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- Sociedad Uruguaya de Trombosis y Hemostasis - Departamento de Ginecología Hospital Policial - Departamento de Hematología Hospital Policial - Federación Médica del Interior- FEMI
- Centro de Asistencia del Sindicato Médico del Uruguay - CASMU
INDICE
Introducción al tema de los Síndromes Antifosfolipídicos
del Embarazo (SAFE) ... Pág.: 3
Aspectos Clínicos de los SAFE ... Pág.: 9
Aspectos Sicológicos de la mujer con PRE ... Pág.: 13
Bibliografía ... Pág.: 15
Consenso Uruguayo sobre los SAFE (2002)... Pág.: 18
Lista de participantes al Consenso ... Pág.: 20
INTRODUCCION Y CONCEPTOS GENERALES DE LOS SINDROMES ANTIFOSFOLIPIDICOS
Dres. Otero AM, Pou Ferrari R, Pons E.
Se denomina síndrome antifosfolipídico la asociación de anticuerpos antifosfolípidos (aPL) (uno o más de los hallazgos siguientes, comprobados en por lo menos dos ocasiones con un intervalo de seis semanas:
ACA IgG o IgM, AL IgG o IgM, anti-beta glicoproteína I) con trombosis venosas ó arteriales, plaquetopenia o pérdida recurrente de embarazo (uno o más episodio de muerte de feto anatómicamente normal, con 34 semanas o menos de gestación o tres o más abortos de menos de 10 semanas de gestación. No interesa el lapso transcurrido entre el evento clínico y el hallazgo de laboratorio. La etiología es inmunológica.
Los anticuerpos encontrados en estos síndromes, están dirigidos contra una variedad de fosfolípidos unidos a proteínas, dentro de las cuales la Beta2Glicoproteína I y la Protrombina, son consideradas los antígenos más importantes.
Algunos de éstos anticuerpos prolongan los tiempos de coagulación fosfolipido-dependientes y enton- ces se denominan con el término Anticoagulante Lúpico ó Inhibidor Lúpico.
Los anticuerpos antifosfolipìdicos están constituidos por diferentes tipos inmunoglobulinas (isotipos).
Puede ser inmunoglobulina G (IGG), inmunoglobulina M (IGM), ó más raramente inmunoglobulina A IGA (algunos consideran que el hallazgo de esta última no tiene significación en el diagnóstico de SAP, ya que su presencia no se asocia con trombosis)
Los diferentes isotipos de anticuerpos antifosfolipídicos IGG , IGM, IGA, pueden tener diferencias tanto del punto de vista etiopatogénico (en las conectivopatías son más frecuentes los IgG (con o sin IGM), lo que denota una alteración más profunda del sistema inmunológico como evolutivo (su persistencia y el aumento de los valores implica mayor riesgo de patologías tromboembólicas, en cualquier tejido del organismo, que pueden pasar clìnicamente inadvertidas hasta que se manifiestan por insuficiencias orgánicas o aparecer agudamente).
(1)La prevalencia de los diferentes isotipos puede variar también según la patología involucrada.
(2)Los SAF se denominan secundarios cuando aparecen asociados al lupus o a otras colagenopatías.
Cuando no es así, se denominan primarios.
Los SAF primarios pueden verse asociados a enfermedades malignas, infecciones o consumo de dro- gas, o bien ser la única manifestación existente.
(3)No hay diferencias en la frecuencia ni en la variedad o tipo evolutivos de las manifestaciones clínicas del SAF, sea éste primario ó secundario.
(4)Los anticuerpos antifosfolipídicos pueden ser halo ó autoanticuerpos. Los primeros se ven asociados temporalmente a cuadros infecciosos, tienen tendencia a desaparecer en pocas semanas ó meses y no suelen tener manifestaciones clínicas. Los autoanticuerpos tienen una tendencia a permanecer más tiempo y asociarse con más patología trombótica.
Del punto de vista de los hallazgos de laboratorio se reconocen 3 clases de apl:
- Reagina, que se identifica por test de floculación usando una mezcla de cardiolipinas, lecitina y colesterol. Explica las falsas reacciones de Wasserman ó VDRL positiva, que puede verse en pacientes con aPL.
(5)- Anticoagulante lúpico, descrito por primera vez en 1952 en pacientes con lupus, como un anticuerpo que prolonga los test de la coagulación fosfolípido dependientes, como el tiempo de tromboplastina parcial activado (KPTT).
(6)- Anticuerpos anticardiolipinas, reconocidos por su capacidad para fijar fosfolípidos anionicos como
la cardiolipina, la fosfatidilserina, el fosfatidilinositol, empleando técnicas de inmunoensayo en fase
sólida (ELISA).
(7) (8). Algunos consideran que únicamente los que ligan la cardiolipina deben ser
considerados a los efectos del diagnóstico de SAP.
Actualmente se sabe que el antígeno determinante del anticuerpo antifosfolípido es una proteína unida al mismo y por eso se les llama anticuerpos anti proteínas unidas a fosfolípidos . Estas proteínas juegan un papel importante en la especificidad antigénica de los apl.
