DIAGNÓSTICO PRECOZ DE POLIQUISTOSIS RENAL AUTOSÓMICO RECESIVA. IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO DE CERTEZA EN EL ESTUDIO GENÉTICO

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CASO 20

DIAGNÓSTICO PRECOZ DE POLIQUISTOSIS RENAL

AUTOSÓMICO RECESIVA. IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO DE CERTEZA EN EL ESTUDIO GENÉTICO

Elena Román Ortiz

, Natalia Camarasa Lillo

, Amparo Sanchis Calvo

, Esther Roselló Sastre

, María Luisa Pérez Ebri

, Roser Torra

, Elisabet Ars

, Inmaculada Alcover

1

U. Nefrología Pediátrica Hs. U. Dr. Peset (Valencia),

S. Anatomía Patológica Hs. U.

Dr. Peset (Valencia),

Dismorfología y Diagnóstico prenatal Hs. U. Dr. Peset (Valencia),

4

Enfermedades renales hereditarias. Fundació Puigvert (Barcelona),

S. Ginecología y Obstetricia Hs. U. Dr. Peset (Valencia)

Correspondencia: Elena Román Email: eroman@comv.es

Introducción

La mayoría de los pacientes con poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAR) se identifi can intraútero o al nacimiento, siendo potencialmente detectables a partir de la semana 20 de gestación. En esta forma precoz, existe una disfunción renal grave que compromete la supervivencia fetal y neonatal (1), por lo que es motivo de interrupción legal del embarazo.

La enfermedad se debe a mutaciones del gen PKHD1 que codifi ca la quistoproteína fi broquistina-poliductina, localizado en el cromosoma 6 (6p21.1-p12), de herencia autosómica recesiva. La identifi cación del defecto genético permite el diagnóstico prenatal en futuras gestaciones.

La manifestación característica en el feto consiste en aumento del tamaño renal bilateral con hiperecogenicidad asociado a hipoplasia pulmonar y oligoamnios. Sin embargo, los hallazgos ecográfi cos son inespecífi cos. Enfermedades de distinto origen genético pueden mostrar el mismo fenotipo: poliquistosis renal autosómica dominante (PQRAD), nefronoptisis infantil, enfermedad glomeruloquística, displasia renal quística difusa y síndromes malformativos (tabla1). El diagnóstico correcto se fundamenta en la patología renal fetal que orientará el estudio genético a cada enfermedad. No obstante, la evaluación del feto con sospecha de anomalía renal grave se complica antes del segundo trimestre ya que, por la inmadurez fetal, las lesiones son menos características.

Presentamos un caso de PQRAR identifi cado por ecografía prenatal, resaltando la

importancia del diagnóstico patológico en la orientación del estudio genético a las

principales enfermedades del diagnóstico diferencial.

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Exposición del caso

Se trata del primer embarazo en una mujer de una pareja joven, no consanguínea, sin antecedentes personales ni familiares patológicos.

En la ecografía prenatal a la semana 20 de gestación, se identifi có nefromegalia fetal bilateral muy signifi cativa (eje longitudinal renal 4cm), algún quiste cortical, hiperecogenicidad y ausencia de diferenciación cortico-medular. Asociaba oligoamnios e hipoplasia pulmonar grave. No se identifi caron defectos craneales, cardíacos ni esqueléticos. Se sospechó grave afectación renal por anhidramnios en una segunda ecografía. Con sospecha de PQRAR grave se decidió interrupción del embarazo en la semana 23. Se realizó cordonocentesis para cariotipo y estudio genético. La ecografía renal y hepática de los padres fue normal.

En el estudio necrópsico del feto se evidenciaron riñones con lobulaciones fetales parcialmente borradas, gran aumento del tamaño y peso combinado de 15g (límite superior de normalidad para 23 semanas 7,1 g). Ambos riñones mostraban superfi cie externa lisa y al detalle, se insinuaban bajo la cápsula, pequeñas formaciones puntiformes como microquistes, que daban un aspecto microgranulado. Al corte, se identifi caba borramiento córtico-medular debido a ocupación del parénquima por microquistes imperceptibles que se intuían por la expulsión de líquido pajizo transparente al seccionar y manipular el tejido. Además, se observaba de forma sutil, un patrón radial de la cortical respecto a la cápsula renal (Figura 1). El hígado pesó 36 g (límites normales) y en cortes seriados se reconocieron varios quistes intraparenquimatosos (el mayor de 4mm) con contenido seroso, de predominio en lóbulo derecho (Figura 2). Ambos pulmones eran discretamente pequeños, con un peso combinado de 9 g (límite inferior de normalidad para 23 semanas 11,9 g).

