Efectos en la salud de Lactobacillus GG
®Summatim LGG ®
LGG® Summatim
Tercera edición actualizada Versión abreviada del libro original.
Riina Kekkonen, PhD Minna Kumpu, MSc Eveliina Myllyluoma, PhD Maija Saxelin, PhD
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Efectos en la salud de Lactobacillus GG
®Summatim LGG ®
Índice
Prefacio ...6
1. Introducción ...7
1.1 Flora gastrointestinal ...7
1.2 Función de barrera intestinal ...9
2. Efectos en la salud de Lactobacillus GG
®... 12
2.1 Lactobacillus GG® ayuda a la respuesta inmunitaria...13
Lactobacillus GG® disminuye la incidencia de infecciones gastrointestinales ...13
Lactobacillus GG® disminuye la incidencia de diarrea asociada con los antibióticos ...16
Lactobacillus GG® disminuye la incidencia de infecciones respiratorias ...18
Lactobacillus GG® mejora la formación de anticuerpos durante infecciones víricas ...21
Lactobacillus GG® puede aumentar las respuestas de los anticuerpos a las vacunas ...21
Efecto en la permeabilidad ... 22
Modulación de otros marcadores de la función inmunitaria... 22
2.2 Otras áreas ... 24
Alergia ... 24
Enfermedades inflamatorias del intestino ... 27
Malestar gastrointestinal ...28
Salud bucal ...28
Artritis reumatoide ...29
Fibrosis quística ...30
2.3. Mecanismos detrás de los efectos ...31
3. Dosis y matriz ...36
4. Aspectos de seguridad ...38
Bibliografía ...40
Desde 1983, cuando se aisló Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103) del tracto intestinal de una persona sana, se ha acumulado un conjunto importante de evi- dencias sobre sus efectos en la salud. Grupos de inves- tigación de todo el mundo han demostrado interés por esta cepa probiótica, lo que ha provocado la realización de una gran variedad de estudios clínicos en humanos y también sobre los interesantes resultados obtenidos a partir de estudios experimentales. L. rhamnosus GG sigue siendo el probiótico más estudiado en el mundo, a pesar de que el mercado probiótico se ha expandido
enormemente durante los últimos 20 años. El foco prin- cipal de los estudios realizados sobre L. rhamnosus GG siempre ha sido la inmunidad en sus diferentes formas.
La publicación de LGG® Summatim tiene su origen en la necesidad de reunir las numerosas evidencias cien- tíficas sobre L. rhamnosus GG de un modo fácilmente accesible. La introducción general sobre la flora gas- trointestinal y la función de barrera intestinal que hay al principio de este libro ofrecen cierta información básica que ayuda a comprender, por ejemplo, los mecanismos que se tratan posteriormente en el libro.
Prefacio
1.1 Flora gastrointestinal
El tracto gastrointestinal está poblado por bacterias, ar- queobacterias (archaea), levaduras y hongos a los que generalmente se hace referencia como flora gastroin- testinal. El hecho de que la flora gastrointestinal del adul- to pese aproximadamente 1,5 kilogramos y de que haya unas 10 veces la cantidad de células microbianas en el intestino que la cantidad de células somáticas que hay en el cuerpo humano ilustra la magnitud de la comuni- dad microbiana que reside en el tracto gastrointestinal.
En particular la comunidad bacteriana del intestino es excepcionalmente diversa y consta de integrantes de nueve filos, de los cuales Firmicutes, Bacteroidetes y Actinobacteria son los dominantes. Las diferencias en los niveles bacterianos a lo largo del tracto gastrointes- tinal son sustanciales, con variaciones de entre menos de 104 ufc/g en el estómago a 1011 – 1012 ufc/g en el colon.
A partir de la aplicación de estudios ecológicos mo- leculares independientes del cultivo basados en se- cuencias de ARN ribosómico (ARNr) durante la última década, se ha hecho manifiesto el aumento de posibili- dades de estudiar la flora microbiana. Nuevas tecnolo- gías, como la pirosecuenciación con código de barras y la huella filogenética utilizando chips de ADN, ofrecen análisis detallados de varias muestras en un tiempo rela- tivamente corto, creando por lo tanto más posibilidades para evaluar la composición de la flora humana. Hasta el momento se ha intentando describir en varias ocasiones
la flora humana normal, pero ha resultado ser una tarea difícil debido a las grandes diferencias en la composi- ción microbiana entre las personas. Aunque el número de especies bacterianas en la flora gastrointestinal es todavía objeto de controversia, las estimaciones osci- lan entre 400 y 1000 filotipos, lo que aproximadamente corresponde al número de especies bacterianas. (Para consultar estudios, ver p. ej. Palmer et al., 2007; Rajilic- Stojanovic et al., 2007; Zoetendal et al., 2008; Leser y Molbak, 2009)
Aunque los conocimientos sobre la composición de la flora microbiana gastrointestinal normal siguen sien- do incompletos, se sabe que la flora desempeña algunas funciones importantes en el mantenimiento de la salud del huésped. La base de los efectos benéficos para la salud es la simbiosis entre la flora intestinal y el huésped.
El papel del huésped es proporcionar un entorno esta- ble y nutrientes a la flora, mientras que la flora tiene un papel significativo en la maduración del tracto gastroin- testinal, proporcionando al huésped aportaciones nu- tritivas y protegiéndolo de microbios dañinos. También se ha indicado que la flora gastrointestinal es el órgano inmunológico más grande del cuerpo porque tiene un papel importante en la maduración y el mantenimiento
1. Introducción
La flora gastrointestinal es el
órgano inmunológico más
grande del cuerpo.
En conclusión,
la flora gastrointestinal humana proporciona nutrientes al huésped y lo protege de microbios dañinos. El conocimiento de la composición de la flora ha aumentado significativamente durante la última década debido a la aplicación de nuevos métodos moleculares. En años recientes, se han evaluado varias vinculaciones de enfermedades a la flora en estudios experimentales y clínicos, pero se necesita más investigación para confirmar la función de la flora del huésped en la salud y la enfermedad.
del sistema inmunitario. La flora del huésped también contribuye a la proliferación celular y la extracción de energía, además de tener un gran potencial catalítico, induciendo la formación de metabolitos que pueden ser perjudiciales o beneficiosos para la salud del hués- ped. La composición de la flora gastrointestinal hasta ahora se ha vinculado a varias enfermedades, como el
síndrome del intestino irritable, enfermedades inflama- torias del intestino, varios tipos de cáncer y obesidad. Sin embargo, todavía se necesitan más estudios que utilicen métodos novedosos de estudio de la flora microbiana para evaluar su función en la salud del huésped. (Para consultar estudios, ver p. ej. Blaut y Clavel, 2007; Palmer et al., 2007; Zoetendal et al., 2008; Leser y Molbak, 2009)
1.2 Función de barrera intestinal
El hecho de que la superficie mucosa del tracto gas- trointestinal sea la mayor superficie del cuerpo (300- 400 m2) en contacto con el entorno externo ilustra su importancia en la protección de la salud del huésped.
El tracto gastrointestinal está expuesto constantemen- te a una gran variedad de antígenos, microbios y pató- genos medio ambientales, y por lo tanto la protección del huésped frente a la invasión patógena o la respues- ta inflamatoria exagerada es esencial. Además, el trac- to gastrointestinal es el lugar primario de digestión así como del intercambio de agua y electrolitos. Para poder realizar ambas tareas de forma óptima, es necesario un funcionamiento muy sofisticado de la pared intestinal.
La función de barrera intestinal puede describirse como la suma de las barreras protectoras que están a cargo conjuntamente del funcionamiento óptimo de la pared intestinal: la flora comensal, la capa mucosa, el epitelio intestinal y el sistema inmunitario intestinal. En la figura 1 se presentan los elementos clave de la función de barre- ra intestinal. (Para consultar estudios, ver p. ej. Lievin-Le Moal y Servin, 2006; Schenk y Mueller, 2008)
Aun cuando el epitelio intestinal solo es una capa ce- lular única que recubre la luz intestinal, crea una barrera física y química en el intestino cuya importancia es cru- cial. Como barrera física, el epitelio intestinal protege al huésped de entidades intraluminales dañinas, como por ejemplo antígenos extraños, microorganismos y sus toxi- nas, a la vez que actúa como filtro permeable selectivo y permite la absorción de nutrientes vitales, electrolitos y agua. Tres componentes, desmosomas, zónula ad- herente y unión estrecha, se encargan de la integridad del epitelio intestinal. La permeabilidad selectiva está mediada por pasos transcelulares y paracelulares, los
cuales están controlados por bombas de membrana, canales de iones y uniones estrechas, adaptando la per- meabilidad según las necesidades fisiológicas. El epite- lio intestinal también proporciona una barrera química frente a patógenos, puesto que está cubierta por células productoras de mucosa y moléculas antimicrobianas.
