Valor pronóstico de la proadrenomedulina y el NT proBNP en los pacientes procedentes de urgencias con síndrome gripal

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Introducción

En los últimos años existe un creciente interés por la utilización de los biomarcadores como herramientas de predicción del pronóstico, de forma que ayuden al clí-nico en una estratificación de riesgo más precisa y sir-van de ayuda en la toma de decisiones en los servicios

de urgencias (SU)1. En el caso concreto de una nueva cepa pandémica de gripe A(H1N1)pdm09 podría ser especialmente relevante esta ayuda, a la vista del am-plio espectro de gravedad clínica y la elevada morbi-mortalidad que presenta esta en pacientes jóvenes2. Este hecho ha motivado la realización de estudios que han demostrado el valor pronóstico de la proteína C

ORIGINAL

Valor pronóstico de la proadrenomedulina

y el NT-proBNP en los pacientes procedentes

de urgencias con síndrome gripal

Salvador Valero Cifuentes, Eva García Villalba, Antonia Alcaraz García, María José Alcaraz García,

Ángeles Muñoz Pérez, Pascual Piñera Salmerón, Alfredo Cano Sánchez, Enrique Bernal Morell

Objetivos. Analizar el valor pronóstico de la procalcitonina (PCT), la proteína C reactiva (PCR), el NT-proBNP y la re-gión medial de la proadrenomedulina (MR-proADM) en pacientes hospitalizados con síndrome gripal.

Método. Estudio prospectivo realizado en pacientes hospitalizados desde urgencias por síndrome gripal. Se analizaron las concentraciones de biomarcadores en las primeras 24 h de ingreso y el test de gripe y se analizó su capacidad predictiva de mal pronóstico: estancia superior a 7 días, ingreso en unidad de cuidados intensivos o fallecimiento intrahospitalario.

Resultados. Se incluyeron 98 pacientes, 44 (44,9%) de ellos con mal pronóstico. Las áreas bajo la curva COR para mal pronóstico fueron de 0,68 (IC 95% 0,56-0,80) para NT-proBNP y de 0,73 (IC 95% 0,62-0,84) para la MR-proADM, y no significativas para PCT y PCR. Las variables asociadas independientemente con mal pronóstico fueron: neumonía (OR 7,46 [IC 95% 2,08-26,73]; p = 0,002), insuficiencia cardiaca (OR 5,16 [IC 95% 1,35-19,74]; p = 0,016) y NT-proBNP > 580 pg/ml (OR 4,68 [IC 95% 1,53-14,26]; p = 0,006). En los 53 pacientes con gripe A(H1N1) confir-mada, solo el NT-proBNP tuvo un valor pronóstico independiente (OR ajustado 5,75 [IC 95% 1,46-22,61]; p = 0,012).

Conclusiones. En pacientes con síndrome gripal, el NT-proBNP y la MR-proADM fueron los únicos biomarcadores con valor pronóstico, y solo el primero de ellos mantuvo esta asociación en pacientes con gripe confirmada.

Palabras clave: Biomarcadores. Pronóstico. Gripe pandémica. Virus de la gripe A(H1N1)pmd09. NT-proBNP. Proadrenomedulina. Procalcitonina. Proteína C reactiva.

Prognostic value of pro-adrenomedullin and NT-proBNP in patients referred

from the emergency department with influenza syndrome

Objectives. To assess the prognostic value of procalcitonin (PTC), C-reactive protein (CRP), N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP), and mid-regional pro-adrenomedullin (MR-proADM) in patients with influenza

syndrome.

Methods. Prospective study in patients admitted from the emergency department with influenza syndrome. Biomarker concentrations were measured in the first 24 h after admission and a test for influenza. The results were analyzed for ability to predict a hospital stay longer than 7 days, intensive care unit admission, or in-hospital death.