El estudio histológico del riñón fetal constató múltiples quistes corticales elongados.

Debido a la inmadurez renal, se disponían con dudosa perpendicularidad a la cápsula renal (Figura 3). Dichos quistes afectaban predominantemente a los conductos colectores y de forma menos extensa a porciones ascendentes del asa de Henle y túbulos proximales (2). La médula renal estaba también ocupada por quistes, siendo éstos más redondeados.

A nivel cortical y medular, el revestimiento de los quistes era una monocapa de células epiteliales cuboidales. No se reconoció en ninguna sección displasia renal, fi brosis ni glomérulos quísticos.

El estudio histológico hepático dio la clave del diagnóstico diferencial de las enfermedades quísticas renales congénitas (3), ya que presentaba dilatación y disgenesia de ductos biliares (Figura 4), rasgos presentes en todos los pacientes con PQRAR, a diferencia de PQRAD y nefronoptisis infantil.

Con el diagnóstico de PQRAR, se realizó estudio genético que identifi có dos mutaciones patogénicas en el gen PKHD1, que confi rmó con certeza PQRAR. El análisis mutacional mostró mutación c.5895dupA paterna y c.9689delA materna. Mediante análisis de ligamiento se identifi caron los haplotipos ligados a la enfermedad, lo que permitirá el diagnóstico prenatal en futuras gestaciones, ya que el riesgo de recurrencia es del 25%.

Discusión

La causa más frecuente de nefromegalia fetal bilateral es la PQRAR, manifi estada en el

segundo trimestre del embarazo hasta en un 75 % de casos (4). El oligoamnios, oliguria

e hipoplasia pulmonar se asocian con grave disfunción renal y mortalidad neonatal que

alcanza el 30-40 % (1).

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Si el recién nacido sobrevive, el 70-80 % de los casos presenta insufi ciencia renal y el diagnóstico se basa en los criterios de Zerres: riñones grandes hiperecogénicos con pobre diferenciación corticomedular en la ecografía y uno o más de los siguientes:

1. Ausencia de quistes renales ecográfícos en ambos padres, particularmente si son mayores de 40 años.

2. Evidencia clínica, radiológica o laboratorio de fi brosis hepática.

3. Patología hepática mostrando anomalías de placa ductal.

4. Hermano con enfermedad confi rmada por estudio patológico.

5. Consanguinidad paterna sugestiva de herencia autosómica recesiva

Si no existe evidencia de enfermedad hepática ni un hermano con la enfermedad confi rmada, la ausencia de antecedentes familiares, la consanguinidad y los datos morfológicos, pueden corresponder a nefronoptisis infantil o PQRAD de presentación precoz.

El estudio necrópsico del feto o mortinato, permite el diagnóstico de certeza de PQRAR y la orientación del estudio genético para identifi car mutaciones del gen PKHD1. Si se detectan 2 mutaciones claramente patogénicas, como nuestro caso, la certeza es completa y permite un diagnóstico prenatal futuro por análisis de ligamiento o análisis mutacional por punción de vellosidades coriales (semana 10-12 de gestación). Si se detecta una mutación o ninguna, es imprescindible el estudio patológico inequívoco ya que el futuro diagnóstico prenatal se abordará por análisis genético indirecto y se basará totalmente en el diagnóstico clínico.

La PQRAR es la causa más frecuente de poliquistosis fetal y neonatal, pero entre 2 y 5%

de pacientes con PQRAD pueden mostrar una enfermedad de inicio precoz idéntica a PQRAR.

Los antecedentes familiares son generalmente positivos en PQR dominante y negativos en la forma recesiva. Sin embargo, no existirán si se trata de PQRAD por mutación de novo, en padres jóvenes sin manifestación de la enfermedad o cuando se transmite por herencia de un alelo PKD1 con penetrancia incompleta y otro con mutación inactivante de padres sanos (5).

En el diagnóstico diferencial de nefromegalia quística fetal, los hallazgos clínicos y ecográfi cos muestran sutiles diferencias entre la poliquistosis recesiva, dominante y otras entidades.