(9)Dentro de las proteínas que han sido involucradas como responsables de ésta capacidad antigénica están la beta2Glicoproteina I, la protrombina, la proteína C, la proteína S, los kininógenos ,la anexina V, la trombomodulina, el factor X y el factor XI.
(10)Beta2 Glicoproteína I.(beta2GPI)
Está constituida por una sola cadena polipeptídica de 326 aminoácidos con un peso molecular de 50 kDa. También es conocida con el nombre de lipoproteina H por su capacidad para activar la lipoprotein- lipasa in vitro.
(11)Su concentración plasmática media es de 200 microgramos/mililitro de plasma y el 40% de la forma circulante está unida a diferentes fracciones de lipoproteinas.
Actualmente se sabe que actúa del siguiente modo:
- inhibe la activación del sistema de contacto, - inhibe la activación plaquetaria inducida por ADP,
- inhibe la actividad protrombinasa de las plaquetas en reposo y activadas
- inhibe la unión de la proteína S con la fracción C4b-binding protein regulando por éste medio el sistema de la proteína C.
(12)El hecho de que es necesario la presencia de beta2 Glicoproteína I para que los anticuerpos anticardiolipina se fijen a la cardiolipina, ha generado controversias sobre cuál es el verdadero dispara- dor antigénico de los aCL.
(13)Algunos autores piensan que la b2GPI aumenta la unión a éstos anticuerpos pero que su presencia no es indispensable.
(14)Otros están convencidos que esta proteína es indispensable para que la unión se realice en los aCL de tipo autoinmune.
(15)Sin embargo en los aCL de tipo aloinmune esta proteína no es necesaria para la unión con los Pl.
(16)Varios estudios recientes relacionan la presencia de anti beta2GPI con las manifestaciones clínicas de los SAF.
(17)(18)También se ha encontrado que las complicaciones obstétricas en mujeres con SAF primarios ó secunda- rios se relacionan estadísticamente con la presencia de anti beta2GPI isotipo IGM.
(19)Todos estos datos parecerían comenzar a aclarar al clínico la especificidad antigénica de los diferentes aPL y permitirían adoptar conductas más selectivas.
Protrombina
Es conocido que los pacientes que asocian una hipoprotrombinemia al anticoagulante lúpico poseen una grave tendencia a sangrar. Ello llevó a suponer un posible papel de la protrombina en la expresión clínica del AL.
(20)Existe actualmente evidencia que plasmas con AL contienen IGG que fija protrombina humana aún en ausencia de calcio y fosfolípidos, pero que también en presencia de protrombina y calcio fijan fosfatidilserina y expresan actividad de tipo anticoagulante lúpico.
(21)Otro estudio cuya finalidad era evaluar la especificidad del AL logró poner a punto una técnica de ELISA para detectar anticuerpos antiprotrombina, y encontró que el 55% de los pacientes con AL tenían anticuerpos antiprotrombina.
(22)(23)Con el fin de estudiar el mecanismo por el cual el AL alarga los test de la coagulación se han realizado
estudios usando sistemas purificados de la reacción protrombinasa y se vio que el efecto inhibitorio requería la
presencia de factores de la coagulación de origen humano y muy especialmente protrombina humana, lo cual
permitió deducir que, éste tipo de autoanticuerpo AL , no se dirigía solo al fosfolípido sino que reconocía un
epítope que se expresaba cuando la protrombina y el fosfolípido se unían en presencia de calcio.
(23)(24)Proteína C y Proteína S
Empleando técnicas de ELISA se han encontrado anticuerpos antiproteina S y anti-proteína C, en pa- cientes con apl. Si éstas proteínas representan un disparador antigénico o no, aun es discutido.
(25)(26)De todas maneras es muy importante tener en cuenta la presencia de anticuerpos que intervengan en uno de los sistemas anticoagulantes fisiológicos más importantes como es el sistema de la proteína C.
Anexinas
Las anexinas constituyen una familia de proteínas calcio dependiente unidas a PL, de localización preferentemente intracelular y que juegan una función importante en el transporte transmembrana.
(27)La Anexina V (AnV) también llamada anticoagulante placentario proteína I, tiene una alta afinidad por los fosfolipidos aniónicos y está presente en gran cantidad en la placenta.
Se ha demostrado que la AnV, tiene una fuerte acción inhibitoria in vitro, sobre la interacción del factor X activado con la protrombina. También inhibe la acción activadora del factor VII / factor tisular sobre el factor IX y el factor X. A ésta acción anticoagulante a la AnV se agrega una acción anticoagulante tisular en la placenta.
(28)Existen estudios que han demostrado una reducción significativa de la AnV en la placenta de mujeres con SAF y pérdida recurrente de embarazos, comparado con placentas de mujeres que pierden embarazos sin tener un SAF.
