--- Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
Nuevas opciones terapéuticas
Título original: Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension
Los nuevos conocimientos sobre la fisiopatología y mecanismos moleculares llevaron al
desarrollo de nuevos fármacos y ofrecido una esperanza renovada para los pacientes y médicos.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad de las arteriolas pulmonares caracterizada por la proliferación y remodelación vascular. Esto provoca un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar que, por último, lleva a la insuficiencia ventricular derecha y la muerte. El diagnóstico de hipertensión pulmonar primaria (o idiopática) se hace cuando no se hallan factores de riesgo.
Clasificación diagnóstica de la hipertensión pulmonar* Hipertensión pulmonar arterial
Idiopática Familiar Asociada con
Enfermedad colágeno vascular
Shunt congénito de izquierda a derecha Hipertensión portal
Infección por HIV Fármacos y toxinas Otras afecciones †
Asociada con compromiso capilar o venoso grave Enfermedad venooclusiva pulmonar Hemangiomatosis vascular pulmonar Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido Hipertensión pulmonar con enfermedad del ventrículo izquierdo
Enfermedad ventricular o auricular izquierda Valvulopatía cardíaca izquierda
Hipertensión pulmonar asociada con enfermedad pulmonar,
hipoxemia, o ambas
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Enfermedad pulmonar intersticial
--- Trastornos de hipoventilación alveolar
Exposición crónica a las alturas Anormalidades del desarrollo
Enfermedad pulmonar por enfermedad trombótica o embólica,
o ambas
Obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares proximales
Obstrucción tromboembólica de arterias pulmonares distales Embolismo pulmonar no trombótico (tumores, parásitos, cuerpo extraño)
Miscelánea
Sarcoidosis, enfermedad de células Langerhans del pulmón, linfangiomatosis, compresión vasos pulmonares (adenopatía, tumor, mediastinitis fibrosante)
*Adaptada de Simonneau y col.
† Tiroideopatías, depósitos de glucógeno, enfermedad Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trast. Mieloproliferativos, esplenectomía
A pesar de los adelantos en los tratamientos sintomáticos, ninguno de ellos es curativo. Sin embargo, durante los últimos 20 años, las opciones terapéuticas han evolucionado prolongando la supervivencia y mejorando la calidad de vida.
Características fisiopatológicas
No se sabe si los diversos tipos de HAP comparten una patogenia común. Existen tres factores a los que se atribuye la resistencia vascular pulmonar que caracteriza a esta enfermedad: la vasoconstricción, el remodelado de la pared de los vasos pulmonares y la trombosis local. Numerosas moléculas han sido implicadas como candidatos posibles en la patogenia de la hipertensión arterial pulmonar. Se cree que la disfunción endotelial representa un papel importante. La producción crónicamente alterada de mediadores vasoactivos como el óxido nítrico y la prostaciclina, junto con la hiperexpresión prolongada de vasoconstrictores como la endotelina 1 no solo afectan el tono vascular sino que también promueven el remodelado vascular. Por lo tanto, estas sustancias representan un blanco farmacológico lógico. Historia natural y supervivencia
--- antecedente de insuficiencia cardíaca derecha de clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA), hipertensión de la aurícula derecha, disminución del gasto cardíaco, resistencia vascular pulmonar elevada o saturación de oxígeno venoso mixto bajo. El desarrollo de fármacos nuevos motivó la realización de varios trabajos controlados con placebo en los últimos años. Un punto de gran debate ha sido definir los puntos finales de esos trabajos. La normalización de las mediciones hemodinámicas cardiovasculares podrían ser un punto final ideal, si fuera posible. Sin embargo, la hemodinamia en estado de reposo mejora poco en la mayoría de los pacientes, aun cuando la respuesta clínica sea excelente. Por otra parte, la hemodinamia en reposo no refleja los cambios que pueden ocurrir durante el ejercicio. Por lo tanto, la mejoría solo en parte está relacionada con una modificación de la hemodinamia en reposo en la mayoría de los pacientes.