Results. Ninety-eight patients were included; the prognosis of 44 (44.9%) was classified as poor. The areas under the receiving operator characteristic curve were 0.68 (95% CI, 0.56-0.80) for NT-proBNP, 0.73 (95% CI, 0.62-0.84) for MR-proADM, and nonsignificant for PCT and CRP. The following variables were independently associated with a poor prognosis: pneumonia (OR, 7.46 [95% CI, 2.08-26.73]; P=.002), heart failure (OR, 5.16 [95% CI, 1.35-19.74]; P=.016), and NT-proBNP > 580 pg/mL (OR, 4.68 [95% CI, 1.53-14.26]; P=.006). In the 53 patients with confirmed A(H1N1) influenza, only NT-proBNP was an independent predictor of prognosis (adjusted OR, 5.75 [95% CI, 1.46-22.61]; P=.012).

Conclusions. NT-proBNP and MR-proADM were the only biomarkers with prognostic value. Only NT-proBNP was a useful predictor in patients with confirmed influenza.

Keywords: Biological markers. Prognosis. Pandemics, influenza. Influenza virus A(H1N1)pmd09. NT-proBNP. Pro-adrenomedullin. Procalcitonin. C-reactive protein.

Filiación de los autores:

Hospital General Universitario Reina Sofía, Murcia, España.

Autor para correspondencia:

Salvador Valero Cifuentes Servicio de Medicina Interna Hospital General Universitario Reina Sofía

Av. Intendente Jorge Palacios, 1 30003 Murcia. España

Correo electrónico:

svalero1986@gmail.com

Información del artículo:

Recibido: 11-08-2018 Aceptado: 26-12-2018

Online: 9-5-2018

Editor responsable:

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reactiva (PCR) y de la procalcitonina (PCT) en esta in-fección3,4. Un marcador novedoso, la región medial de la proadrenomedulina (MR-proADM), se ha relacionado también con una mayor mortalidad y la necesidad de ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) en pacientes con neumonía por gripe A(H1N1)pdm095, así como en la neumonía adquirida en la comunidad, inde-pendientemente de la etiología de esta6. En este senti-do, se ha observado una alta correlación entre las cifras de este biomarcador y distintas escalas de gravedad7, aunque su papel en pacientes con gripe no complicada es aún poco conocido. El NT-proBNP ha sido previa-mente relacionado con el pronóstico de pacientes con sepsis8,9, exacerbación de la enfermedad pulmonar obs-tructiva crónica (EPOC)10 o neumonía11. Sin embargo, su papel en pacientes con gripe no ha sido específica-mente estudiado a través de trabajos prospectivos. Este estudio tiene el objetivo de analizar el valor pronóstico de la PCR, la PCT, la MR-proADM y el NT-proBNP en pacientes procedentes del SU que precisaron ser hospi-talizados por síndrome gripal durante un brote de gripe A(H1N1)pdm09.

Método

Estudio observacional, prospectivo, de cohortes, que incluyó consecutivamente a todos los pacientes con cri-terios clínicos de gripe procedentes del SU que precisa-ron ingreso hospitalario durante un brote epidémico de gripe A(H1N1)pdm09 (febrero-marzo de 2014) en un hospital de segundo nivel con 330 camas. Los criterios de inclusión fueron clínicos y definidos como: fiebre asociada a clínica respiratoria de cualquier tipo, artro-mialgias y escalofríos. El criterio de ingreso fue estable-cido desde el SU por facultativos distintos a los del equipo investigador, siguiendo las guías de práctica clí-nica. Se excluyeron los pacientes que, en el momento del ingreso o durante el curso de este, tuvieran un diagnóstico alternativo (infección confirmada distinta de gripe) y además fuese negativo el test de gripe.