(Para consultar estudios, ver p. ej. Lievin-Le Moal y Servin, 2006; Magalhaes et al. 2007; Groschwitz y Hogan, 2009).
La flora gastrointestinal desempeña un papel impor- tante en la resistencia a la colonización del intestino, evi- tando que se establezcan de modo permanente micro- bios exógenos dañinos o inocuos en el tracto digestivo.
La flora comensal compite con los patógenos y gracias a factores químicos (p. ej., ácido gástrico, ácidos bilia- res, enzimas), biológicos (p. ej. peristaltismo) e inmuno- lógicos que también exacerban las condiciones de vida de microbios intrusos, la adhesión y colonización de la mayor parte de patógenos puede inhibirse. Además de tomar parte en la resistencia a la colonización, la flora del huésped también optimiza el funcionamiento del epite- lio intestinal. El epitelio y la flora se interfieren continua- mente y la flora es responsable, por ejemplo, de estimu- lar la renovación de células epiteliales y de aumentar el número de ciertos tipos de células (p. ej., células calici- formes secretoras) en el epitelio. Las células calicifor- mes secretoras se encargan de otra función importante de las células epiteliales del intestino: la producción de
La superficie mucosa del tracto
gastrointestinal es la superficie
mayor del cuerpo en contacto
con el entorno externo.
Figura 1. Elementos clave de la función de barrera intestinal.
Ilustrador: Sole Lätti
mucinas. Las mucinas son responsables de la viscosidad de la capa mucosa intestinal, que actúa como un medio de protección, lubricación y transporte entre los conte- nidos luminales y el revestimiento epitelial. Además, la mucosa intestinal suministra nutrientes a las bacterias intestinales y por consiguiente tiene un papel impor- tante en el apoyo de la capacidad de las bacterias para sobrevivir y multiplicarse. (Para consultar estudios, ver p.ej. Deplancke y Gaskins, 2001; Lievin-Le Moal y Servin, 2006; Leser y Molbak, 2009)
Además de las barreras físicas y químicas creadas por el epitelio, la flora y la capa mucosa, la defensa in- munológica es una parte integral de la función de barrera intestinal. Se ha estimado que unos dos tercios de los lin- focitos totales del cuerpo humano se encuentran en las capas epitelial y subepitelial intestinales. La inmunidad mucosa tiene la difícil tarea de mantener el equilibrio en- tre la capacidad de respuestas inmunitarias de protec- ción frente a agentes infecciosos y la posibilidad de to-
lerar la carga de antígenos presentes en la luz intestinal.
El tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) desem- peña un importante papel en la inducción de respuestas inmunitarias frente a patógenos y en la inducción de la tolerancia frente a los antígenos presentes en la luz in- testinal. El tejido linfoide asociado al intestino (GALT) se divide generalmente en sitios inductivos y efectores. Los antígenos de la luz mucosa se recogen en sitios inducti- vos y también es donde se induce una respuesta inmu- nitaria. Los sitios efectores, por otro lado, son los sitios donde las células inmunitarias se diferencian y ejercen su función (una respuesta celular mediada por células T, una respuesta local humoral por células B). El sistema inmunitario de las mucosas actúa como primera línea de defensa y reduce la necesidad de inmunidad sisté- mica, y por lo tanto tiene una importancia crucial para la salud del huésped. (Para consultar estudios, ver p. ej.
Cummings et al., 2004; Magalhaes et al., 2007; Schenk y Mueller, 2008)
En resumen,
puede hacerse referencia a la suma de funciones protectoras de la flora intestinal, el epitelio intestinal, la capa mucosa que cubre el epitelio y el sistema inmunitario intestinal como función de barrera intestinal. La barrera intestinal funciona como barrera física y química y como una defensa de primera línea inmunológica para optimizar la protección del huésped frente a entidades intraluminales dañinas.
Las enfermedades infecciosas, incluidas las infecciones bucales, respiratorias y gastrointestinales, son un pro- blema sanitario importante entre poblaciones sanas por lo demás. Suponen una pesada carga sanitaria sobre los pacientes y sus familias y una carga económica enorme sobre la sociedad en términos de consultas con médi- cos, costes médicos directos y costes indirectos por au- sencias laborales. Se ha estimado que en una población por lo demás sana, los niños sufren entre 5 y 10 infec- ciones respiratorias al año mientras que la prevalencia en adultos es, de media, entre 1 y 5 infecciones al año.
En niños, las infecciones respiratorias agudas, incluida su complicación más frecuente que es la otitis media, representan el 80% de todas las enfermedades infec- ciosas diagnosticadas en medicina general. La gastroen- teritis vírica es la segunda infección más común. Se sabe que la asistencia a guarderías es un factor principal de riesgo de infecciones en niños. Las infecciones respira- torias en ancianos representan aproximadamente la mi- tad y la gastroenteritis un tercio de todas las infecciones.
Las superficies epiteliales mucosas cubren un área enorme del tracto gastrointestinal y respiratorio y sir- ven como puertos de entrada primarios de la mayoría de agentes infecciosos. En el tracto gastrointestinal, el huésped está protegido contra microorganismos dañi- nos por barreras físicas y químicas creadas por el epi- telio gastrointestinal. Un epitelio intestinal intacto con una flora nativa normal crea una barrera, que se conoce como resistencia a la colonización, contra patógenos.
2. Efectos en la salud de Lactobacillus GG ®
La flora normal puede fomentar resistencia a la coloni- zación al competir por nutrientes o sitios de adhesión disponibles en la mucosa, y también produciendo sus- tancias metabólicas y reguladoras. La adhesión bacte- riana a las células o las superficies mucosas del huésped siempre es el primer paso fundamental en el proceso de la enfermedad y, en consecuencia, la interrupción de la adhesión de patógenos puede reducir el riesgo de infec- ción del huésped. Las bacterias probióticas generalmen- te proceden de especies que pertenecen a la flora intes- tinal normal. De este modo, se adaptan como parte de la flora nativa normal. Por otro lado, la adhesión de probió- ticos a las superficies mucosas es una de las principales propiedades por las que pueden evitar la unión de pató- genos. Otros mecanismos son, por ejemplo, la mejora de la respuesta inmunitaria, el fortalecimiento de la barrera mucosa o la supresión de inflamación intestinal.
El grupo de trabajo “The ILSI Europe Nutrition and Im- munity in Man” publicó su informe técnico sobre mar- cadores para medir la inmunomodulación en estudios de intervención en la nutrición humana en 2005 (Albers et al., 2005). El informe describía varios marcadores y métodos para medir la respuesta inmunitaria pero tam- bién admitía que, en adultos sanos, pequeños aumentos o decrementos en marcadores individuales selecciona- dos pueden no ser clínicamente significativos. El informe también puntuó los marcadores de la función inmunita- ria por su utilidad. Se identificó que son marcadores muy adecuados 1) la producción de anticuerpos específicos
de la vacuna y 2) la respuesta de hipersensibilidad de tipo retrasado tras la aplicación local de antígenos para medir las funciones inmunitarias sistémicas in vivo. En marca- dores inmunitarios de la mucosa y especialmente para describir la función inmunitaria asociada al intestino, las puntuaciones más altas son las sIgA específicas de la vacuna y no específicas en inmunoglobulinas de saliva y deposiciones. El informe técnico también concluyó que
“la prueba real de la eficacia de un alimento o un com- ponente alimenticio que reivindique mejorar la función inmunitaria es un cambio de la incidencia de episodios infecciosos o de la gravedad o duración de los síntomas de infección puesto que es un resultado de la mayor im- portancia clínica”. Cuando esto no puede confirmarse, la medición de un cambio en uno o más aspectos de la función inmunitaria puede proporcionar información so- bre el probable mecanismo de la intervención dietética.
Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC 53103, LGG®) es una de las cepas probióticas más investigadas en el mundo. Ha sido estudiada ampliamente en humanos y en animales de laboratorio para una gran variedad de usos. L. rhamnosus GG se aisló de un humano adulto en 1983 y tiene un historial seguro de uso en productos ali- menticios desde 1990. La cepa tiene la mayoría de las ca- racterísticas generalmente propuestas para una buena cepa probiótica, incluida una excelente supervivencia y colonización transitoria del tracto gastrointestinal que se basan en su capacidad de adhesión a la mucosa intes- tinal y las células epiteliales. El éxito en la recuperación
L. rhamnosus GG es una de las cepas probióticas más investigadas en el mundo.
de la cepa en muestras de deposiciones ha posibilitado estudios de dosis-respuesta y ha permitido la evaluación de dosificación efectiva utilizando productos alimenti- cios. También se ha descubierto que L. rhamnosus GG tiene muchos efectos beneficiosos para la salud.
2.1 Lactobacillus GG
®ayuda a la respuesta inmunitaria
Lactobacillus GG® disminuye la incidencia de infecciones gastrointestinales
Los probióticos han sido estudiados sobre todo en la prevención y el tratamiento de infecciones gastrointes- tinales, por ejemplo, la diarrea. La mayoría de los estu- dios se han realizado en niños y demostraron de modo sistemático un beneficio estadísticamente importante como la reducción de la duración de la diarrea con cepas probióticas bien identificadas como L. rhamnosus GG.
En un estudio que se llevó a cabo en Polonia, niños hospitalizados por motivos que no eran problemas gas- trointestinales fueron distribuidos aleatoriamente para tomar L. rhamnosus GG (6x109 ufc, dos veces al día) o el producto placebo durante su estancia en el hospital (Szajewska et al., 2001). Las enfermeras del estudio re- gistraron las incidencias de diarrea y el número de depo- siciones sueltas o acuosas. Los antígenos de rotavirus se analizaron en muestras de deposiciones durante un periodo diarreico. La administración de L. rhamnosus GG redujo la incidencia de diarrea aguda (33,3% frente a 6,7%
placebo y L. rhamnosus GG, respectivamente, p=0,002).
Aunque no hubo diferencias estadísticamente significati- vas entre los grupos en la prevalencia de antígeno de ro- tavirus en muestras de deposiciones (27,8% frente a 20%, placebo y L. rhamnosus GG, respectivamente), los niños
del grupo L. rhamnosus GG sufrieron menos gastroen- teritis debida a rotavirus (16,7% frente a 2,2%, placebo y L. rhamnosus GG, respectivamente, p=0,02). (Figura 2)
Se hizo otro estudio en niños que vivían en suburbios de Perú (Oberhelman et al., 1999). En este caso, las dosis de L. rhamnosus GG (3,7x1010 ufc/día) o placebo se su- ministraron en cápsulas cuyo contenido se mezclaba con gelatina líquida de cereza antes de la administración. Los productos del estudio se suministraban directamente en las casas de los niños seis días a la semana. La incidencia de diarrea aguda fue menor en el grupo de L. rhamnosus GG en comparación con el de placebo (5,21 frente a 6,2 episodios/niño/ año, p=0,028). Además, hubo pocas in- fecciones por adenovirus en el grupo de L. rhamnosus GG en comparación con el grupo de placebo (8 frente a 19, p=0,03). La duración de la administración fue de 15 meses, lo que sugiere que el consumo a largo plazo de la cepa probiótica no elimina el efecto beneficioso.
En un estudio realizado en niños de la India con dia- rrea acuosa aguda, se distribuyó aleatoriamente a los ni- ños para recibir solo una solución de rehidratación oral (ORS, n=185), ORS+ L. rhamnosus GG en polvo que conte-
Figura 2. Eficacia de L. rhamnosus GG (109 ufc/día) en la prevención de la diarrea nosocomial en niños (Szajewska et al., 2001).
35
% de niños
20 25 30
15 5 0
Diarrea nosocomial
Infección por rotavirus
Gastroenteritis por rotavirus LGG® Placebo
Figura 3. Efecto de la dosis de L. rhamnosus GG en la duración de la diarrea acuosa aguda y en la estancia hospitalaria en niños (Basu et al., 2007 y 2009).
8
Duración de la diarrea (d)
4 6
2 0
107 ufc/día
1010 ufc/día
1012 ufc/día LGG® Placebo
Duración de la estancia hospitalaria (d)
4 8 10
6
2 0
107 ufc/día
1010 ufc/día
1012 ufc/día LGG® Placebo
nía 1010 unidades formadoras de colonias (ufc) (n=188), o bien ORS+ L. rhamnosus GG en polvo que contenía 1012ufc (n=186) dos veces al día durante un periodo mí- nimo de 7 días o hasta que cesara la diarrea junto con co- rrección de la deshidratación (Basu et al., 2009). Ambas dosis de L. rhamnosus GG (1010 y 1012 ufc) fueron igual- mente efectivas para disminuir la frecuencia y duración de la diarrea y para reducir la estancia hospitalaria de los pacientes con diarrea acuosa aguda del L. rhamnosus GG utilizado (Basu et al., 2009). Sin embargo, en otro estu- dio realizado en la India con 684 niños que tenían diarrea acuosa aguda, L. rhamnosus GG con una dosis inferior de 107 ufc no tuvo efecto sobre la duración o frecuencia de
la diarrea ni tampoco en la duración de la estancia en el hospital (Basu et al., 2007b). (Figura 3) En un caso de dia- rrea persistente en 235 niños en la India, L. rhamnosus GG (107 ufc) volvió a reducir significativamente la frecuencia y duración de la diarrea (Basu et al., 2007a).
Los niños con edades comprendidas entre 3 y 36 meses (n=571) que fueron visitados por un pediatra de familia por diarrea aguda fueron asignados aleatoria- mente para recibir solución de rehidratación oral (grupo de control) u ORS con L. rhamnosus GG (109ufc); Sac- charomyces boulardii (109ufc); Bacillus clausei (109ufc);
mezcla de L. delbrueckii subespecie bulgaricus (109ufc), Streptococcus thermophilus (109ufc), L. acidophilus (109ufc) y Bifidobacterium bifidum (108ufc); o bien En- terococcus faecium SF68 (107ufc) (Canani et al., 2007).
La duración media de la diarrea fue significativamente más corta (p<0,001) en los niños que recibieron L. rham- nosus GG (78,5 horas) y la mezcla de cuatro cepas bac- terianas (70,0 horas) que en los niños que únicamente recibieron solución de rehidratación oral (115,0 horas).
Un día después de la primera administración de probió- tico, el número diario de deposiciones fue significativa- mente menor (p<0,001) en los niños que recibieron L.
rhamnosus GG y en los que recibieron la mezcla probió- tica que en los otros grupos. Las demás preparaciones no tuvieron efecto en los resultados principales.
Un estudio italiano (Guarino et al., 1997) y el estudio europeo multicentro (Guandalini et al., 2000) mostra- ron un efecto significativo de L. rhamnosus GG tanto en infecciones por rotavirus como en los casos en los que se desconocía la causa de la diarrea. De igual modo, en un estudio realizado en Petroskoi [Petrozavodsk] (Ru- sia), la diferencia fue significativamente favorable al grupo de L. rhamnosus GG, a pesar de que solo el 27%
de los pacientes tenían diarrea por rotavirus. Alrededor
de una quinta parte tenía diarrea causada por bacterias conocidas y aproximadamente en la mitad de los casos la etiología era desconocida (Shornikova et al., 1997). Por lo tanto, parece que L. rhamnosus GG no solo es eficaz en diarrea por rotavirus sino también en algunas infec- ciones en las que se desconoce la etiología.
Los resultados de los estudios de reducción de ries- gos sobre la diarrea aguda también son coherentes con los resultados publicados en un meta análisis específico de la cepa sobre el efecto de reducción de L. rhamnosus GG en la duración de la diarrea aguda en niños (Szajews- ka et al., 2007). Se incluyeron ocho ensayos controlados en el estudio distribuidos aleatoriamente (RCT) con 988 participantes, principalmente niños hospitalizados debi- do a la rehidratación. La administración de L. rhamnosus GG redujo significativamente la duración de la diarrea aguda, en comparación con el placebo (siete ensayos aleatorios controlados, 876 niños, diferencia media pon- derada [W MD]: 1,1 días (intervalo de confianza del 95%, IC:1,9 a -0,3), particularmente de etiología por rotavirus (WMD: 2,1 días, 95% IC: 3,6 a -0,6), riesgo de diarrea >7 días (un RTC, n=287, riesgo relativo 0,25, IC 95%: 0,09-0,75).