(29)Etiopatogenia del SAP
Se discute el mecanismo por el que aparecen los APL. Se considera que mientras las células están indemnes, sus fosfolípidos de membrana no están expuestos al sistema inmunológico. Si las mismas son agredidas o entran en apoptosis, pierden la asimetría en la estructura de la membrana, por lo que los fosfolipidos o las proteínas antigénicas quedan expuestas. Consecutivamente son reconocidas por los macrófagos, que transfieren la información y activan a los linfocitos B, que se multiplican y segregan inmunoglobulinas. Esto puede darse:
• por alteración del sistema inmune, en el curso de una enfermedad autoinmunitaria, (la situación más frecuente es el lupus eritematoso diseminado en cuyo caso los niveles de anticuerpos son man tenidos y predomina el isotipo IgG)
• cuando hay destrucción celular, como en enfermedades infecciosas o malignas, o cuando se modifica la inmunidad por cambios hormonales drásticos, tal como sucede durante el embarazo (situaciones en las que los APL desaparecen una vez interrumpida la causa determinante, son predominantemente IgM)
• también sin un hecho desencadenante manifiesto.
La gravidez es un aloinjerto: el organismo materno tolera un tejido que le es inmunológicamente ajeno.
Cuanto más difieren madre y padre en sus antígenos de histocompatibilidad, mayor tolerancia inmunológica al embrión existe. Estos antígenos determinan la aparición de anticuerpos supresores, que los bloquean e impiden el desarrollo de anticuerpos citotóxicos. Por otra parte, la secreción de progesterona desde el inicio de la gestación tiene acción inmunosupresora. También puede influir la modificación de los corticoides maternos y fetales.
En algunos casos, a punto de partida de la constitución antigénica del embrión, de la modulación hormonal modificada o de la respuesta del sistema inmune, se inician respuestas inmunitarias (alo o iso inmunitarias), por lo que se explica la aparición de aPL durante la gravidez y su desaparición luego de finalizado este proceso.
En el embarazo, desde el momento de la implantación hay un incremento de la vascularización en el
lecho decidual, en el que el embrión penetra a través del crecimiento de las vellosidades coriales por
multiplicación del sinciciotrofoblasto, que orada la decidua y queda inmerso en la sangre materna prove-
niente de las arteriolas que se abren. A ese nivel el flujo sanguíneo es alto y la sangre no coagula. El principal mecanismo anticoagulante es la presencia sobre la superficie del trofoblasto de una proteína llamada Anexina V, la que es un potente anticoagulante. Al mismo tiempo el trofoblasto rompe y penetra en la pared de las arteriolas que alimentan el lago decidual, colonizan y destruyen la capa músculo elástica;
por esta razón, en condiciones normales, estos vasos se comportan como de mínima resistencia y no son capaces de reaccionar a los estímulos vasoconstrictores. También por esta causa, el flujo por el espacio intervelloso depende normalmente de la presión de perfusión del sistema arterial.
Cuando los aPL están presentes, parecen inhibir la Anexina V, con lo que aumenta la coagulabilidad de la sangre, constituyéndose depósitos de fibrina, trombos e infartos, que engrosan el espesor y disminuyen la superficie de la membrana de intercambio materno fetal. Por sus otras propiedades protrombóticas los aPL determinan la desfuncionalización progresiva (RCIU) o aguda (DPPNI) de la unidad feto placentaria.
La consecuencia de ello es una falla en la implantación o bien la muerte del embrión o el feto en diferentes momentos de la gestación, según la época de aparición de los aPL y su actividad biológica. Al mismo tiempo parece ser que los aPL alteran la invasión arteriolar, con lo que la perfusión placentaria se compromete y se reduce frente a estímulos vasoconstrictores, lo que altera la nutrición fetal y lleva a retardo del creci- miento fetal. Se ha mencionado también la existencia de una relación entre los aPL y la producción de hormonas por el trofoblasto (progesterona, estriol, lactógeno placentario, factores insulino símiles, etc.).
Mecanismo patogénico de los aPL.
El mecanismo por el cual los anticuerpos aPl/proteínas son causantes de estados protombóticos ha sido extensamente estudiado, es complejo y multifactorial. Esta multifactoriedad, está motivada por el hecho de que los fosfolípidos intervienen en numerosas reacciones de la hemostasis.
Acción sobre las células endoteliales
Como es sabido las células endoteliales tienen fisiológicamente una estructura y función que es bási- camente antitrombótica.
La lesión de éstas células ó la interferencia sobre sus funciones normales puede transformarlas en células protrombóticas.
Uno de los primeros estudios sobre el rol patogénico de estos anticuerpos puso en evidencia que la fracción IGG con actividad AL de una paciente con trombosis y pérdida recurrente de embarazo, era capaz de inhibir la formación de prostaciclina (PGI2) en varios sistemas celulares, así como en anillos de aorta de rata, en el miometrio humano en gestación y en cultivos de células endoteliales de aorta bovina.
Como contraprueba, la adicción de ácido araquidónico a estos sistemas, evitaba la acción inhibitoria de la secreción de PGI2.
(30)Basados en éstos resultados, los autores del trabajo sugieren que los aPL serían capaces de inhibir la activación del ácido araquidónico en la célula endotelial y que ésta acción posiblemente era debida a la inhibición de la fosfolipasa A2.
Siendo la PGI2 un potente antiagregante y vasodilatador, esto crea un disbalance a favor de la trombo- sis. Estos hallazgos fueron confirmados por algunos autores, pero no por otros, quizás debido al empleo de metodologías diferentes.
(31)(32)Factor Tisular
Las células endoteliales, y los monocitos son capaces de expresar Factor Tisular (FT).