En todos los pacientes se tomaron muestras orofa-ríngeas en el SU para la determinación antigénica (test rápido inmunofluorescente) y ARN viral (mediante reac-ción en cadena de la polimerasa-retrotranscriptasa) de gripe A(H1N1). Además, se solicitaron antígenos urina-rios de Legionella y neumococo en los pacientes con in-filtrado radiológico, así como cultivos de esputo en los casos con tos productiva. Se recogieron, asimismo, da-tos sociodemográficos, estado vacunal, antecedentes personales, hallazgos radiológicos y datos de insuficien-cia cardiaca aguda o respiratoria en el momento de su llegada al SU. Se calculó el índice Sepsis-Related Organ Failure Assessment (SOFA) con base en criterios clínicos y analíticos (creatinina, bilirrubina y plaquetas).

La medición de MR-proADM en plasma se realizó en un laboratorio externo mediante inmunoensayo tipo “sándwich” (inmunoanalizador Kryptor Compact Plus®) y los resultados de dicho biomarcador estuvieron ocul-tos para los clínicos responsables de la asistencia

sanita-ria. La medición de PCT, PCR y NT-proBNP se realizó en el laboratorio del propio hospital y sus resultados fue-ron visibles para los médicos responsables durante el ingreso. Todos los biomarcadores se obtuvieron dentro del plazo de 24 h desde su llegada al SU.

Se realizó un seguimiento hasta el alta hospitalaria y se clasificaron como mal pronóstico aquellos con estan-cia hospitalaria prolongada, necesidad de ingreso en UCI o muerte durante el ingreso. Se consideró una es-tancia prolongada cuando esta era superior a 7 días, según la estancia media de los pacientes con infeccio-nes respiratorias (gripe, bronquiolitis, bronquitis y neu-monía) del Conjunto Mínimo Básico de Datos de altas hospitalarias en España de los 4 años previos12.

Se utilizó el programa informático SPSS® 19.0 (IBM, Armonk, NY, EEUU). Las variables cuantitativas se expre-saron como la media y desviación estándar (DE) o como la mediana y rango intercuartil, y las variables cualitativas se describieron mediante frecuencias absolu-tas con intervalo de confianza al 95 % (IC 95%). Se utilizó la prueba de la t de Student o la U de Mann-Whitney para la comparación de medias de variables cuantitativas entre 2 grupos, dependiendo de si las va-riables presentaban una distribución normal o no. Se utilizó la prueba de la ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher para la comparación de variables cualitativas, se-gún procediera. El rendimiento pronóstico se evaluó con el área bajo la curva (ABC) de la característica ope-rativa del receptor (COR) y para establecer posibles puntos de corte para discriminar mal pronóstico. Además de la comparación de medias y el estableci-miento de puntos de corte, se investigó sobre la pre-sencia de correlación lineal entre las cifras de biomarca-dores y los días de estancia hospitalaria. Se realizó un análisis multivariante (regresión logística binaria) para calcular el efecto independiente de cada variable sobre la variable “mal pronóstico”. Se consideró significativo el valor de p < 0,05.

Los pacientes seleccionados otorgaron por escrito su consentimiento para participar en el estudio y este fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital General Universitario Reina Sofía, Murcia. Todos los datos de los pacientes se manejaron con total confidencialidad por parte del equipo investigador, siguiendo las recomenda-ciones de la Conferencia de Helsinki sobre investigación biomédica.

Resultados

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de gripe positivo, y estos eran más jóvenes (57 [DE 19,4] vs 72,5 [DE 16,8] años; p < 0,001) y con una me-nor frecuencia de cardiopatía (26,4 vs 51,1%; p = 0,012), deterioro cognitivo (9,4 vs 24,4%; p = 0,045), antecedente de neoplasia (1,9 vs 17,8%; p = 0,017) y con clínica de insuficiencia cardiaca al in-greso (15,1 vs 44,4%; p = 0,001). La mediana de la es-tancia fue de 7 días (RIC 4-10) y 4 pacientes (4,1%) precisaron ingreso en la UCI. La mortalidad intrahospi-talaria global fue del 4,1%. El índice SOFA fue igual o mayor de 2 en 27 pacientes (27,6%), y en todos los casos fue menor de 6 puntos.