La clase funcional de la NYHA ha sido un punto final importante en los trabajos clínicos sobre HAP, pero la asignación de los pacientes a las categorías es un motivo de error para los
investigadores, un hecho que limita su utilidad como punto final. La prueba de la caminata de 6 minutos, en la cual el paciente camina tanto como sea posible en 6 minutos, es un ejercicio submáximo que puede ser realizado por los pacientes incapaces de tolerar una prueba máxima de ejercicio. Es sencilla, segura y altamente reproducible y requiere solo un equipo sin costo. Aunque la motivación es un elemento clave en la prueba, la distancia caminada en 6 minutos se asocia estrechamente en forma independiente con la mortalidad entre los pacientes con HAP idiopática. Esta prueba ha sido muy utilizada como punto final primario en los trabajos clínicos. Estrategias terapéuticas
Tratamiento básico
Los pacientes con HAP tienen una restricción de la circulación pulmonar. La mayor demanda de oxígeno puede empeorar la hipertensión pulmonar y la insuficiencia cardíaca derecha. Sin embargo, el diagnóstico de HAP no impide una vida activa, y se aconseja a los pacientes realizar actividades acordes con su capacidad física, con el fin de evitar la descompensación y el
empeoramiento de la función general. Los pacientes con mareos y disnea grave deben tener una precaución extrema con la actividad física debido que tienen mayor riesgo de síncope con riesgo de vida.
La hipoxemia crónica se debe al menor gasto cardíaco, lo que genera la desaturación de la sangre venosa mixta. También puede estar causada por el shunt de derecha a izquierda a través de un agujero oval permeable o un defecto cardíaco congénito. Cuando sobreviene la hipoxemia crónica, el tratamiento debe suplementarse con oxigenoterapia ambulatoria, para mantener la saturación de oxígeno arterial en un nivel por encima del 90%.
El tratamiento diurético puede mejorar mucho la insuficiencia cardíaca derecha, reduciendo la precarga ventricular derecha. El valor de los glucósidos cardiotónicos en el tratamiento de la disfunción cardíaca derecha aislada es controvertido. Estos agentes son más útiles en el corazón pulmonar, cuando también está presente la insuficiencia cardíaca izquierda. Sin embargo, desde que se demostró que en la hipertensión pulmonar interviene la activación simpática
--- digoxina puede ser muy beneficiosa en la HAP con fibrilación auricular intermitente o crónica. No existen datos de trabajos prospectivos aleatorizados, controlados con placebo y a doble ciego que permitan contar con normas terapéuticas claras.
Dado que el embarazo y el parto aumentan la demanda del sistema cardiopulmonar, deben evitarse en pacientes con hipertensión pulmonar. Por consiguiente, en las mujeres en edad fértil hay que recomendar la anticoncepción. Se ha propuesto el uso de dispositivos intrauterinos o la esterilización quirúrgica, con algunas limitaciones. También se ha propuesto la vasectomía para la pareja estable o el cónyuge.
El fundamento del tratamiento anticoagulante en un paciente con HAP es la identificación de los factores de riesgo de tromboembolismo venoso, como la insuficiencia cardíaca, el sedentarismo y la predisposición trombofílica. Pero, todavía faltan datos confirmatorios. La warfarina solo fue evaluada en dos estudios no aleatorizados, uno retrospectivo y otro prospectivo, con un número de pacientes pequeño.
Bloqueantes de los canales de calcio
La vasoconstricción de la arteria pulmonar puede intervenir en la patogenia de la HAP. Estudios no controlados indican que su administración prolongada con altas dosis prolonga la
supervivencia de los pacientes respondedores (cerca del 10% de los pacientes derivados a servicios especializados).