El factor tisular es una lipoproteína que inicia la activación de la vía extrínseca de la coagulación entre otras importantes funciones sobre la hemostasis.
Algunos estudios han comunicado que la administración de inmunoglobulinas del suero de pacientes con AL a cultivos de células endoteliales, inducía la expresión de factor tisular en dichas células.
(33)Otros autores demostraron que la expresión de factor tisular en cultivos de células endoteliales por adminis-
tración de inmunoglobulinas de pacientes con AL se correlacionaba con la historia de trombosis.
(34)Acción sobre las plaquetas
Numerosos argumentos permiten afirmar que los aPL provocan una activación plaquetaria.
Los pacientes con lupus eritematoso diseminado y aPL, tienen un aumento en la secreción de Tromboxano A 2, principal agente agregante in vivo.
(35)Shi y col demostraron que AL purificado solo se fija a plaquetas activadas con trombina pero no a plaquetas en reposo. Igualmente aCL purificados se fijan a las plaquetas pero solo a través de la vía de la beta2GPI.
(36)También se ha demostrado que los aCl pueden bloquear el efecto inhibitorio de la beta 2GPI sobre la contribución de las plaquetas a la generación de factor X activado, favoreciendo así una tendencia trombótica.
(37)Un estudio reciente puso en evidencia la presencia de anticuerpos antiplaquetarios, especialmente anti CD36, en pacientes con AL primario con trombosis pero no en pacientes con AL que no habían presentado complicaciones trombóticas.
(38)Inhibición del sistema de la Proteína C.
La proteína C activada juega un papel importante en la regulación de la coagulación inhibiendo al factor V activado y al factor VIII activado, dos factores de capital importancia en la generación de trombina.
La activación de la Proteína C requiere trombina, trombomodulina y fosfolipidos. Una vez activada la proteí- na C se une a su cofactor la proteína S y así puede ejercer su acción sobre el factor Va y el VIII a.
(39)(40)Variantes moleculares del factor V como es el factor V Leiden, originan la resistencia a la proteína C activada, una de las causas más recientemente conocidas de trombofilia.
(41)(42)Muchas controversias existen aún sobre la forma en que interfieren los aPL sobre éste sistema pero hay un consenso general sobre la inhibición del mismo por éstos anticuerpos.
Algunos trabajos sugieren una inhibición sobre la trobomodulina, otros encuentran una competición entre los aPL y la PC y S, otros postulan una dificultad en la inactivación del factor V activado por la proteína C activada.
(43)(44)(45)Dado que la anti Beta 2 GPI tiene una acción fisiológica sobre la proteína C, la presencia de anticuerpos contra éste anticoagulante fisiológico también fue estudiada y aparentemente, la inhibición del sistema de la proteína C en éstos pacientes se vincula a la presencia de anticuerpos contra la beta 2 GPI más que a los aCl ó el AL.
(46)También se han encontrado anticuerpos anti proteína S asociados a aPl generando un seudodéficit de dicha proteína.
(47)Otro interesante estudio ha demostrado una disfunción adquirida de la proteína C activada en 13 de 14 pacientes que tenían AL y aCL y que presentaban episodios recurrentes de trombosis venosa y 10 de 19 pacientes con dichos anticuerpos pero con un único episodio de trombosis.
(48)Presencia de anticuerpos antiendoteliales asociados a los aPL.
Varias publicaciones han demostrado la presencia de anticuerpos anti células endoteliales en pacientes con SAF.
(49)(50)La inclusión de suero ó IGG de pacientes con AL a cultivos de células endoteliales aumenta la actividad del factor tisular. Normalmente la expresión del factor tisular por las células endoteliales y los monocitos es mediada por citoquinas y endotoxina. Hasselaar y col. han demostrado que pequeñas dosis de factor de necrosis tisular aumentan la actividad de factor tisular en cultivos de células endoteliales.
(51)También se ha demostrado que los anticuerpos anti beta2GPI son capaces de producir una activación de la célula endotelial con expresión de moléculas adhesivas.
(52)Anticuerpos antifosfolipídicos y monocitos.
Schved y col. han demostrado que IGG aislada de pacientes con AL puede aumentar la síntesis de factor
tisular mediada por factor de necrosis tisular, en los monocitos.
Estos hallazgos son similares a los hallados en las células endoteliales.
(53)Posiblemente exista una acción sinérgica entre los anticuerpos ,monocitos y células endoteliales.
Anticuerpos antifosfolipídicos y fibrinolisis.
El activador tisular del plasminógeno (tpa) la urokinasa y el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI), son sintetizados por las células endoteliales. Existen resultados contradictorios en la bibliografía internacional, algunos trabajos sugieren que los aPl producen una disminución de la secreción del tpa, otros un exceso del PAI.
(54)(55)(56)Por ahora no es convincente que alteraciones de la fibrinolisis vinculadas a los aPL sean responsables de la tendencia trombótica de éstos pacientes.
Principales conclusiones.
• Los anticuerpos antifosfolipídicos (aPL) son una familia heterogénea de anticuerpos.
• La mayoría de los aPL de tipo autoanticuerpo no están dirigidos contra fosfolipidos aniónicos como antes se creía sino que reconocen fosfolípidos unidos a proteínas.