Cuarenta y cuatro pacientes (44,9%) fueron clasifi-cados como de “mal pronóstico”. Los factores asociados con un pronóstico desfavorable fueron la edad, la cardio-patía estructural, la demencia, los antecedentes de neopla-sia y presentar al ingreso neumonía, datos de insuficiencia cardiaca aguda o niveles basales más elevados de MR-proADM y NT-proBNP (Tabla 1).

Las cifras basales de NT-proBNP y MR-proADM pre-sentaron, a diferencia de la PCR y la PCT, una correla-ción lineal positiva estadísticamente significativa con los días de estancia hospitalaria (Figura 1) y unas ABC-COR de 0,68 (IC 95% 0,56-0,80) y 0,73 (IC 95% 0,62-0,84), respectivamente, para predecir mal pronóstico. Los

puntos de corte con mayor especificidad y sensibilidad se muestran en la Tabla 2.

Para el análisis multivariante se incluyeron las varia-bles “edad mayor de 70 años”, “MR-proADM mayor de 1 nmol/l”, “NT-proBNP mayor de 580 pg/ml”, “neu-monía” e “insuficiencia cardiaca”, en un análisis de re-gresión logística binaria. Se escogieron estas variables tras realizar varios modelos que tuvieron menor signifi-cación estadística. Las variables que se asociaron con un mal pronóstico de forma independiente fueron: neumo-nía (OR 7,46 [IC 95% 2,08-26,73], p = 0,002), NT-proBNP mayor de 580 pg/ml (OR 4,68 [IC 95% 1,53-14,26]; p = 0,006) e insuficiencia cardiaca (OR 5,16 [IC 95% 1,35-19,74]; p = 0,016). El modelo de regresión fue estadísticamente significativo y con una R2 de Nagelkerke del 40,7%. El análisis por subgrupos mostró que en los pacientes con test de gripe negativo se aso-ciaron a un mal pronóstico de forma independiente la MR-proADM mayor de 1 nmol/l (OR ajustada 16,37 [IC 95% 2,36-113,37]; p = 0,005) y la presencia de neu-monía (OR ajustada 14,41 [IC 95% 2,27-91,40]; p = 0,005), mientras que en el subgrupo de pacientes con test de gripe positivo, el NT-proBNP fue la única variable independiente (OR ajustada 5,75 [IC 95% 1,46-22,61]; p = 0,012).

Tabla 1. Características sociodemográficas, clínicas, evolutivas y valores de biomarcadores de la muestra y análisis univariable respecto al pronóstico

Buen pronóstico

N = 54 n (%)

Mal pronóstico

N = 44 n (%)

p OR (IC 95%)

Edad

Menores 35 años 8 (14,81) 2 (4,5) NS 0,27 (0,06-1,32)

35-50 años 16 (29,6) 6 (13,6) NS 0,40 (0,14-1,12)

51-70 años 13 (24,1) 8 (18,2) NS 0,73 (0,28-1,93)

Mayor 70 años 17 (31,5) 28 (63,6) 0,002 3,51 (1,55-8,01)

Sexo varón 31 (57,4) 22 (50,0) NS 1,35 (0,6- 3,02)

Comorbilidad

DM 16 (29,6) 21 (47,7) NS 2,17 (0,94-4,98)

Tabaco 16 (29,6) 7 (15,9) NS 0,45 (0,17-1,22)

Cardiopatía 15 (27,8) 22 (50,0) 0,024 2,60 (1,12-6)

Demencia 5 (9,3) 11 (25,0) 0,036 3,27 (1,04-10,27)

EPC 17 (31,5) 18 (40,9) NS 1,52 (0,66-3,46)

ERC 4 (7,4) 7 (15,9) NS 2,36 (0,64-8,68)

Hepatopatía 3 (5,6) 3 (6,8) NS 1,24 (0,24-6,49)

Neoplasia 1 (1,9) 8 (18,2) 0,005 11,78 (1,41-98,27)

Inmunosupresión 4 (7,4) 3 (6,8) NS 0,91 (0,19-4,32)

