CONTROL EN LAZO CERRADO PARA NIVEL DE GLUCOSA EN PACIENTES CRÍTICOS: ESTUDIO PREVIO Y PROPUESTA DE
PROTOCOLO DE ENSAYOS CLÍNICOS
Alexandra Oliveros V.
Universidad del Norte [email protected] Josep Vehí
Universitat de Girona [email protected]
Alfredo Gutiérrez Universidad del Norte [email protected]
Winston García-Gabín Universitat de Girona [email protected]
Resumen
Este artículo contempla la viabilidad de aplicar un sistema de control en lazo cerrado para regular los niveles de glucosa de pacientes en estado crítico.
Combinando los elementos mínimos para su construcción: Un modelo equivalente al metabolismo de glucosa en dichos pacientes, la detección de glucosa intersticial y con base en ésta la estimación de la concentración de glucosa en plasma utilizando un filtro de Kalman, haciendo énfasis en el método para determinar la tasa de infusión de insulina óptima mediante el diseño de esquemas de control clásicos en comparación con una estrategia de control predictivo.
Palabras claves: Control predictivo, filtro de Kalman, glucosa intersticial, glucosa en plasma, hiperglucemia, hipoglucemia, paciente crítico, sistemas de control.
1.INTRODUCCION
Un paciente crítico se caracteriza por la existencia de una alteración en la función de sus órganos y dicha situación puede comprometer su supervivencia. Estos requieren monitoreo constante de ciertos parámetros fisiológicos como la presión arterial, niveles de oxígeno, funciones renales, entre otras.
Usualmente se utilizan sistemas manuales o programables en lazo abierto para aplicar medicamentos o fluidos que mantengan dichos parámetros en rangos aceptables, lo que implica que no se realice alguna retroalimentación del estado del paciente y se necesita la intervención del especialista para su correcto funcionamiento.
Por otro lado, recientemente se han publicado investigaciones que relacionan el nivel de glucosa
en sangre con la mortalidad de pacientes críticos en la unidad de cuidados intensivos, pues en muchos de ellos se evidencia como la hiperglucemia y la resistencia insulínica que acompañan al estado crítico pueden contribuir directa o indirectamente en su evolución clínica [1].
La poca capacidad del organismo de utilizar la insulina producida por el páncreas, agrava la salud de este tipo de pacientes, lo que ha motivado a crear tratamientos inyectando dosis de insulina de manera similar a como se realiza con pacientes diabéticos, basados en su efecto anti-inflamatorio [2].
En el artículo se describe el diseño de un sistema que permita simular la regulación de glucosa en pacientes críticos para establecer la viabilidad de desarrollar un dispositivo para tal fin, considerando los elementos básicos para realizar esta labor. Se plantean también las alternativas disponibles para detectar la concentración de glucosa en plasma utilizando un sensor subcutáneo y el correspondiente algoritmo para realizar la estimación de esta magnitud a partir de la medida del sensor utilizando un filtro de Kalman.
Además se hace especial énfasis en el diseño del elemento para determinar la tasa de infusión de insulina planteando como posibles soluciones la implementación de estrategias de control predictivo (GPC) y de control clásicas (PI y PID). Para corroborar el funcionamiento adecuado del sistema se diseñan esquemas de simulación en Matlab y Simulink con el posterior análisis de las curvas de glucosa generadas por el modelo del paciente.
2. SISTEMAENLAZOCERRADO Por medio de la realización de esta investigación se ha planteado el estudio de las consideraciones y diversas alternativas para lograr un sistema que
permita monitorear constantemente el nivel de glucosa en plasma en pacientes en condiciones críticas, y posteriormente calcular una dosis adecuada de insulina a suministrar al mismo vía intravenosa manteniendo el nivel de glucosa en un rango entre 80 y 110 mg/dl [1].
El sistema diseñado, no contempla perturbaciones distintas a la alimentación del paciente como los medicamentos ingeridos. En la Figura 1 se ilustra un diagrama de bloques con los elementos que conforman el sistema de monitoreo continuo y control en lazo cerrado.
Figura 1. Diagrama de bloques del sistema de control de glucosa.
2.1 Sensor y estimador de glucosa
De acuerdo con la investigación realizada, se sugiere que el sensor a utilizar en este tipo de paciente sea de aplicación intravenosa ya que estos pacientes no realizan actividades físicas, de esta manera se puede realizar la medición de glucosa directamente en la sangre. No obstante, la mayoría de sensores disponibles en el mercado han sido diseñados para pacientes diabéticos y son de aplicación subcutánea, lo que significa que toman la medición de la glucosa intersticial y deben realizar una estimación de la concentración de glucosa en la sangre. Algunas compañías han desarrollado sensores y sistemas de monitoreo de glucosa para pacientes críticos, los cuales todavía se encuentran en experimentación y próximos a ser lanzados al mercado [3, 4].