Los pacientes que pueden beneficiarse con el tratamiento a largo plazo con bloqueantes de los canales de calcio (BCC) pueden ser identificados porque durante la cateterización del corazón derecho presentan una vasodilatación aguda con el uso de agentes de acción corta, como la prostaciclina intravenosa, la adenosina o, el óxido nítrico inhalado. Primero, mientras el paciente está en decúbito dorsal respirando aire ambiente, se hace una evaluación hemodinámica basal, luego de haber suspendido los vasodilatadores o inotrópicos al menos 36 horas. Luego se
comprueba si el paciente responde a los vasodilatadores. El óxido nítrico se administra a través de una máscara facial, mientras que la prostaciclina o adenosina se administran por vía intravenosa. Sin embargo, la magnitud de la respuesta a los vasodilatadores que predice una evolución favorable con el uso a largo plazo de BCC sigue sin una buena definición. Aunque para iniciar el tratamiento oral con BCC se requiere constatar una reducción de la presión media de la arteria pulmonar y de la resistencia vascular pulmonar de no menos del 20%. Esta definición no
diferencia los pacientes que obtendrán un beneficio sostenido (alcanzando niveles funciones I o II de NYHA, con una hemodinamia cercana a la normal luego de un año de seguimiento) o los que no mejorarán.
Durante el cuadro de vasodilatación aguda provocado por los BCC se ha comprobado la aparición de un compromiso hemodinámico grave, con riesgo de vida, por lo que, ante esa situación no deben usarse como vasodilatadores de primera línea. En cambio, están indicados los agentes de acción corta como la prostaciclina o la adenosina intravenosas, o el óxido nítrico inhalado. Para los pacientes que responden a uno de esos tres fármacos debe considerarse el tratamiento prolongado con BCC.
--- Prostaciclina intravenosa
La prostaglandina I2 (prostaciclina), el producto principal del ácido araquidónico en el endotelio vascular, induce la relajación del músculo liso vascular mediante la estimulación del AMP cíclico (AMPc) e inhibe el crecimiento de las células del músculo liso. Por otra parte, es un inhibidor potente de la agregación plaquetaria. Al comienzo de la década de 1980, la prostaciclina intravenosa (epoprostenol) comenzó a usarse para el tratamiento de la HAP. Se considera que la ausencia de una respuesta hemodinámica aguda a la administración intravenosa de epoprostenol no pronostica que el tratamiento a largo plazo logre una mejoría. El epoprostenol ha sido
aprobado para el tratamiento de la HAP en Norteamérica y algunos países europeos ha mediados de la década de 1990.
Si bien no hay trabajos aleatorizados a largo plazo con epoprostenol, el análisis de cohortes de pacientes con HAP tratados con epoprostenol intravenoso demostró que hubo beneficios clínicos para los pacientes con clases funcionales III o IV de NYHA, comparado con los grupos control. Sin embargo, a pesar de los avances observados, aproximadamente un tercio de los pacientes con HAP murieron dentro de los 3 años posteriores al diagnóstico. Por otra parte, aun conociendo los efectos biológicos y hemodinámicos del epoprostenol, todavía se desconoce cuál es el mecanismo de acción por el cual mejora la función. Los autores recomiendan que los pacientes que presentan una estadio funcional IV de NYHA luego de 3 meses de tratamiento se consideren candidatos para el trasplante pulmón.
Los pacientes con esclerodermia y enfermedades relacionadas son propensos a desarrollar HAP. Se comprobó que luego de la administración intravenosa continua de epoprostenol hubo una mejoría marcada en la capacidad para el ejercicio, sin efecto sobre la mortalidad. Estudios no controlados indican que los pacientes con esclerodermia tratados con epoprostenol tienen una tasa inferior de supervivencia que los pacientes con hipertensión pulmonar primaria bajo el mismo tratamiento. Se ha comprobado que los pacientes con HAP asociada a shunts cardíacos congénitos de izquierda a derecha, hipertensión portal e infección con el HIV mejoran con epoprostenol.
El epoprostenol puede ser administrado solamente en infusión intravenosa continua, debido a su corta vida (3 minutos) y su inactivación a un pH bajo. La administración prolongada se hace mediante una bomba de infusión portátil conectada a un catéter permanente insertado en la vena subclavia. La dosis óptima no ha sido establecida y varía entre los pacientes. En un grupo de 349 pacientes, los autores utilizaron dosis medias de 21 ± 7 ng/kg/min luego de 1 año y 32±10 ng/kg/min luego de 41±17 meses.