• Cuando se trata de aloanticuerpos solo reconocen fosfolípidos aniónicos.
• Los cofactores proteicos más importantes y más estudiados hasta el presente son la beta 2 glicoproteína I y la protrombina.
• La presencia de anticuerpos anti beta2 GPI en pacientes con SAF primarios se asocia con mayor tenden- cia a presentar fenómenos trombóticos y mayor tendencia a las complicaciones del embarazo.
• Igualmente la asociación de AL y/o aCl, a anticuerpos antiproteína S ó anticuerpos antiplaquetarios CD36 ó la disfunción adquirida de la proteína C activada se asocian con mayor gravedad del SAF.
• Los mecanismos fisiopatológicos más aceptados como generadores del estado trombofílico de éstos
anticuerpos son: la inhibición de la secreción de prostaciclina endotelial, la activación plaquetaria con
formación de Tromboxano A2, la interferencia con el sistema de la proteína C y posiblemente una inhibición
de la fibrinolisis. En mujeres embarazadas la Anexina V adquiere un rol importante.
MANIFESTACIONES CLINICAS DEL SAF EN EL EMBARAZO
Terminología
Pérdida recurrente de embarazo (PRE): interrupción reiterada de la evolución del embarazo, ya sea en etapa preembrionaria (no se visualizan latidos cardíacos por medio de la ecografía) embrionaria (latidos cardíacos presentes, hasta las 10 semanas) o fetal
(latidos cardíacos presentes, entre las 10 y 34 semanas).
Aborto recurrente, aborto habitual: interrupción espontánea sucesiva de 2,3 o más embarazos por debajo de las 20 semanas.
DPPNI: separación parcial o total de la placenta normalmente inserta de la pared uterina, en un emba- razo de 20 o más semanas de edad gestacional. Formación de un hematoma retroplacentario, evidente sólo por ecografía o con manifestaciones clínicas (hipertonía uterina, genitorragia, sufrimiento fetal agudo, etc.).
Restricción del crecimiento fetal intrauterino(RCIU): Disminución de la velocidad de crecimiento fetal in útero, que se pone de manifiesto en el embarazo cuando la antropometría es menor al percentil 5 para la edad gestacional correspondiente y en un recién nacido cuando su peso es menor que el correspondiente al percentil 10 para la edad gestacional.
Obito fetal: muerte de un feto cuyo peso es mayor de 500 gr (20 semanas de edad gestacional), que ocurre durante el embarazo y fuera del trabajo de parto.
Estados Hipertensivos del Embarazo (EHE): Hipertensión arterial que sobreviene en el curso del emba- razo después de las 20 semanas de gestación.
Amaurosis, amaurosis fugaz : ceguera transitoria vinculada con estados hipertensivos del embarazo.
HELLP- Síndrome: Cuadro caracterizado por hemólisis, alteración de las enzimas hepáticas y plaquetopenia, como complicación de una hipertensión del embarazo.
Preeclampsia: patología propia del embarazo y/o primeras 72 horas del puerperio caracterizada, en su forma completa, por hipertensión arterial, proteinuria y edemas.
Eclampsia patología propia del embarazo y/o primeras 72 horas del puerperio, caracterizada por con- vulsiones epileptoides o coma, en una paciente con preeclampsia.
Parto de pretérmino: parto de un recién nacido cuya edad gestacional es menor de 37 semanas . Parto prematuro: parto de un recién nacido cuyo peso es menor de 2500/grs independientemente de la edad gestacional.
aPL: anticuerpos antifosfolipidos en general incluyendo el anticoagulante lupico, las anticardiolipinas y cualquier otro tipo de anticuerpos dirigidos a fosfolípidos o fosfolípidos unidos a proteínas.
ACA: anticardiolipinas
APA: se refiere a una técnica que determina anticuerpos hacia un pool de fosfolípidos.
AL ó IL: se refiere al anticoagulante lúpico ó inhibidor lúpico.
Algunos consensos previos
(57)han considerado como complicaciones obstétricas necesarias para la definición de SAP, conjuntamente con el hallazgo de aPL, a las siguientes: Una o más muertes de fetos normales a/o antes de las 20 semanas; una o más muertes de fetos normales a/o antes de las 34 semanas, tres o más abortos de menos de 20 semanas.
Este concepto, válido o discutible, es poco aplicable del punto de vista clínico dao que no cabe la idea de esperar 3 abortos para recién tratar una paciente con anticuerpos desde el primero. Esto es imposible de explicar a la paciente y expone a juicios o demandas de difícil solución.
Por lo tanto se propone considerar como SAF del embarazo ( y en tal sentido comenzar alguna conducta
terapéutica) a la presencia de uno ó más tipos de anticuerpos antifosfolipidos (ACA, APA, IL) asociado ó
asociados a una o más de las siguientes complicaciones del embarazo: DPP, Preeclampsia/Eclampsia,
pérdida de uno ó más embarazos a cualquier edad gestacional, RCIU, óbito fetal.
No se conoce a ciencia cierta si existe una relación entre SAFE y edad mateerna, si bien se ha estableci- do que la prevalencia de aPL es mayor a medida que aumenta la edad, entre otras cosas porque se incrementa la probabilidad de enfermedades determinantes de su aparición.