El oligoamnios y la hipoplasia pulmonar son más frecuentes en PQRAR. La PQRAD en el feto muestra riñones moderadamente aumentados de tamaño, 1-2 desviaciones sobre la media, corteza hiperecogénica y médula hipoecoica. Por el contrario, en la poliquistosis recesiva, la nefromegalia es más importante (4-6 desviaciones sobre la media) y la diferenciación cortico-medular está disminuida, ausente o invertida.

Tanto PQRAR como PQRAD no presentan anomalías extrarrenales congénitas a diferencia de la nefronoptisis infantil, que asocia defectos cardíacos y situs inversus.

En la PQRAR, la dilatación quística está primariamente limitada a los túbulos colectores.

La transformación en múltiples quistes microscópicos en la unión cortico-medular confi ere

la apariencia de riñones hiperecogénicos. Los quistes mantienen conexión tubular

aferente y eferente, orientados de forma radial característica, a diferencia de la PQRAD,

cuyos quistes se desarrollan en cualquier parte de la nefrona y en segmentos de los

túbulos colectores, lo que también confi ere apariencia hiperecogénica. La gravedad de la

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enfermedad está relacionada con el número de nefronas afectadas por quistes, superior al 90 % en las formas letales.

Puesto que la historia familiar, la presentación clínica y los datos radiológicos no son concluyentes, el estudio patológico es clave para confi rmar el diagnóstico. La histología renal característica (dilatación de colectores en disposición radial), puede no ser evidente en el feto menor de 24 semanas. Sin embargo, la enfermedad hepática está invariablemente presente en los pacientes con PQRAR y el hallazgo patognomónico es la disgenesia biliar por malformación de la placa ductal primaria, que conduce a fi brosis hepática y dilatación de los conductos biliares intrahepáticos (enfermedad de Caroli). Estos hallazgos nunca están presentes en la PQRAD ni en la nefronoptisis. En la forma dominante, la afectación hepática consiste en macroquistes en las formas tardías del adulto y la nefronoptisis infantil puede asociar fi brosis hepática, pero en ninguno de los dos casos existe disgenesia biliar al nacimiento.

Tabla 1:

QUISTES RENALES EN EL NIÑO

Nefromegalia quística bilateral Poliquistosis recesiva Poliquistosis dominante Nefronoptisis Infantil

Mutación de TCF2/HNF-1beta Enf. Glomeruloquística

Displasia renal Displasia Multiquística Displasia Quística difusa Quiste multilocular Enfermedades metabólicas Sdr. Cerebro-hepato-renal

Sdr CDG

Acidura Glutárica tipo II Défi cit de carnitina-palmitil transferasa

Citopatía mitocondrial

Sdr. Polimalformativos Esclerosis tuberosa Bourneville Sdr. Joubert

Sdr. Bardet-Bield

Sdr. Beckwith-Wideman

Sdr. Meckel Grubber

Sdr. Oro-facio-digital

Trisomia 8,9,13,18,21,22

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Figura 1 Figura 2

Figura 3 Figura 4

Figura 1: Riñón con ténue patrón radial del parénquima cortical Figura 2: Hígado con formaciones quísticas intraparenquimatosas

Figura 3: Riñón con múltiples quistes corticales elongados y medulares más redondeados (H&E, 40X) Figura 4: Parénquima hepático don disgenesia hepática biliar (H&E, 40X)

Bibliografía

1 Klassen I, Neuhaus TJ, Mueller-Wiefel DE, Kemper MJ. Antenatal oligohydramnios of renal origin: long-term outcome. Nephrol Dial Transplant, 2007, 2:432-439.

2 Agati V, Jennette JC, Silva F. Non-Neoplastic kidney diseases. Ed Advisory Board.

Pags 19-47, Washington DC, 2005.

3 Zhou XJ, Laszik Z, Nadasdy T, Agati V, Silva F. Silva´s Diagnostic Renal Pathology.

Cambridge University Press. Pags 465-487, New York, 2009.

4 Brochard K, Decramer S. Reins kystiques de l´enfant. Néphrologie &

Thérapeutique, 2010, 6: 272-279.

5 Heyer CM, Ars E, Hopp K, Rossetti S, Sundsbak JL, Torres VE, Román E, Zamora I, Torrá R, Harris PC. Incompletely penetrant PKD1 allales mimic ARPKD.

F-PO1654. Annual Meeting American Society of Nepprology. San Diego, CA, 27-

10 a 1-11, 2009.