Se excluyeron los estudios en los que se utilizaban pro- ductos fermentados de la leche con L. rhamnosus GG, pero los autores comentaron que esos estudios sobre ta- les productos confirman los resultados del meta análisis.
Hay dos estudios sobre el efecto de la administra- ción de L. rhamnosus GG en la incidencia de la diarrea aguda en los viajeros adultos. En el primer estudio, se su- ministraron sobres de L. rhamnosus GG (2x109 ufc/día) o
La administración de L. rhamnosus
GG puede reducir significativamente
la duración de la diarrea aguda.
En conclusión,
L. rhamnosus GG ha demostrado sistemáticamente que reduce el riesgo de la diarrea aguda en los niños. Los estudios también has mostrado que L. rhamnosus GG es capaz de reducir la duración de la diarrea aguda en un día de promedio en los niños hospitalizados a causa de deshidratación.
Lactobacillus GG® disminuye la incidencia de diarrea asociada con los antibióticos
Posiblemente la indicación más común para el uso clíni- co de probióticos es su capacidad de prevenir los efec- tos secundarios de los tratamientos antimicrobianos, como la diarrea y el dolor abdominal, así como las alte- raciones de la flora gastrointestinal. La administración de agentes antimicrobianos altera el equilibrio ecológi- co entre el huésped y la flora (Sullivan et al., 2001). Los antibióticos también interfieren en el metabolismo de la flora; por ejemplo, impidiendo la formación de ácidos grasos de cadena corta en el colon. Por lo tanto, los pro- bióticos son muy adecuados para mantener o restable-
cer el equilibrio de la flora gastrointestinal. Una flora bien equilibrada también evita que se establezcan cepas mi- crobianas resistentes.
Se ha demostrado que el efecto de L. rhamnosus GG tomado en forma de cápsula reduce los efectos se- cundarios de los antibióticos en los niños. En un estu- dio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, las infecciones agudas habituales en 188 niños se trataron con antibióticos de uso común, pero con la atención de médicos de familia (Vanderhoof et al., 1999). La mitad de los pacientes recibió 1-2 cápsulas de L. rhamnosus GG (1x1010 ufc) una vez al día, la otra mitad recibió cáp- sulas idénticas de placebo sin las bacterias (una cápsula para niños de <12 kg, dos cápsulas para los de >12 kg). Las de placebo a 820 turistas voluntarios antes de viajar a un
destino con alto riesgo de diarrea (Oksanen et al., 1990).
Había un doctor del estudio disponible en el destino y los datos se recogieron en un cuestionario que se devolvió durante el vuelo de regreso a casa. La administración de probióticos mostró una reducción en la incidencia de diarrea aguda solo en uno de los dos destinos (24%
frente a 40%, p=0,04 para un viaje de una semana), pero no en la población total (41 % frente a 46%, n.s.). En el destino en el que hubo un efecto significativo, la distri-
bución de edades no era uniforme entre los grupos: la edad era superior en el grupo de placebo, lo que tenía una posible influencia en los resultados. En el segundo estudio sobre la diarrea del viajero, el riesgo de diarrea variaba en función del destino (Hilton et al., 1997). Los participantes adultos (n=245) fueron distribuidos alea- toriamente para tomar L. rhamnosus GG (2x109 ufc/día) o placebo. La incidencia de diarrea aguda fue menor en el grupo deL. rhamnosus GG en comparación con el de placebo (3,9% frente a 7,4%, p=0,05).
dolencias gastrointestinales se controlaron a través de entrevistas telefónicas. Se notificó un número significa- tivamente inferior de diarreas y defecaciones diarias en el grupo de L. rhamnosus GG que en el grupo de control.
Además, las deposiciones eran más sólidas y el grupo del estudio tuvo menos dolor abdominal que el grupo de placebo (figura 4). L. rhamnosus GG no tuvo ningún efecto secundario en este y otros estudios.
En un pequeño estudio con adultos voluntarios, L.
rhamnosus GG redujo de forma significativa la diarrea causada por eritromicina aparte de reducir algo el dolor abdominal (Siitonen et al., 19990). En el estudio, los vo- luntarios tomaron un producto de leche fermentada de L. rhamnosus GG o un yogur placebo (yogur pospasteuri- zado sin las bacterias vivas) por la mañana y por la noche, media hora después de haber tomado un antibiótico.
Armuzzi et al. estudiaron el efecto de L. rhamnosus GG sobre el malestar gastrointestinal causado por el tra- tamiento con antibióticos de H. pylori (2001a, 2001b). En un estudio piloto (Armuzzi et al., 2001b) 120 voluntarios asintomáticos portadores de H. pylori se eligieron alea- toriamente para la terapia de erradicación con panto- prazol, claritromicina y tinidazol durante una semana o el mismo régimen con el suplemento de L. rhamnosus GG (6x109 ufc/sobre) durante dos semanas. El L. rhamnosus GG se tomó 2 horas después del desayuno y de la cena, mezclado con agua. Hinchazón, diarrea y distorsión del gusto fueron los efectos secundarios más comunes du- rante la semana de erradicación y se redujeron significa- tivamente en el grupo del L. rhamnosus GG. Se observó el mismo esquema durante el período de seguimiento.
La valoración general de la tolerancia del tratamiento mostró una tendencia significativa a favor del grupo con el suplemento del L. rhamnosus GG (p=0,03).
En otro estudio doble ciego controlado por place- bo, 60 voluntarios sanos asintomáticos portadores de H. pylori fueron sometidos aleatoriamente a una terapia de una semana con L. rhamnosus GG (6x109 ufc/sobre) durante dos semanas, o al mismo régimen con una pre- paración placebo (Armuzzi et al., 2001a). De nuevo, se redujeron significativamente la diarrea, nauseas y dis- torsiones en el gusto en el grupo del L. rhamnosus GG comparado con el del placebo (RR=0,1, 0,3 y 0,5 respecti- 30
40 50
20 10 0
Síntomas, %
LGG® Placebo
Figura 4. Efecto de L. rhamnosus GG en los síntomas intestinales causados por antibióticos en niños (Vanderhoof et al 1999).
Deposiciones sueltas
Diarrea Dolor abdominal
Se realizó otro estudio en Finlandia con niños a los que se había prescrito antibióticos orales para el tratamiento de infecciones respiratorias agudas (Arvola et al., 1999).
Los niños se distribuyeron aleatoriamente para recibir una cápsula de placebo (n=58) o una de L. rhamnosus GG (n=61) dos veces al día (2x1010 ufc). Los padres mantuvie- ron una agenda diaria de síntomas en casa y registraron la frecuencia y consistencia de las deposiciones. En casos de diarrea, se analizaron muestras de las deposiciones en busca de adenovirus, rotavirus, calicivirus y astrovirus, además de Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobac- ter, Clostridia difficile, Staphylococcus aureus y levadu- ras. A las dos semanas de tratamiento antimicrobiano la incidencia de diarrea era del 5% en el grupo de L. rhamno- sus GG y del 16% en el grupo de placebo (p=0,05).
vamente). Una valoración general de la tolerancia del tra- tamiento mostró una diferencia significativa a favor del grupo del L. rhamnosus GG (p=0,04). No hubo diferencia entre los grupos en cuanto al éxito de la erradicación de H. pylori (en ambos estudios fue de aproximadamente el 80%), pero el suplemento con L. rhamnosus GG ayudó a mejorar la tolerancia a los antibióticos. Con un diseño muy similar, Cremoni et al. (2002) también demostraron un efecto beneficioso evitando AAD (figura 5).
menor en el grupo de L. rhamnosus GG que en el grupo de placebo (6% frente a 20%).
Se realizó un estudio aleatorio, doble ciego y con- trolado por placebo con 267 pacientes adultos hospi- talizados inicialmente tratados con antibióticos por vía intravenosa u oral por una infección supuesta o probada (celulitis, neumonía, infección en el tracto urinario y pie- lonefritis) (Thomas et al.,2001). Los principales grupos de antibióticos fueron (3-lactamas (cafalosporinas 60%, penicilina 27%) y fluoroquinolonas (39%). Se administra- ron cápsulas de L. rhamnosus GG (1x1010 ufc) o de pla- cebo dos veces al día. La intervención de L. rhamnosus GG no tuvo efecto en la incidencia o en la duración de la diarrea leve o grave.