--- pulmonar, como la enfermedad oclusiva venosa pulmonar o la hemangiomatosis capilar
pulmonar, pueden presentar edema pulmonar grave y muerte, presumiblemente por la perfusión pulmonar aumentada en presencia de la obstrucción de la corriente vascular.
Treprostinil subcutáneo
El treprostinil es un análogo de la prostaciclina que puede administrarse por infusión subcutánea continua, evitando así las complicaciones potenciales del catéter venoso central necesario para la prostaciclina. Algunos trabajos demostraron que el treprostinil mejora significativamente la disnea, los signos y síntomas de la hipertensión pulmonar y las mediciones hemodinámicas. Los pacientes que pueden tolerar las dosis más elevadas mejoran muchísimo la capacidad al ejercicio. Un efecto colateral que apareció en el 85% de los pacientes es el dolor en el sitio de la infusión, lo que obligó a suspender el tratamiento en el 8% de ellos. A pesar de esto, es seguro cambiar el tratamiento de epoprostenol intravenoso a treprostinil subcutáneo en los pacientes con
complicaciones graves. Ha sido aprobado en Estados Unidos en 2002. Beraprost oral
El beraprost sódico es el primer análogo de la prostaciclina que es biológicamente estable y oralmente activo; se absorbe con rapidez luego de ser administrado por boca, en ayunas, y alcanza el pico luego de 30 minutos; tiene una vida media de eliminación de 35 a 40 minutos. Un estudio demostró que los pacientes con HAP idiopática mejoraron una media de 46 minutos la capacidad al ejercicio en una caminata de 6 minutos, con una dosis media de 80 µg de beraprost, 4 veces por día, comparado con los 25 minutos logrados por los pacientes con otras formas de hipertensión (enfermedades del tejido conectivo, shunts cardíacos de izquierda a derecha congénitos, hipertensión portal, infección HIV). Los pacientes con otras formas de HAP no mostraron cambios importantes en su capacidad al ejercicio. En el estudio de población general, el beraprost no ocasionó cambios importantes en la hemodinamia cardiovascular. Los efectos colaterales tuvieron relación con la vasodilatación sistémica, sobre todo al comienzo del tratamiento. En Japón se ha aprobado su uso para el tratamiento de la HAP.
Iloprost inhalado
Es un análogo estable de la prostaciclina que puede liberarse por inhalación, consiguiendo partículas aerosolizadas de tamaño apropiado. Una desventaja es su vida corta, por lo que debe ser inhalado de 6 a 12 veces por día. Los efectos colaterales son la tos y los síntomas relacionados con la vasodilatación sistémica; el síncope fue más frecuente que en el grupo placebo. Todavía no se conoce su eficacia a largo plazo y su uso en la HAP no ha sido aprobado en Estados Unidos pero sí en Europa.
Antagonistas de los receptores endoteliales Bosentan
--- adhesión. Los efectos de la endotelina 1 están mediados por los receptores de endotelina ETAy
ETB . El bosentan es un antagonista dual activo sobre ambos receptores. Debido a que modifica
los niveles de las aminotransferasas hepáticas, la dosis aprobada es 125 mg, 2 veces al día. Está contraindicado en el embarazo por su potencial teratogénico.
Estudios ecocardiográficos demostraron que mejora el índice cardíaco, la función sistólica del ventrículo derecho y el llenado diastólico del ventrículo izquierdo, logrando una disminución de la dilatación ventricular derecha y un aumento del tamaño del ventrículo izquierdo. Fue aprobado para el tratamiento de la HAP, en Norteamérica en 2001 y en Europa en 2002.
Sitaxsentan y ambrisentan
Teóricamente, estos bloqueantes selectivos del receptor de endotelina ETA bloquean los efectos vasoconstrictores de los receptores ETA mientras que mantienen los efectos vasodilatador y de clearance de los receptores ETB. Es necesario monitorear la función hepática.
