrado inflamatorio perivascular superficial mixto de predominio linfocítico acompañado de edema dérmico [27]. En el PF, las lesiones más antiguas pueden presentar inflamación crónica con papilomatosis, acantosis, hiperqueratosis con paraqueratosis y taponamiento folicular.
Los queratinocitos de la capa granular con frecuencia muestran cambios disqueratósicos [29].
La IFD se utiliza para detectar el depósito de anticuerpos y complemento en una muestra de tejido. En los pénfigos, a la IFD se evidencian depósitos intercelulares de IgG y C3 en un patrón característico en red, que para el PV es más intenso en la región suprabasal de la epidermis, aunque puede comprometer toda la epidermis, y para el PF es más intenso en el estrato granuloso (subcórneo) [27,29]. Para el diagnóstico de cualquier tipo de pénfigo la sensibilidad varía del 80 al 95% [29].
La IFI es una técnica que usa el suero del paciente para identificar anticuerpos dirigidos contra un antígeno específico en un sustrato de tejido. Usualmente se utiliza piel humana como sustrato para las tinciones de IFI en los pénfigos aunque también se puede utilizar esófago de mono o vejiga de rata especialmente para el diagnóstico de PPN [26,27,29]. En la IFI de los pénfigos se evidencia una tinción en un patrón en red intercelular en el tejido sustrato, y se ha encontrado una sensibilidad que varia del 79 al 90% para el diagnóstico [29]. El título de anticuerpos IgG circulantes está en relación con la extensión y con la actividad de la enfermedad, y es un marcador evolutivo que junto con la remisión clínica se utiliza para valorar la eficacia del tratamiento [27]. La IFD se vuelve positiva en etapas tempranas de la enfermedad en comparación con la IFI, y por lo tanto es un poco más confiable para detectar presentaciones tempranas de pénfigo.