Los antibióticos de amplio espectro, especialmente para pacientes con inmunidad comprometida, pueden causar acidosis láctica-D grave debido a los lactobacilos intestinales que producen ácido láctico D. Lactobacillus GG produce ácido láctico-L y se ha utilizado con éxito para tratar un caso así (Gavazzi et al., 2001).
Aunque L. rhamnosus GG es sensible a los antibióti- cos más comunes, se ha demostrado que sobrevive en los intestinos durante el tratamiento con antibióticos en la mayoría de los sujetos a prueba. Se puede explicar la supervivencia de L. rhamnosus GG por las prepara- ciones antibióticas y bacterianas tomadas en distintos momentos, y posiblemente por el nivel de antibióticos más bajo en el intestino que en la corriente sanguínea.
En resumen,
El suplemento con L. rhamnosus GG reduce los efectos secundarios relaciona- dos con tratamientos antimicrobianos como el dolor abdominal y previene la diarrea asociada con los antibióticos de un modo clínicamente significativo. Las preparaciones de antibióticos y de probióticos deben tomarse a diferentes horas.
15 20 25 30 35
10 5 0
% de AAD en adultos
LGG® Placebo
Figura 5. Eficacia de L. rhamnosus GG en la prevención de la diarrea asociada con antibióticos (AAD) en adultos.
Armuzzi et al 2001
Armuzzi et al 2001
Cremonini et al 2002
Recientemente, en un ensayo aleatorio, doble ciego y controlado con placebo, 83 niños infectados por H .pylo- ri se distribuyeron aleatoriamente para recibir L. rham- nosus GG o placebo durante una intervención de 7 días (Szajewska et al., 2009). De nuevo, no hubo diferencias en la tasa de erradicación entre los dos grupos, pero el riesgo de diarrea relacionada con la terapia pareció ser
Lactobacillus GG® disminuye la incidencia de infecciones respiratorias
Cada vez hay más evidencias de que los probióticos pueden brindar protección frente a las infecciones res- piratorias y el resfriado común. El efecto de L. rhamno- sus GG para disminuir infecciones respiratorias se ha analizado en tres estudios sobre niños y en uno sobre adultos que se entrenaban para una carrera de maratón.
Un estudio se realizó en niños sanos que iban a guar- derías locales (Hatakka et al., 2001). En conjunto, 513 niños de 18 guarderías de Helsinki, Finlandia, se distri- buyeron a los grupos de L. rhamnosus GG o de placebo para consumir leche enriquecida con L. rhamnosus GG (1-2x108 ufc/día) o leche estándar en las comidas de guar- dería cinco días a la semana durante siete meses. La asig- nación aleatoria se hizo por separado a niños con menos de tres años y a los que tenían más de tres años. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la edad de los niños en los grupos, pero cuando las edades se compararon en los grupos de edad (nivel de año por año), el grupo de L. rhamnosus GG contenía un mayor nú- mero de niños de más edad. Por lo tanto también se ana- lizaron los resultados ajustados según la edad. Aunque el número de días con síntomas de enfermedad notifica- do por los padres no tuvo una significación estadísticas menor en el grupo de L. rhamnosus GG, las ausencias a causa de enfermedad en las guarderías fue menos fre- cuente (4,9 frente a 5,8 días/ niño, p=0,03; ajustados se- gún la edad p=0,09) (figura 6). Asimismo, los niños del grupo de L. rhamnosus GG estuvieron una semana más sin síntomas respiratorios desde el inicio del estudio (4 frente a 5 semanas, p=0,03). A pesar de que no hubo diferencias en los síntomas respiratorios comunicados por los padres, los niños del grupo de L. rhamnosus GG
tuvieron menos infecciones respiratorias con complica- ciones (por ejemplo, otitis media) según diagnosticaron los médicos (diferencia relativa entre los grupos -17%) y necesitaron menos antibióticos para tratar infecciones del tracto respiratorio (reducción relativa -19%).
% de niños
4 8 10
6
2 0
Todas las infecciones
juntas
Otitis media aguda
Todos los tratamientos con antibióticos Leche Lactobacillus GG® Leche
Figura 6. Efecto de la leche con L. rhamnosus GG en infecciones, otitis media aguda y tratamientos con antibióticos en niños de guardería (Hatakka et al., 2001).
En otro estudio aleatorio, doble ciego y controlado por placebo en una guardería de Croacia, los niños que recibieron 100 ml de producto de leche fermentada con L. rhamnosus GG (109 ufc) (n=139) tuvieron un núme- ro significativamente menor de infecciones del tracto respiratorio en comparación con el grupo de placebo (n=142) (43,2% frente a 67,6%, p<0,001) (figura 7) (Hoj- sak et al., 2009). Los niños que habían recibido place- bo tuvieron más infecciones gastrointestinales pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (22,5%
frente a 14,4%, p= 0,079) y no hubo diferencia en cuanto a ausencias a la guardería (p=0,069). En un hospital pe- diátrico, se estudió el efecto de L. rhamnosus GG sobre la prevención de infecciones nocosomiales (Hojsak et al., 2010). En este estudio aleatorio, doble ciego y contro- lado por placebo, 742 niños fueron asignados aleatoria-
4 8 12 10
6
2 0
Infecciones respiratorias
Infecciones gastrointestinales Leche fermentada Lactobacillus GG®
Leche fermentada
Figura 8. Efecto de la leche fermentada con L. rhamnosus GG en infecciones en niños hospitalizados (Hojsak et al., 2010).
% de niños
En resumen,
en los niños L. rhamnosus GG parece ser eficaz para disminuir el número de infecciones respiratorias, pero no hay suficientes datos para extraer conclusiones en adultos.
Los niños que recibieron productos lácteos con L. rhamnosus GG tuvieron menos infecciones.
Leche fermentada Lactobacillus GG® Leche fermentada
% de niños
20 40 60 80
0
Infecciones respiratorias
Infecciones gastrointestinales
Figura 7. Efecto de la leche fermentada con L. rhamnosus GG en infecciones en niños de guardería (Hojsak et al., 2009).
mente para recibir 100 ml de producto de leche fermen- tada que contenía L. rhamnosus GG (109 ufc) o el mismo producto sin bacterias. En el grupo de L. rhamnosus GG hubo un riesgo significativamente reducido de infeccio- nes gastrointestinales (riesgo relativo [RR] 0,4, intervalo de confianza [IC] 95% 0,25–0,7, número necesario para el tratamiento [NNT] 15, 95% IC 9–34) e infecciones del tracto respiratorio (RR 0,38, 95% IC 0,18–0,85, NNT 30, 95% IC 16–159) en comparación con el placebo (figura 8).
Se realizó un estudio en adultos sanos (n=119) que se entrenaban para una carrera de maratón en verano (Kekkonen et al., 2007). Fueron distribuidos aleatoria- mente para beber leche con L. rhamnosus GG (4x1010 ufc/día) o una bebida similar con placebo (sin probióti- cos) durante su periodo de entrenamiento (3 meses) y 4 semanas después de la carrera. No hubo ningún efecto sobre el número de días con salud, la duración o el núme- ro de infecciones del tracto respiratorio superior o sobre infecciones gastrointestinales y su duración durante el periodo de entrenamiento. No obstante, la duración de los síntomas gastrointestinales fue más corta en el grupo de L. rhamnosus GG durante las dos semanas posterio- res a la carrera de maratón (1 frente a 2,3 días, p=0,046).
Lactobacillus GG® mejora la formación de anticuerpos durante infecciones víricas
Se ha estudiado el efecto de mejora de L. rhamnosus GG sobre la producción de anticuerpos en relación con las infecciones naturales en la diarrea inducida por rotavirus (Kaila et al., 1995; Kaila et al., 1992; Majamaa et al., 1995).
Esos estudios se realizaron con niños procedentes del hospital debido a diarrea aguda y deshidratación. Se distribuyeron aleatoriamente para recibir L. rhamnosus GG o placebo, después de una rehidratación oral. Se su- ministró L. rhamnosus GG o placebo en forma de leche fermentada (Kaila et al., 1992) o polvo liofilizado (Kaila et al., 1995; Majamaa et al., 1995) durante su estancia hospitalaria. Las muestras de sangre se extrajeron en el ingreso, 8 días después y también a las 3 o 4 sema- nas de la hospitalización. La duración de la diarrea en el hospital fue significativamente más corta en los grupos de L. rhamnosus GG (aproximadamente un día) y hubo un aumento importante en el número total de células secretoras de inmunoglobulinas en la fase aguda de la infección en todas las clases Ig de todos estos estudios.