Tratamientos potenciales futuros Óxido nítrico
El óxido nítrico es un vasodilatador endógeno potente derivado del endotelio que relaja en forma directa el músculo liso vascular a través de la estimulación de la guanilatociclasa soluble y aumentando la producción de la guanosina monofosfato cíclica intracelular. Dado que la HAP se asocia con un defecto en la producción de óxido nítrico y, por deducción, con la disminución de la vasodilatación inducida por el óxido nítrico, este óxido tendría potencial terapéutico.
La inhalación durante un plazo corto de óxido nítrico tiene efectos vasodilatadores específicos pulmonares, muy importantes en los seres humanos. En cambio, si bien la inhalación prolongada obtuvo beneficios en algunos caos, es bastante problemática para usar en un gran número de pacientes; por otra parte, la interrupción de su administración puede provocar deterioro
hemodinámico. Algunos informes sostienen que el tratamiento con L-arginina, el sustrato de la oxido nítrico sintasa, reduce la presión arterial pulmonar y aumenta la tolerancia al ejercicio en los pacientes con HAP.
Sildenafil
También se puede realzar la vasodilatación pulmonar mediada por GMPc dependiente del óxido nítrico a través de la inhibición del trastorno del GMPc por los inhibidores de la fosfodiestearasa tipo 5. Estos inhibidores, como el sildenafil, son vasodilatadores pulmonares agudos. Combinado con iloprost inhalado, reduce la resistencia vascular pulmonar. Sin embargo, faltan más datos para confirmar estos hallazgos.
Péptido intestinal vasoactivo
--- y actúa como un vasodilatador pulmonar potente. Su inhalación provocó una mejoría funcional y hemodinámica muy importante en 8 pacientes con HAP.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
Desde que se considera que la serotonina representa un papel importante en la patogenia de diversos tipos de HAP, tanto experimental como en los seres humanos, se ha propuesto administrar tratamiento específico con estos inhibidores, como la fluoxetina. Todavía faltan trabajos confirmatorios.
Tratamiento combinado
El uso combinado de fármacos de mecanismo de acción diferentes para maximizar los beneficios clínicos es una opción cada vez más buscada para el tratamiento de la HAP. La terapia adyuvante con sildenafil o bosentan ha brindado resultados buenos en algunos pacientes tratados con un análogo de la prostaciclina, oral, inhalado o intravenoso. Pero, esto no ha sido reproducido por un trabajo reciente por lo que hacen falta más estudios confirmatorios.
Algoritmos terapéuticos
En la actualidad, en Norteamérica hay aprobados varios tratamiento para la HAP (epoprostenol, treprostinai y bosentan) y también en Europa (epoprostenol, iloprost y bosentan). Con excepción del epoprostenol, no se conocen los efectos colaterales a largo plazo. Se requieren estudios de observación para evaluar la supervivencia, los efectos colaterales, la calidad de vida y los costos. El tratamiento de elección depende de la experiencia clínica y la disponibilidad de fármacos, como así de las preferencias del médico. En el algoritmo siguiente también se incluyen el trasplante de pulmón y la septostomía auricular.
Conclusiones
El tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar ha estado siempre limitado a algunas opciones terapéuticas. Los avances recientes en el conocimiento fisiopatológico y los mecanismos
moleculares que intervienen han llevado al desarrollo de nuevos fármacos y ofrecido una esperanza renovada para los pacientes y médicos.
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Fuente: Centre des Maladies Vasculaires Pulmonaires, Unité Propre de Recherche de
l'Enseignement Superieur EA2705, Service de Pneumologie et Réanimation Respiratoire, Hôpital Antoine-Béclère, Université Paris-Sud, Assistance Publique–Hôpitaux de Paris, Clamart, Francia. Cita: Marc Humbert, Olivier Sitbon, Gérald Simonneau. Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 351(14):1425-1436. Sep 30, 2004
URL: http://content.nejm.org/content/vol351/issue14/index.shtml