Por tanto, basado en estudios que indican que a pesar de las alteraciones en los tejidos de estos pacientes se consigue una alta correlación entre la variable medida por el sensor subcutáneo y lecturas en análisis de laboratorio [5], se ha implementado en este sistema el modelo de un sensor de glucosa subcutánea seguido del correspondiente estimador para realizar la aproximación a la glucosa en plasma del individuo, sobre la cual se precisa realizar el control.
2.1.1 Modelo del sensor
El modelo del sensor se obtiene asumiendo que el fluido intersticial y el plasma se encuentran separados por un capilar [6], de forma que las cambios en estas sustancias se relacionan mediante la tasa de difusión a través del capilar y la tasa de consumo de glucosa en el fluido intersticial, tal como se ilustra en la ecuación (1).
2 12 02 1 21
2 k C (k k )C
dt
dC = − + (1)
En este modelo C1 representa la glucosa intersticial, C2 la glucosa en plasma, las constantes k02, k21 y k12
representan las constantes de difusión determinadas para el paciente y que han sido optimizadas utilizando herramientas de Matlab.
2.2.2 Estimador
Para efectuar la estimación de glucosa en plasma se utiliza un filtro de Kalman, que a través de las ecuaciones de predicción del estado, permite proyectar el estado actual hacia el futuro. Se modifica la estructura original añadiendo un estado adicional g, que representa la glucosa en plasma, basado en el trabajo expuesto por Bequette [7]. La estructura del espacio de estados del sistema es la siguiente:
1 1
1
1
* 0 −
−
−
+
=
k k
k k
k w
g x g
x
1 0
B
A (2)
[ ]
kk k
k v
g
z x +
= 0 1* (3)
2.2 Modelo del paciente
El modelo que recrea el metabolismo de glucosa en plasma para el paciente crítico corresponde a la modificación realizada del planteado por Teufel et al [8, 9] creado para pacientes diabéticos. Para este trabajo se han simulado dos tipos de pacientes:
Paciente 1: Este se considera con un peso de 71 Kg y presenta una enfermedad renal, caracterizada por una disminución en la tasa de filtración glomerular y el umbral de absorción del riñón, además de altos niveles de glucosa.
Paciente 2: Para este paciente se toma un peso de 63 Kg y además de presentar las mismas irregularidades del paciente 1 muestra hipoglucemia en un período aproximado de 100 min.
Cabe aclarar que para ninguno de los pacientes se tiene en cuenta su estatura, sexo, ni raza.
2.3 Infusión de insulina y alimento
En Unidades de Cuidados Intensivos se administra insulina de acción rápida de manera intravenosa en infusión continua para evitar retrasos por absorción de la misma. Actualmente la mayoría de unidades de medicina interna no cuentan con dispositivos similares a las bombas de insulina para pacientes diabéticos para suministrar esta sustancia a un paciente crítico vía intravenosa.
Por otro lado, en el caso de la alimentación que se suministra al paciente, se considera que el paciente es alimentado a través de una sonda nasogástrica durante el día y a una taza de constante (2000 Kcal/dia), considerando el proceso de absorción de los carbohidratos en el organismo del paciente.
2.4 Controlador
Para determinar la tasa de insulina precisa para el paciente se han diseñado tres tipos de controladores: PI, PID y GPC que buscan mantener el rango de glucosa que se ha especificado en la sección II. Se establece una referencia de 95 mg/dl con un margen de error de ±5 mg/dl con niveles de insulina entre 0 y 0.2 UI/min.
Los dos primeros controladores se diseñan mediante identificación experimental de los parámetros del proceso utilizando el modelo de primer orden más tiempo muerto del sistema y la sintonización del controlador se basa en el método de Síntesis de Dahlin descrito en [10]. Las ecuaciones (6) y (7) representan los modelos de primer orden más tiempo muerto para los pacientes simulados, que posteriomente fueron implementados in Simulink.
1 57 . 60
25 . ) 1 (
15 . 20
+
=−
−
s s e
G
s
(4)
1 57 . 60
31 . ) 1 (
74 . 13
+
=−
−
s s e
G
s
(5)
El controlador GPC se diseña a partir del modelo ARIMAX [11] obtenido a través de la discretización de las ecuaciones (5) y (6), obteniéndose las ecuaciones (7) y (8), de esta manera se establecen las ecuaciones de predicción que permitan definir la ley de control. Luego se creó una función en Matlab para integrarlo al sistema en lazo cerrado.