Se observaron niveles más importantes de linfocitos B que producían anticuerpos IgA contra el antígeno del ro- tavirus en la sangre de los niños que recibieron L. rham- nosus GG que en la de los que recibieron el placebo.
El aumento de células productoras de IgA específicas del antígeno se detectó pasadas tres semanas de la in- fección pero no en la fase aguda, indicando el periodo necesario para la maduración de los linfocitos. En dos de los estudios, el nivel de respuesta IgA específica de rotavirus también aumentó en suero (Kaila et al., 1995;
Majamaa et al., 1995). Los resultados indican que la res- puesta antigénica específica es “demasiado lenta” para
ayudar a recuperarse de la diarrea por rotavirus, pero la respuesta de inmunoglobulinas no específicas puede ser un mecanismo importante, también para reducir el riesgo o los síntomas de una enfermedad. Esto se ob- servó en el estudio de (Szajewska et al., 2001). En este estudio los niños tenías tantas infecciones por rotavirus en el grupo de L. rhamnosus GG como en el de placebo, pero tenían gastroenteritis con menos frecuencia debi- do a rotavirus en el grupo de L. rhamnosus GG (16,7%
frente a 2,2%, p=0,02). Además, una mejor respuesta inmunitaria específica para el antígeno puede mejorar la protección frente a reinfecciones.
Lactobacillus GG® puede aumentar las respuestas de los anticuerpos a las vacunas
Existen indicaciones de que L. rhamnosus GG puede aumentar los anticuerpos específicos para las vacunas después de las vacunaciones. El primer estudio se rea- lizó en niños, a los que se administró polvo de L. rham- nosus GG o de placebo durante cinco días junto a una vacuna oral contra rotavirus (Isolauri et al., 1995). Hubo un aumento significativamente más frecuente en la res- puesta de células secretoras de anticuerpos específicos contra rotavirus de clase IgM en comparación con el pla- cebo (79% frente a 29%, p=0,02) y un nivel más alto de células secretoras de IgM específicas de la vacuna en el grupo de L. rhamnosus GG en comparación con el pla- cebo (p=0,02). La seroconversión en clase IgA fue más frecuente en el grupo de L. rhamnosus GG que en el de placebo (p=0,05) y se detectó una tendencia a un nivel más alto de anticuerpos IgA e IgG en suero en las perso- nas a las que se suministró L. rhamnosus GG en relación con la vacuna (p=0,10).
También se mostró una mejor producción de anti- cuerpos frente a una vacuna oral en adultos, a los que se les dio leche fermentada con L. rhamnosus GG o leche con placebo antes y durante la vacunación antipoliomie- lítica (de Vrese et al., 2005). L. rhamnosus GG aumentó significativamente los títulos de anticuerpos que neutra- lizan el virus de la polio (serotipo de la polio 1, p=0,048, serotipo 2, p=0,014, serotipo 3, p=n.s.) y la formación de IgA específico del virus de la polio (serotipo de la polio 1, p=0,36, serotipo 2, p=0,02, serotipo 3, p= 0,076), y tuvo una tendencia a aumentar la formación de IgG en sue- ro (serotipo 1, p=0,083, serotipo 2, p=0,291, serotipo 3, p=0,211). Los resultados de este estudio mostraron que los efectos potenciadores de L. rhamnosus GG no se li- mitan a la formación de anticuerpos en las infecciones que se producen solo en el tracto gastrointestinal sino que pueden influir en el cuerpo en su conjunto.
El tercer estudio de vacunación fue realizado con adultos voluntarios (He et al., 2000). Fueron distribuidos aleatoriamente para recibir polvo de L. rhamnosus GG o de placebo durante siete días para potenciar la vacuna oral de Salmonella typhi. Todos los sujetos respondieron bien a la vacuna, pero no se observaron diferencias no- tables en el número de células secretoras de IgA, IgG e IgM entre los grupos. Se observó una tendencia en más voluntarios a los que se proporcionó L. rhamnosus GG a poner de manifiesto un número elevado de células secretoras de anticuerpos específicos de la vacuna en la clase IgA, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. No se midió respuesta humoral.
Efecto en la permeabilidad
Los fármacos antiinflamatorios no esteroides de uso cró- nico destruyen la mucosa gastrointestinal, provocando ulceración. Se ha estudiado el efecto protector de las be- bidas de leche fermentada en alteraciones inducidas por indometacina de la permeabilidad de las mucosas. Las bebidas de leche fermentada contenían cepas vivas o in- activadas por el calor de L. rhamnosus GG, L. helveticus y L. acidophilus (>107 ufc/g cada una) (Gotteland et al., 2001). Se llevaron a cabo cuatro pruebas de permeabi- lidad gastrointestinal en orden aleatorio en 16 adultos sanos: 1) basal, 2) después de la indometacina, 3) des- pués de la indometacina cuando la bebida de leche fer- mentada con bacterias vivas se consumió durante cinco días, 4) después de que la indometacina con la bebida de leche fermentada con bacterias desactivadas por calor se consumió durante cinco días. La permeabilidad gás- trica se midió por la excreción urinaria de sacarosa y la permeabilidad intestinal por la excreción de lactulosa/
manitol. La indometacina aumentó considerablemente la permeabilidad gástrica e intestinal. La leche fermenta- da con L. rhamnosus GG vivos redujo significativamente la permeabilidad gástrica anormal pero no la permeabili- dad intestinal inducida por indometacina. La bebida con bacterias inactivadas por calor no tuvo efecto.
En niños de 3 a 5 años de Malawi (n=164), se estudió el efecto de L. rhamnosus GG en la función y la permeabili- dad intestinal (Galpin et al., 2005). L. rhamnosus GG no tuvo efecto sobre la función o la integridad intestinal me- dida por la excreción urinaria de sacarosa y la excreción de lactulosa/ manitol. También en niños con el síndrome del intestino corto (n=21), L. rhamnosus GG no tuvo nin- gún efecto en la permeabilidad medida por la prueba de lactulosa/manitol (Sentongo et al., 2008). No obstante,
L. rhamnosus GG puede aumentar
los anticuerpos específicos de la
vacuna tras la vacunación.
en un estudio piloto abierto con niños que tenían la en- fermedad de Crohn (n=4), el consumo diario de L. rham- nosus GG durante seis meses redujo significativamente la permeabilidad intestinal (Gupta et al., 2000).
Modulación de otros marcadores de la función inmunitaria
En biopsias de la mucosa duodenal en adultos, L. rham- nosus GG afectó principalmente a genes implicados en respuesta inmunitaria e inflamación (FTC-R GG, miem- bros de la familia con FNT, citoquinas, óxido nítrico sinta- sa 1, alfa defensina 1), apoptosis, crecimiento y diferencia- ción celular (ciclinas, caspasas, oncogenes), señalización celular (moléculas de adhesión intercelular [ICAM] e in- tegrinas), adhesión celular (cadherinas), trascripción y transducción de señales que indican que L. rhamnosus GG es capaz de modular las respuestas inmunitarias de las mucosas en la mucosa intestinal (Di Caro et al., 2005).
La administración de L. rhamnosus GG también ha pro- vocado cambios sistémicos en la función inmunitaria.
En adultos sanos, L. rhamnosus GG parecía tener efec- tos antiinflamatorios que se reflejaban como una dismi- nución en mediadores inflamatorios como CRP sensible, citoquinas inflamatorias y mediadores inflamatorios de- rivados de lípidos, es decir, lisofosfatidilcolinas y esfingo-
mielinas (Kekkonen et al., 2008b, Kekkonen et al., 2008c).
Además, en otro estudio con adultos sanos, L. rhamnosus GG ha disminuido la producción de citoquinas proinfla- matorias y ha aumentado la producción ex vivo de cito- quinas por PBMC (Schultz et al., 2003) así como en pa- cientes con la enfermedad de Crohn (Braat et al., 2004).
En una intervención humana, L. rhamnosus GG mejoró de forma significativa la formación de los receptores fa- gocíticos CR1, CR3, FcgRIII y FcgR en células sanguíneas neutrófilas en adultos sanos pero suprimió la respuesta de los adultos hipersensibles durante una exposición a la leche (Pelto et al., 1998). Se concluyó que las bacterias probióticas parecen modular la respuesta inmunitaria no específica de forma distinta en sujetos sanos y en sujetos hipersensibles: por inmunoestimulación en sanos y por subrregulación en hipersensibles (Pelto et al., 1998).