Obesidad 6 (11,1) 10 (22,7) NS 2,35 (0,78-7,1)

Test gripe positivo 35 (64,8) 18 (40,9) NS 0,49 (0,22-1,10)

Complicaciones

Neumonía 27 (50,0) 33 (75,0) 0,012 3 (1,26-7,13)

Insuficiencia cardiaca 9 (16,7) 19 (43,2) 0,004 3,81 (1,50-9,65)

Insuficiencia respiratoria 8 (14,8) 7 (15,9) NS 1,09 (0,36-3,28)

SOFA $ 2 12 (22,2) 15 (34,1) NS 2,07 (0,87-4,9)

Biomarcadores [mediana (RIC)]

MR-proADM (nmol/l) 0,87 (0,59-1,21) 1,39 (0,92-1,80) < 0,001 3,02 (1,47-6,22)

NT-proBNP (pg/ml) 310 (55-1.177) 1.244 (297-3.694) 0,006 1,09 (0,99-1,20)

PCT (ng/ml) 0,05 (0,05-0,13) 0,065 (0,05-0,82) 0,086 1,11 (0,92-1,33) PCR (mg/dl) 3,15 (0,90-9,75) 4,54 (0,86-13,14) 0,386 1,02 (0,97-1,08) DM: diabetes mellitus; EPC: enfermedad pulmonar crónica; ERC: enfermedad renal crónica; MR-proADM: región medial de proadrenomedulina; NS: no significativo; OR: odds ratio; NT-proBNP: fragmento N-terminal del péptido natriurético cerebral; PCR: proteína C reactiva; PCT: procalcitonina. RIC: rango intercuartil.

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Discusión

En este estudio las concentraciones de MR-proADM y NT-proBNP se muestran por primera vez como facto-res pronóstico independientes en los pacientes proce-dentes de urgencias hospitalizados por síndrome gripal. La relación del NT-proBNP con el pronóstico se mantie-ne además en los pacientes con test de gripe positivo (lo que no ocurrió con la MR-proADM), y es el mejor marcador pronóstico, independientemente de la pre-sencia de neumonía, cardiopatía estructural e

insuficien-cia cardiaca. Song et al.13 ya observaron que los sucesos clínicos cardiovasculares en los pacientes con gripe A se asociaban a una peor evolución y con cifras más eleva-das de NT-proBNP, pero no analizaron el valor pronósti-co del biomarcador de forma independiente. Otros au-tores destacan la alta frecuencia de miocardiopatía subclínica en pacientes con gripe y la utilidad de las troponinas en su detección14, lo que podría justificar el efecto predictor del NT-proBNP en el presente trabajo y situarlo como una herramienta potencialmente útil en el manejo de pacientes con gripe asintomáticos desde el punto de vista cardiológico. Recientemente, Kwong et al.15 observaron una mayor incidencia de infarto agu-do de miocardio durante los 7 primeros días desde el diagnóstico de gripe (comparado con un periodo con-trol), lo que apunta a que la infección viral puede com-portarse como un desencadenante de síndrome corona-rio agudo en pacientes de riesgo. No obstante, algunos autores subrayan como posibles causas de esta asocia-ción el tratamiento con antiinflamatorio16 o la coexis-tencia de neumonía bacteriana17. La estancia hospitala-ria fue el principal criterio pronóstico, un factor menos consistente y utilizado que la mortalidad, pero que, ajustado por el resto de las variables, puede ser de ele-vada utilidad clínica práctica y ha sido utilizado en otros trabajos sobre el valor pronóstico del NT-proBNP en patologías afines9,10.