No es necesario estudiar los recién nacidos de mujeres con sindrome antifosfolipídico, dado que, si bien se pueden encontrar en su sangre los anticuerpos, que han atravesado la placenta, se ha demostrado que no existe patología trombótica. Si se asocia el SAF del embarazo a una prevalencia mayor de prematuréz.
La prevalencia de aPL en Uruguay, en población de mujeres normales que habían cursado 2 ó más embarazos normales y sin historia de patología obstétrica, es de 7%.
(58)Cualquier valor de aPL que se encuentre por encima del valor de corte para la técnica debe conside- rarse patológico. Las técnicas de laboratorio tienen un valor de corte establecido mediante el estudio de poblaciones normales, que siempre viene indicado en el informe.
No existen diferencias en los mencionados valores en las diferentes edades gestacionales.
La paciente que tiene asociados APA, ACA y AL tiene un desajuste inmunológico mayor, que general- mente se mantiene más allá del embarazo. Debe descartarse un lupus y de no ser así vigilarse periódica- mente en éste sentido.
El pronóstico obstétrico no es más grave en presencia de la asociación, salvo que se compruebe un lupus.
El pronóstico a largo plazo es más sombrío dado la persistencia de los anticuerpos y su eventual acción deletérea sobre el árbol vascular.
El SAF secundario a un LED tiene un riesgo de pérdida de embarazo de 85% si no se trata y este riesgo disminuye sensiblemente con el tratamiento.
En la mayoría de los estudios clínicos el isotipo IgM de aPL se asocia más frecuentemente a PRE y otras complicaciones del embarazo. Por el contrario, algunos estudios señalan que el isotipo IGG está más habitualmente relacionado con la probabilidad de trombosis en otros sectores del organismo.
Seguimiento de los aPL durante el embarazo.
Lo más importante es el equipo: obstetra, hematólogo y un diálogo permanente entre ellos. Tanto uno como otro pueden detectar algún síntoma o signo que indique el inicio o hacer un ajuste de la medicación.
Desde el punto de vista obstétrico, control clínico, ecografía obstétrica y eco Doppler periódicos.
Desde el punto de vista hematológico, D-Dímeros ELISA, nivel de aPL y recuento plaquetario.
Utilidad de la dosificación de D Dímeros ELISA en el control evolutivo del SAF del embarazo.
Los D-Dímeros son partículas derivadas de la lísis de la fibrina o sea que indican una fibrinolisis secundaria a una trombosis.
Normalmente en el embarazo existe una activación progresiva de la coagulación y un aumento también progresivo de los D-Dímeros que pueden llegar a duplicar el valor máximo d referencia al final del embara- zo. Existe una tabla de niveles máximos aceptables para los diferentes trimestres pero los resultados varían según los estudios y las técnicas empleadas por lo cual las tablas deben ser determinadas en cada labora- torio de acuerdo a sus equipos sus técnicas y el estudio de poblaciones .
Más importante que el nivel de los valores aislados es la detección de un aumento brusco de los mismos, como signo de la inminencia o la presencia de una complicación obstétrica. Por eso es indispensable la determinación mensual en éstas pacientes.
Asociación de aPL y otras patologías trombofílicas en la PRE.
El 40% de las mujeres con PRE y SAF presentan una o más causas de trombofilia asociadas, por lo cual
la PRE debe ser estudiada como una manifestación trombofílica, con todos los parámetros conocidos al
presente (Lipoproteína a, Proteína C, Proteína S, AT III, Homocisteína basal (en el embarazo no se reco-
mienda hacer carga de Metionina), polimorfismos génicos como Factor V Leiden, el Factor II 20210 A y la
MTHFR (metilen.tetrahidro.folato.reductasa)
La PRE se considera actualmente una manifestación más de trombofilia, por lo tanto una mujer en ésta circunstancia no puede pasar por los médicos sin ser estudiada en forma exhaustiva.
Pautas ecográficas en el seguimiento de SAF en el embarazo
En 1957 Satomura demostró que la técnica Doppler tenía la capacidad de evaluar la corriente sanguí- nea. Dos décadas después se comenzó a utilizar en el análisis de la circulación sanguínea fetal en las arterias umbilicales.
El tono de un sonido de un objeto en movimiento es alterado cuando la distancia entre el observador y la fuente de sonido cambia. Ese cambio causado por un movimiento relativo entre el observador y el objeto es conocido como desviación Doppler y es consecuencia del fenómeno Doppler. Cuando la frecuencia emitida por un sonido de una fuente estacionaria esta fija, y el ángulo de resonancia es conocido, la desviación Doppler (la diferencia entre la frecuencia emitida y reflejada) puede ser calculada, mientras es correlacionada con la velocidad del movimiento relativo entre el blanco y el transducer.
La ecografía Doppler es usada en obstetricia para medir índices de resistencias y pulsatilidad tanto maternos (arterias uterinas) como fetales (arterias umbilical y cerebral media, ductus arterioso).
Mediante esas medidas se puede conocer el flujo sanguíneo que llega a la placenta a través de las arterias uterinas y el flujo que sale de la misma a través de la vena umbilical fetal, así como la resistencia ofrecida por los vasos placentarios al flujo sanguíneo de la arteria umbilical.