(7) (8) En el caso del paciente 2 que presenta una hipoglucemia, esta irregularidad se supera aplicando un controlador proporcional en histéresis que se activa dependiendo de la diferencia entre la referencia y la salida del sistema.
3.PRUEBASYRESULTADOS
Tal como se mencionó en las secciones anteriores el sistema en lazo cerrado fue implementado en Simulink y las funciones necesarias desarrolladas en Matlab.
Mediante la realización de la simulación del modelo del sensor seguido por el estimador de glucosa en plasma, se comprobó que con el esquema planteado es posible obtener una estimación de la concentración de glucosa en plasma adecuada y con solo un retraso de 3 min.
con respecto a la curva generada por el modelo del paciente, lo que garantiza que se pueda realizar un control de la variable muy cercano a la dinámica real.
Figura 2. Estimación de glucosa en plasma.
En la Figura 2 se ilustra la curva de glucosa en plasma generada por el modelo del paciente comparada con la obtenida con el estimador de Kalman. En este caso se ha considerado la alimentación especificada previamente teniendo presente la composición de la solución enteral Isosource distribuida por la empresa Novartis para nutrición enteral en pacientes críticos.
Por otro lado, en la Figura 3 se muestra un acercamiento realizado en la Figura 2 para
) 1 ( 119 . 0 ) ( ) 905 . 0 1 )(
1
( −z−1 − z−1 yt =− z−3ut− ) 1 ( 113 . 0 ) ( ) 914 . 0 1
( − z−1 yt =− z−1ut−
comprobar el retraso en la estimación y la medida generada por el modelo del paciente de la concentración de glucosa en plasma.
Figura 3. Acercamiento de la Figura 2 para determinar el retardo entre el estimador y la glucosa en plasma.
Una vez validado el desempeño del conjunto que conforma el monitoreo de glucosa se procedió a diseñar los esquemas de control para determinar la tasa de infusión de insulina del paciente, teniendo en cuenta la dinámica del metabolismo generado por el modelo de cada uno de los pacientes emulados.
Figura 4. Comparación de la salida con los controladores diseñados para el paciente 1.
Al realizar una comparación de la glucosa en plasma regulada con los distintos controladores para el paciente número 1, se observa que las curvas de glucosa son muy similares, así como los tiempos de respuesta para los tres controladores.
Cabe destacar que mientras el controlador PID no presenta un sobre pico en la respuesta del sistema,
el controlador PI presenta un sobre pico pronunciado comparado con la respuesta del GPC.
Ahora bien, la dinámica de la respuesta del controlador se refleja en la dosis de insulina determinada por este. Se pretende que no se presenten cambios abruptos, dosis muy elevadas o picos pronunciados que no puedan ser entregados por un dispositivo creado para este objetivo.
Figura 5.Comparación de la tasa de infusión de insulina determinada para el paciente 1
Al analizar la Figura 4, es posible afirmar que los controladores GPC y PI presentan una dinámica más acorde con las curvas de infusión de insulina que se han registrado en ensayos llevados a cabo por distintos investigadores [12, 13], además que generan menores cantidades de insulina a administrar al paciente.
Figura 6. Comparación de la glucosa en plasma regulada para los tres controladores diseñados.
Por otro lado, en el caso del paciente 2, las respuestas de la salida del sistema presentan tiempos de retardo semejantes para los tres controladores diseñados, aunque un poco mayor para el controlador GPC. Así mismo, para este se observa que luego de unas 5 horas aproximadamente la glucosa sufre un cambio, lo que se debe al esfuerzo del controlador para nivelar la misma; el sistema logra alcanzar el set-point sin superar el nivel máximo de 110mg/dl.
En las figuras 6 y 7 se muestran las respuestas del sistema frente al nivel de insulina aplicado por el controlador y el perfil de la tasa de infusión de insulina determinado por el esquema de control implementado, respectivamente.
Con respecto a la dosis de insulina, en estado estable la infusión a realizar muestra el mismo valor para los tres esquemas, con un pequeño incremento para disminuir el efecto causado por el cambio de los niveles de hipoglucemia a hiperglucemia en este paciente.
Figura 7. Infusiones de insulina determinadas por los controladores diseñados para el paciente 2.
A partir de la activación del controlador, (ver Figuras 5 y 7) es posible apreciar el efecto proporcional kick en el controlador PID. Además la presencia del factor derivativo en un valor adecuado contribuye a hacer más rápida la respuesta del sistema con respecto al PI y con un menor tiempo de asentamiento, al igual que en el paciente 1.