La MR-proADM se asoció con una estancia hospita-laria prolongada y un peor pronóstico en el total de los pacientes, pero no en el subgrupo de pacientes con gripe confirmada. Pero cabe señalar que este gru-po fue reducido y con un escaso número de sucesos, lo que limitaría la potencia estadística de este subaná-lisis. Lacoma et al.7 observaron que las cifras de este biomarcador presentaban un elevado valor pronóstico en pacientes con neumonía, mientras que los pacien-tes con infecciones respiratorias no condensanpacien-tes (bronquitis agudas o crónicas agudizadas) presentaban concentraciones significativamente más bajas de MR-proADM, por lo que el papel de este biomarcador se-ría incierto en estas entidades. En pacientes con EPOC se ha descrito que podría ser un buen predictor de mortalidad en fase estable, pero no en pacientes hos-pitalizados por exacerbaciones18. En nuestro estudio hallamos un efecto predictor de una mayor estancia hospitalaria en el total de los pacientes y, especialmen-te, en aquellos con test de gripe negativo, de forma independiente a la presencia de neumonía, lo que puede contribuir a definir el papel que este biomarca-dor puede tener en infecciones respiratorias no

con-Tabla 2. Rendimiento pronóstico de los biomarcadores (MR-proADM y NT-proBNP) en función del test de gripe

S (%) E (%) VPP (%) VPN (%) OR (IC 95%) p

Total de pacientes NT-proBNP > 580 pg/mlMR-proADM > 1 nmol/l 70,071,4 64,0680, 60,865,2 72,773,9 5,32 (2,17-13,02)4,15 (1,7-10,1) < 0,0010,001

Test de gripe negativo MR-proADM > 1 nmol/l 91,2 61,1 81,6 78,6 11,01 (2,36-51,14) 0,001 NT-proBNP > 580 pg/ml 76 61,1 73,1 64,7 4,98 (1,33-18,61) 0,014 Test de gripe positivo NT-proBNP > 580 pg/mlMR-proADM > 1 nmol/l 43,864,7 65,671,9 38,955,0 79,370 4,68 (1,33-16,49)1,48 (0,43-5,07) 0,013NS

E: especificidad; MR-proADM: región medial de proadrenomedulina; NS: no significativo; NT-proBNP: fragmento N-terminal del péptido natriurético cerebral; OR: odds ratio; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.

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densantes y sin criterios de sepsis, aunque se requie-ren más estudios en este sentido.

Entre las limitaciones de este estudio debemos des-tacar su reducido tamaño de la muestra, la inespecifici-dad de los criterios de selección (cuadro clínico com-patible con síndrome gripal) y que solo sería aplicable a pacientes hospitalizados. No obstante, y dada la limi-tada accesibilidad de los test de confirmación micro-biológica en algunos medios, la muestra llega a ser re-presentativa de un heterogéneo espectro clínico de pacientes con infección respiratoria que presentan una alta sospecha de gripe durante los brotes epidémicos, siendo aceptado en estas situaciones un diagnóstico clínico. La ausencia de determinación de otros virus respiratorios podría destacarse entre los puntos débiles.

A pesar de sus limitaciones, podemos concluir que en los pacientes con sintomatología gripal, una única determinación del NT-proBNP serviría de ayuda al ur-genciólogo para detectar aquellos pacientes con mayor riesgo de presentar mal pronóstico independientemen-te del resultado del independientemen-test de la gripe, así como del resto de las variables. La MR-proADM sería útil en pacientes con test de gripe negativo, y sería mejor predictor de mal pronóstico que cualquier otra variable clínica, y que los biomarcadores PCR y PCT.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflictos de in-terés en relación al presente artículo.

Contribución de los autores: Los autores han confirmado su autoría en el documento de responsabilidades del autor, acuerdo de publica-ción y cesión de los derechos a EMERGENCIAS.

Financiación: Los autores declaran la no existencia de financiación en relación al presente artículo.

Responsabilidades éticas: El estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Reina Sofía de Murcia. Todos los autores han confirmado el mantenimiento de la confidencialidad y res-peto de los derechos de los pacientes en el documento de responsabi-lidades del autor, acuerdo de publicación y cesión de derechos a EMERGENCIAS.

Artículo no encargado por el Comité Editorial y con revisión exter-na por pares

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