Por lo tanto en este tipo de patología, donde una de las principales complicaciones es la trombosis arterial, resulta de suma importancia la valoración del flujo materno-fetal mediante el uso de ecografía Doppler.
Desde 1990 existen trabajos que investigan el valor pronósticio del Doppler en el SAFE.
La conclusión principal de estos trabajos es la importancia de la realización de un Doppler entre las 22 y 24 semanas en las pacientes con SAFE para detectar aquéllas con alto riesgo de presentar un pronóstico obstétrico adverso, tales como la preeclampsia, la restricción del crecimiento intrauterino y la muerte fetal.
El seguimiento imagenológico de las pacientes con estas patologías debería ser individualizado (ecografía convencional, transvaginal, Ecodoppler color, perfil biofísico fetal), reconociendo como mínimo:
• Semanas 11 a 14: ecografía convencional (eventualmente transvaginal) y ecografía Doppler color de ambas arterias uterinas. En este último estudio se identificará el riesgo de la paciente para las patologías antes mencionadas, si es que aparecen indicadores vasculares (notch posdiastólico bilateral, ausencia de diástole).
• Semanas 20 a 24: ecografía convencional y ecodoppler color de ambas arterias uterinas.
• A partir de la semana 24: ecografía convencional haciendo hincapié en el crecimiento fetal y ecodoppler color de arterias uterinas, fetales y placentarias mensuales hasta la finalización de la gravidez.
En caso de hallazgos patológicos se adecuarán estos estudios a cada caso en particular.
Estudio anatomopatológico de la placenta en el SAFE.
No existen hallazgos anatomopatológicos de la placenta que sean exclusivos del SAFE. Se puede ver infarto masivo, disminución de la membrana vasculosincicial, fibrosis, hipodesarrollo de las vellosidades, arteriosclerosis aguda, disminución del peso placentario, depósito de fibrina. La patología de la arterias espirales es típica del SAFE pero no específica. La placentas de mujeres con LES con anticuerpos antifosfolipídicos es imposible de diferenciar de una placenta de preclampsia.
Las observaciones realizadas en nuestro medio, muestran vasculitis (infiltración linfocitaria periarteriolar,
persistencia de la capa muscular arteriolar, placas ateromatosas, trombosis), depósitos de fibrina en el
espacio intervelloso, infartos placentarios. La mayoría de los hallazgos son inespecíficos, propios de la
patología obstétrica en causa. Se ha planteado la identificación con métodos inmunohistoquímicos de los
complejos antígeno anticuerpo a nivel de las vellosidades coriales.
Referente al uso de AAS en el tratamiento del SAF del embarazo.
Existen trabajos que demuestran que la administración diaria de aspirina durante el embarazo no altera el cierre del ductus arterial.
(60)Desde hace varios años se sabe que la heparina estándar no atraviesa la barrera placentaria y es el anticoagulante ideal del embarazo. Su riesgo mayor es el sangrado y la descalcificación osteoporótica que puede llevar a lesiones óseas graves como el aplastamiento vertebral, cuando su uso se prolonga más de tres semanas. Le plaquetopenia vinculada a la heparina es una afección poco frecuente pero grave.
La aparición de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) ha cambiado en forma notoria el mane- jo de las pacientes con riesgo trombótico o con trombosis durante el embarazo.
(61-76)Con las HBPM el riesgo de sangrado es despreciable; si ocurre, son sangrados que no ponen en riesgo la vida de la paciente. No dan plaquetopenia y el riesgo osteoporótico es mínimo y recuperable, no ob- servándose lesiones de aplastamiento vertebral. Por lo tanto son seguras durante todo el embarazo y el parto. Están contraindicadas en las anestesia epidural o peridural. Para realizar este tipo de anestesia debe suspenderse la HBPM 48 h. antes. En caso de cesárea no se suspende la HBPM.
La HBPM con que existe más experiencia en nuestro medio es la Enoxaparina y la dosis empleada desde el inicio es de 40 mg/ día hasta 30 dias después del parto.
Pueden usarse dosis similares de otras HBPM por ejemplo la Fraxiparina 0.4 /día aunque las drogas son diferentes.
Existe evidencia científica sobre el aumento de la movilización del calcio durante el embarazo, respon- diendo a las necesidades fetales. Sin embargo la desmineralización fisiológica es de poca entidad y rápida- mente se logran valores de densidad ósea similar a los previos a la gestación.
Resultados del tratamiento del SAFE
Se ha observado un 98 % de conservación de embarazos con el tratamiento de AAS y HBPM, contra
un 34% sin tratamiento.
(57,59). Las mujeres que, a pesar del tratamiento anteriormente mencionado, pier-
den su embarazo, pueden ser tratadas con gammaglobulina hiperinmune.
Aspectos Sicológicos de la mujer con PRE.
Informe aportado por la Dra. Magdalena Arigón
La medicina tradicional ha separado algo que va en estricta concomitancia como son los procesos reproductivos y los psicológicos.
Una vez identificada la presencia de apL durante el embarazo debe encararse un abordaje en equipo, con ginecólogo y hematólogo, entre los cuales exista un permanente diálogo, así como un dialogo fluido de ellos con la paciente, y además con la pareja. Esto tendrá más de una finalidad.