En los niños alérgicos, L. rhamnosus GG parece mo- dular la respuesta inmunitaria de modo diferente. En los niños propensos a la alergia, se ha propuesto la induc- ción de la respuesta inmunitaria de tipo Th1 y la infla- mación de bajo nivel medida por CRP sensible en suero por L. rhamnosus GG como mecanismo de acción para la prevención de enfermedades atópicas (Marschan et al., 2008; Viljanen et al., 2005b). Además, en los niños alérgicos L. rhamnosus GG puede aliviar la inflamación intestinal y aumentar la IgA fecal (Viljanen et al., 2005a).
En resumen,
L. rhamnosus GG es capaz de mejorar la producción de anticuerpos y de aumentar los anticuerpos específicos de vacunas tras la vacunación. L. rhamnosus GG también puede normalizar la permeabilidad intestinal, pero deben realizarse más estudios para confirmar los resultados. L. rhamnosus GG modula las respuestas inmunitarias de las mucosas en la mucosa intestinal y por lo tanto provoca cambios sistémicos en la función inmunitaria como la disminución en los mediadores inflamatorios.
2.2 Otras áreas
Alergia
La prevalencia de enfermedades atópicas ha aumen- tado en los países occidentales y actualmente esas condiciones comprenden la enfermedad crónica más común en la infancia. Los factores que contribuyen a las enfermedades atópicas son funciones anómalas de barrera del epitelio cutáneo, la mucosa intestinal y la desregulación de la respuesta inmunitaria a antígenos medioambientales (Isolauri et al., 2008). En años recien- tes, los probióticos se han investigado con el objetivo de contrarrestar la disfunción inmunológica y de la barrera mucosa intestinal asociada a la alergia.
Un estudio aleatorio, controlado por placebo, en niños que tenían un eczema atópico con alergia a la le- che, mostró que la intensidad y extensión del exantema y los síntomas subjetivos disminuían significativamen- te más rápido cuando su dieta de eliminación de leche contenía L. rhamnosus GG (Majamaa e Isolauri, 1997).
La inflamación intestinal se midió usando el contenido de citoquinas de sus deposiciones. Se descubrió que el nivel FNTα caía más rápidamente en el grupo de L. rham- nosus GG en comparación con el de placebo, lo que in- dicaba una recuperación más rápida de la inflamación En otro estudio clínico, se suministró L. rhamnosus GG a niños que manifestaron eczema atópico durante la lactancia materna exclusiva y no estuvieron expuestos a ninguna comida infantil o fórmula sustitutiva (Isolauri et al., 2000). Se destetaron con una fórmula con pro- teínas séricas ampliamente hidrolizada con suplemen- to probiótico (L. rhamnosus GG o bifidobacterium) o la misma fórmula sin probióticos. Después de dos meses, el eczema atópico mejoró de forma significativa en los
grupos probióticos en comparación con los de placebo.
Adicionalmente, la proteína inflamatoria eosinofílica X en orina disminuyó y el FTC-β antiinflamatorio en suero aumentó, indicando de nuevo una rápida recuperación de la inflamación. Sin embargo, en otros estudios con bebés que sufrían dermatitis atópica, L. rhamnosus GG no tuvo efectos en la calificación de la gravedad de la dermatitis atópica (Brouwer et al., 2006; Folster-Holst et al., 2006; Gruber et al., 2007).
Para estudiar más a fondo si las bacterias probióticas reducen los síntomas del síndrome de eczema/dermati- tis atópica (AEDS) en bebés alérgicos a alimentos y sobre si hay diferencias o no en las preparaciones probióticas, se llevó a cabo un estudio de seguimiento con 230 be- bés (Viljanen et al., 2005c). Los niños se distribuyeron aleatoriamente en doble ciego para recibir L. rhamnosus GG, una mezcla de cuatro cepas probióticas (L. rham- nosus GG, L. rhamnosus LC705, Bifidobacterium breve 99 y Propionibacterium shermanii ssp. freudenreichii JS), o un placebo durante 4 semanas. En el grupo entero, la calificación de gravedad media de la dermatitis atópica (SCORAD) (a una referencia basal de 32,5) disminuyó el 65% pero sin diferencias inmediatas entre los grupos de tratamiento o a las 4 semanas después del tratamiento.
De modo similar, no se observaron diferencias en el tra- tamiento en niños con CMA. No obstante, en bebés sen- sibles a IgE el grupo de L. rhamnosus GG mostró una ma- yor reducción en SCORAD que el grupo de placebo, -26,1 frente a -19,8 (p=0,036). Se concluyó que el tratamiento con L. rhamnosus GG puede aliviar los síntomas de AEDS en bebés sensibles a IgE pero no en bebés no sensibles.
En el mismo estudio, se mostró que tras el tratamiento los niveles de IgA fecales tendían a ser más altos en los grupos probióticos que en el grupo de placebo (L. rham- nosus GG frente a placebo, p=0,064; MEZCLA frente a
placebo, p=0,064), y la antitripsina fecal disminuyó en el grupo de L. rhamnosus GG pero no en otros grupos de tratamiento, lo que indicaba que L. rhamnosus GG puede aliviar la inflamación intestinal en bebés con AEDS y CMA (Viljanen et al., 2005a). Los probióticos también modula- ron las respuestas inmunitarias sistémicas de modo dife- rente, puesto que L. rhamnosus GG subió la producción de IFN-y de PBMC en niños con CMA y dermatitis asocia- da a IgE, proporcionando así señales inmunomodulado- ras Th1 benéficas, mientras que la MEZCLA aumentó la secreción de IL-4 (Pohjavuori et al., 2004). En bebés con AEDS asociada a IgE, el tratamiento con L. rhamnosus GG indujo niveles de proteína C reactiva más altos que en el grupo de placebo (p=0,021) (Viljanen et al., 2005b).
De un modo concomitante, los niveles de IL-6 aumen- taron después del tratamiento con L. rhamnosus GG (p=0,023), pero no con MEZCLA o placebo. Sin embar- go, el uso de MEZCLA indujo un aumento en los niveles plasmáticos de IL-10 (p=0,016) (Viljanen et al., 2005b).
Se llegó a la conclusión de que los probióticos inducían inflamación de bajo nivel detectable sistémicamente, lo que podría explicar los efectos clínicos de los probióticos en AEDS y CMA (Viljanen et al., 2005b). En análisis poste- riores se demostró que los bebés que recibían bacterias probióticas tenían mayores niveles plasmáticos de PCR (p=0,008), IgA total (p=0,016), IgE total (p=0,047) e IL- 10 (p=0,002) que los bebés del grupo de placebo (Mars- chan et al., 2008). El aumento del nivel de PCR en plasma a los 6 meses de edad se asoció a un menor riesgo de eczema [cociente de posibilidades (OR) 0,41 [intervalo de confianza 95% (IC) 0,17-0,99], p=0,046], así como una reducción del riesgo de enfermedad alérgica [OR 0,38 (95% IC 0,16-0,87), p=0,023] a la edad de 2 años cuando se ajustó con uso de probióticos. La asociación de PCR a un menor riesgo de eczema a los 2 años de edad en
niños predispuestos a la alergia apoya la visión de que la inflamación leve crónica ofrece protección contra el eczema, destacando el papel de la exposición crónica microbiana como modulador inmunitario que protege frente a la alergia (Marschan et al., 2008).