Para ambos pacientes, se observa que el controlador GPC demuestra como su acción se ajusta al modelo obtenido de la dinámica del paciente considerando el tiempo muerto del sistema.
Cabe aclarar que al paciente 2 le debe suministrar una dosis de dextrosa adicional al alimento ingerido por el paciente, pues presenta una hipoglucemia entre los instantes 220 y 370 min. Esta se determina utilizando un controlador proporcional, y se obtiene que este entrega una dosis de 9gr en un tiempo de 40 min dentro de los márgenes permitidos (25- 50gr/hr) en las unidades de cuidados intensivos.
Figura 8. Dextrosa aplicada para el paciente 2.
Robustez de los controladores: Como objetivo de este trabajo se propuso determinar si los controladores diseñados son robustos frente a variaciones de ciertos parámetros del modelo del paciente. Con esto se busca la posibilidad de realizar el diseño del controlador para un paciente tipo y añadir un algoritmo o función para integrar las variaciones de ciertos parámetros entre un paciente y otro.
Debido a que el diseño de los controladores para el paciente 1 se realizó para un peso de 71 Kg se propone observar la respuesta para los controladores PI, PID y GPC, estableciendo el peso del paciente 1 en 65 Kg y luego incrementándolo hasta 76 Kg, con el fin de comparar las variaciones generadas en las curvas de glucosa en plasma del paciente.
En el caso del paciente 2, el diseño de los controladores se realizó para un peso de 63Kg, de modo que se modificó el peso del paciente a 58 Kg y luego a 68 Kg y comparar las variaciones en las curvas de glucosa.
Para ambos pacientes el controlador GPC conserva la dinámica de la respuesta del sistema al modificar el peso del paciente, lo que evidencia la robustez de
dicho esquema ante variaciones en el modelo del paciente. Ver figuras 9 y 10.
Figura 9. Glucosa en plasma obtenida para variaciones en el peso del paciente 1 e implementar el controlador GPC.
Figura 10. Curva de glucosa en plasma obtenida al modificar el peso del paciente 2 e implementar el controlador GPC.
4. CONCLUSIONES
Realizar un sistema en lazo cerrado que integre un sensor y estimador de glucosa en plasma de pacientes en estado crítico y un método de control que manipule la dosis de insulina para lograr niveles aceptables en estos pacientes, representa una opción para lograr una acción más precisa en la labor que se realiza actualmente en las unidades de cuidados intensivos.
En la solución de un problema de control existen distintas formas de abordarlo, en este proyecto se planteó diseñar los siguientes controladores: PI, PID y GPC. Entre las respuestas generadas en el modelo del paciente al aplicar los tres esquemas se registran diferencias en su funcionamiento, ya que el desempeño del tercero se encuentra altamente relacionado con la precisión del modelo derivado de la planta, obteniéndose un control robusto frente a variaciones en parámetros del modelo, teniendo presente que su implementación tiende a ser más elaborada que los dos primeros.
Así mismo, un controlador predictivo representa una ventaja respecto a los controladores clásicos puesto que al conocer la trayectoria de referencia y teniendo en cuenta las características del modelo del paciente, determina la acción de control, mientras que el segundo utiliza las señales de error pasadas. Esto se ve reflejado en el tiempo de respuesta del controlador y la demanda de mayores cantidades de insulina antes de alcanzar el estado estable del sistema.
Un inconveniente que se presenta en el sistema de lazo cerrado es que los controladores requieren una sintonización distinta de un paciente a otro. El controlador predictivo se consideró entonces como un inicio hacia la superación este inconveniente, teniendo en cuenta su propiedad de robustez frente a las otras estrategias de control aplicadas y también que al basarse en un modelo solo debe buscarse la forma (algoritmo o función matemática) de considerar las diferencias entre un modelo planteado y la medida actual de glucosa del paciente con el fin de realizar una acción que se ajuste a los cambios reales del organismo de un paciente en estado crítico.
En proyectos que involucran la aplicación de dispositivos electrónicos a seres humanos, es necesario considerar que previo a la prueba de estos en el usuario final, se necesitan diseñar ensayos para corroborar la veracidad de los modelos y técnicas propuestas para generar la señal adecuada en la variable manipulada, de manera que sea posible modificar el controlador o elemento diseñado y obtener el efecto deseado en el sistema planteado. Este proceso implica la colaboración de una institución médica y la aprobación de un comité ético debido a que deben considerarse los efectos secundarios que puedan ocasionarse al paciente.
5.REFERENCIAS
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