Por un lado la información, con los efectos positivos sobre la repercusión psicoafectiva de la mujer y su pareja. Esta información puede generar una mayor adhesión al tratamiento.
Por otro, el diálogo fluido va a posibilitar lo que idealmente se ve indicado que es la intervención del Psiquiatra con formación psicoterapeútica, en forma preventiva primero, y según la evaluación que de ello resulte, si fuere necesario, en forma de soporte, o psicoterapeutica, individual o de pareja.
Así se despistarán y tratarán si es necesario, las posibles complicaciones psicológicas en cuanto a la aceptación del trastorno, los temores, las ideas irracionales que surgen, la aceptación de la realización de los controles clínicos y paraclínicos, el uso de anticoagulantes, así como la instalación de síntomas clínicos de distinto tipo e intensidad.
Muchas veces, la intervención oportuna del Psiquiatra puede evitar además la indicación de psicofármacos, con lo cual un abordaje psicoterapéutico de tipo cognitivo-conductual sería de los más aconsejables, dado el tiempo con el que se cuenta para ello.
En general, la respuesta es variable a la condición de tener un SAF asociado al embarazo, o sea, al diagnóstico y/o a su tratamiento, va a depender de la personalidad de la paciente, s/t en lo que a adapta- bilidad se refiere, a las expectativas culturales, sociales y de la pareja en cuestión, así como a la persona- lidad del cónyuge, el sistema de soporte, y también de la conducta y actitud del equipo médico tratante.
No se toman en cuenta las pacientes portadoras de patología psiquiátrica previa.
Las situaciones más frecuentes que llegan a nuestro consultorio son:
1. La de la mujer con SAF y antecedentes de complicaciones en anteriores embarazos, sin hijos que quiere quedar nuevamente embarazada.
2. La mujer que cursa un nuevo embarazo, con antecedentes de pérdidas recurrentes.
3. La mujer en la que se ha detectado anticuerpos antifosfolipidicos (+) o SAFE y cursa su primer embarazo.
Por el tiempo disponible y con la variabilidad correspondiente a cada una de ellas, a forma de reseña, lo que más comúnmente podemos encontrar:
En la paciente
1. Ideas irracionales de desvalorización, de daño de su autoimagen, o de su integridad física, ya por el trastorno, ya por el uso de medicación inyectable.
2. Ideas erróneas en referencia a su género, en la típica identificación de femineidad con maternidad.
3. Ideas de culpa:
3.1 con respecto a ella misma, interpretando muchas veces lo que le pasa como castigo por conductas del pasado, culpa por temores primitivos que haya tenido con relación al embarazo, a su vida sexual anterior, con la pérdida de uno o los embarazos anteriores, culpa por no haber podido evitar sentirse ansiosa y que ello haya generado dicha pérdida.
3.2 por sentir envidia o rechazo frente a otras mujeres embarazadas y frente a los hijos de otras mujeres.
3.3 con su cónyuge
4. Temores:
4.1 a ser abandonada por su pareja, o a no cumplir con las expectativas de éste.
4.2 anticipación negativa sobre el curso del embarazo y no poder llegar a buen término, a no poder resistir durante tanto tiempo cumpliendo el tratamiento s/t , en los momentos iniciales del mismo.
4.3 a la salud del feto, y/o a la afectación de este por su estado afectivo, ansioso, a veces depresivo, o por tener que hacer uso de medicación.
Por todos estos elementos, es fácil distinguir la gran probabilidad de coexistencia de un síndrome de ansiedad y angustia, o una labilidad emocional, cuando no, otro tipo de trastorno de mayor intensidad.
En el hombre
- Es frecuente verlos abrumados o abatidos por la complejidad, o por lo invasivo del tratamiento, con el uso de la medicación inyectable, a veces más que la propia mujer, la cual si está bien informada, puede ser que pasadas las primeras etapas se reasegure con ello.
- Es también evaluar importante el reforzamiento que este haga en forma favorable o desfavorable del estado psico-afectivo de la mujer.
En la dinámica de pareja
- Muchas veces, con el fin de evitar mayor afectación, es evadiso o abolido el diálogo, sobretodo sobre la patología, y esto puede generar sobreentendidos o interpretaciones erróneas, etiquetas, fantasías en cuanto a adopción y mayor incertidumbre.
Otros datos a destacar son que las mujeres que han perdido embarazos en forma recurrente, tienen el doble de riesgo que el resto de la población femenina en general, de cursar una depresión mayor. A su vez, más de la mitad de las mujeres con historia de episodios de deprsión mayort, tienen como AGO, la pérdida recurrente de embarazos.
Pueden haber casos de mujeres embarazadas con SAF en las cuales la sintomatología psiquiátrica pueda ser de tal entidad, que de no resolverse con técnicas psicoterapéuticas, que son las de 1ª elección, el psiquiatra tendrá que elegir como alternativa coadyuvante, una droga adecuada en la relación riesgo- beneficio.
Por todo lo antedicho, en un abordaje de la paciente como persona, como una unidad biopsico-social
indisoluble, es importante la intervención oportuna del psiquiatra como integrante del equipo médico tra-
tante de ésta patología.
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