Para evaluar si el desarrollo de enfermedades alérgi- cas puede evitarse en la primera infancia modulando la microflora intestinal con bacterias probióticas, se selec- cionó un grupo de familias con alto riesgo de alergia y se distribuyó aleatoriamente a 159 madres para recibir dos cápsulas de L. rhamnosus GG (1010 ufc) o de placebo dia- riamente durante 2-4 semanas antes de la fecha espera- da del nacimiento (Kalliomaki et al., 2001). Después del nacimiento, la madre que daba de mamar o el bebé con- sumieron las bacterias durante seis meses. Los bebés fueron clínicamente examinados con dos años y la pre- valencia de eczema atópico fue del 23% en el grupo de L.
rhamnosus GG y del 46% en el grupo de placebo (Kallio- maki et al., 2001). Este resultado también fue confirma- do en el cuarto y séptimo año de seguimiento (figura 9) (Kalliomaki et al., 2003; Kalliomaki et al., 2007). En el se- guimiento del séptimo año de acuerdo con la regresión de Cox, el riesgo de eczema se redujo significativamente
% of children
30 40 70 60
10 20
0
2-year-old 4-year-old 7-year-old Lactobacillus GG® Placebo
Figura 9. La proporción de niños de 2, 4 y 7 años con eczema atópico (%) en un estudio de seguimiento con L. rhamnosus GG (Kalliomäki et al., 2001, 2003 y 2007).
en el grupo de L. rhamnosus GG en comparación con el grupo de placebo (cociente de posibilidades, 0,58; 95%
IC, 0,35-0,94; p=0,027) (Kalliomaki et al., 2007). En el se- guimiento de dos años se demostró que la intervención de L. rhamnosus GG no tuvo efectos significativos en la composición o la cantidad de la flora intestinal (Rinne et al., 2006). No obstante, quedó claro que las células se- cretoras de inmunoglobulinas eran más abundantes en los niños cuyas madres recibieron L. rhamnosus GG y los números se correlacionaron con sCD14 en el calostro, lo que sugiere que los probióticos durante la lactancia materna pueden influir positivamente en la inmunidad intestinal (Rinne et al., 2005). Además, L. rhamnosus GG aumentó significativamente el nivel de FTC-β2 antiinfla- matorio en la leche materna en comparación con el gru- po de placebo (Rautava et al., 2002). En el seguimiento de cuatro años, también se llegó a la conclusión de que la administración perinatal de probióticos era segura puesto que no influía en el nivel del peso y la estatura de los niños (Laitinen et al., 2005). A diferencia de los resul- tados del estudio de Kalliomäki et al., en una situación clínica similar, donde madres e hijos tenían un alto riesgo de enfermedad atópica, el suplemento de L. rhamnosus GG (109 ufc) no tuvo efecto en la prevalencia de derma- titis atópica a los 2 años de edad en comparación con el placebo (28% frente a 27,3%) (Kopp et al., 2008).
La intervención con probióticos en el tratamiento de alergia a la comida de niños pequeños ha mostrado algunos resultados prometedores y se estudió un efec- to similar en adolescentes y adultos jóvenes que eran alérgicos al polen de abedul y a la manzana (Helin et al., 2002). Se llevó a cabo un ensayo oral con manzana, al principio, durante y al final de la temporada de polen de abedul. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir L. rhamnosus GG o un placebo 2,5 meses antes de la estación del polen, 1 mes durante la estación del polen y 2 meses después de la estación. L. rhamno- sus GG no alivió los síntomas ni redujo la medicación durante o después de los 2 meses posteriores (Helin et al., 2002). No obstante, después de 5,5 meses, los nive- les de IgA específicas anti-rBet v1 y anti-rMal d1 habían aumentado desde el punto de referencia en el grupo de L. rhamnosus GG en comparación con el del placebo (p=0,02). Los niveles séricos de IgE específicas anti-rBet v1 no se diferenciaron entre los grupos. En el grupo de L.
rhamnosus GG, los niveles de IgE específicas anti-rBet v1 se correlacionaron positivamente con las IgA (p=0,04) e IgG (p=0,003) totales estimuladas en la saliva. En el gru- po de placebo, los niveles de IgE específicas anti-rBet v1 se correlacionaron negativamente con los niveles de IgA anti-rBet v1 y anti-rMal d1 (p=0,009 para ambas) y de IgG (p=0,02 y p=0,03, respectivamente) estimuladas.
Se llegó a la conclusión de que L. rhamnosus GG mostró efectos inmunoestimulantes en la mucosa bucal, es de- cir, el aumento de los niveles de IgA alérgeno-específicas en saliva (Piirainen et al., 2008).
L. rhamnosus GG reduce
significativamente el riesgo
de eczema atópico.
Enfermedades inflamatorias del intestino
Hay varias enfermedades intestinales crónicas sin etio- logía conocida, como la enfermedad de Crohn, la coli- tis ulcerosa y la pouchitis. Se conocen conjuntamente como enfermedades inflamatorias del intestino (IBD) que tienen características muy distintas pero también comparten similitudes con respecto a los mecanismos patológicos y al curso clínico (Strober et al., 2007). Ade- más del trasfondo genético y la naturaleza autoinmuni- taria de la enfermedad, el papel de la flora intestinal en el inicio y la progresión de esas enfermedades también es objeto de especulación (Sartor 2008). Se cree que las enfermedades inflamatorias del intestinos están causadas por una respuesta inmunitaria agresiva a las bacterias luminales y se caracterizan por un patrón de citoquinas de tipo Th-1.
Los efectos de L. rhamnosus GG® se han estudiado en cuatro ensayos separados en pacientes con la en- fermedad de Crohn (Gubta et al., 2003, Prantera et al., 2002, Schultz et al., 2004, Bousvaros et al., 2005). En términos globales, L. rhamnosus GG parece ser ineficaz para mantener o prolongar la remisión o para evitar la recurrencia después de la remisión inducida quirúrgica-
mente. Los únicos resultados positivos se han obtenido con niños con la enfermedad de Crohn de leve a mode- radamente activa. Los resultados de este estudio piloto de etiqueta abierta mostraron una mejora importante en la actividad clínica y un aumento en la permeabilidad intestinal (Gubta et al., 2003).
L. rhamnosus GG ha demostrado un efecto prelimi- nar positivo en el mantenimiento de la remisión de pou- chitis (Gosselink et al., 2004). También los resultados de un estudio piloto de etiqueta abierta sobre el tratamien- to de “pouchitis” refractaria con cápsulas de L. rhamno- sus GG y fructooligosacáridos comunican un efecto be- neficioso en la pouchitis como terapia complementaria a los antibióticos (Friedman et al., 2002). Respecto a la inducción de la remisión en la pouchitis, L. rhamnosus GG fue ineficaz en una intervención de tres meses (Kuis- ma et al., 2003).
En un estudio abierto, 187 sujetos con colitis ulcerosa inactiva fueron distribuidos aleatoriamente para recibir L. rhamnosus GG durante un año. L. rhamnosus GG de- mostró la misma eficacia que la mesalazina en el mante- nimiento de la remisión de pacientes con colitis ulcerosa (Zocco et al., 2006).
En resumen,
L. rhamnosus GG puede aliviar los síntomas del eczema atópico y aliviar también la inflamación intestinal. L. rhamnosus GG también puede reducir el riesgo de enfermedades atópicas, puesto que en un estudio de seguimiento durante siete años, los niños que recibieron L.
rhamnosus GG tuvieron menos eczema atópico.
Malestar gastrointestinal
Hay tres estudios sobre el tratamiento de síntomas gastrointestinales, como el síndrome del intestino irri- table (IBS), con L. rhamnosus GG. El primer estudio pi- loto se realizó con tabletas con recubrimiento entérico (O'Sullivan y O'Morain, 2000).
Los síntomas se registraron en agendas diarias y con cuestionarios periódicos. La ingesta de L. rhamnosus GG no tuvo efectos significativos sobre los síntomas.
El grupo del estudio consistía en pacientes cuyo prin- cipal síntoma era la hinchazón. No obstante, se obser- vó que había una tendencia a la reducción en el número de deposiciones intestinales no formadas con el trata- miento con L. rhamnosus GG en pacientes con diarrea (O’Sullivan y O’Morain 2000).
Por el contrario, en un ensayo aleatorio, doble ciego y controlado con 104 niños que cumplían con los crite- rios de Roma II para síndrome del intestino irritable (IBS), dolor abdominal funcional o dispepsia funcional se su- ministró L. rhamnosus GG o un placebo. Al final de la intervención, la frecuencia de dolor abdominal se alivió significativamente en el grupo de L. rhamnosus GG en comparación con el grupo de placebo (Gawronska et al., 2007). No obstante, en otro estudio sobre niños con IBS (64 participantes), L. rhamnosus GG no tuvo efecto para aliviar el dolor abdominal pero pareció bajar la incidencia de la distensión abdominal percibida (Bausserman et al., 2005). El éxito del tratamiento se produjo en el 25% del grupo de L. rhamnosus GG en comparación con el 9,6%
del grupo de placebo (p=0,03).
Para concluir,
L. rhamnosus GG puede aliviar algunos tipos de síntomas de IBS, pero se necesitan más estudios para confirmar y especificar los efectos.
Para concluir,
L. rhamnosus GG ha mostrado resultados preliminares prometedores en el mantenimiento de la remisión de la colitis ulcerosa, pero se necesitan más estudios clínicos para clarificar los resultados.
