METÁSTASIS CEREBRALES EN LA ENFERMEDAD HER2+
DR J.SALVADOR
ONCOLOGÍA MÉDICA HOSPITAL DE VALME
SEVILLA
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
• Por lo general, el tratamiento de elección ha es una terapia local:
– Cirugía
– RadioCirugía / Radioterapia holocraneal
• El tratamiento sistémico debe usarse para controlar la enfermedad extracraneal y podría controlar también la enfermedad endocraneal
• El tratamiento sistémico, previo a la radioterapia holocraneal, podría ser una
opción en pacientes HER2+ oligosintomáticos con múltiples metástasis cerebrales, según el estudio Landscape (capecitabina + lapatinib). No obstante el estándar de estas pacientes sigue siendo la radioterapia .
• En caso de lesión cerebral única, la cirugía, o la radiocirugía estereotáxica, son las opciones terapéuticas preferidas. La Radiocirugía estereotáxica es una opción para pacientes con hasta 3 lesiones cerebrales
• En caso de lesiones difusas, o un pobre performance status, la radioterapia holocraneal es el estándar de tratamiento.
• La terapia sistémica es una opción terapéutica en pacientes cuya enfermedad intracraneal progresa a pesar del tratamiento local.
MTS CEREBRALES EN HER2+
IMPACTO EN LA SUPERVIVENCIA QUE SUPONE LA APARICIÓN DE METÁSTASIS EN SNC
EN LAS PACIENTES CON CMM HER2 +
Brufsky AM et al. Clin Cancer Res 2011; 17: 4834-43.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
El subgrupo HER2+ tiene un mayor riesgo de MTS en SNC.
• Estudio retrospectivo de 9.524 pacientes con Ca mama localizado (Era Pretrastuzumab)
– Incidencia de Metástasis cerebrales a 10 años :
• 7% HER2+ vs 3,5% HER2 – (p<0,01).
• Estudio RegistHER:
– 1.009 pacientes con Ca mama metastático.
– Con mediana de seguimiento de 25 meses:
• 33% con Metástasis cerebrales.
• Diversos estudios parecen indicar una incidencia
relativamente alta de Metástasis en SNC en pacientes con CMM HER2+ tratadas con HERCEPTIN (24-48%)*.
Lin UN jco 2004Metástasis en SNC de Cáncer de Mama HER2+
Incidencia
1. ¿Trastuzumab aumenta el riesgo de tener Metástasis en SNC en pacientes con Ca de Mama HER2+?
2. ¿Trastuzumab impacta en la Supervivencia de pacientes con CMM HER2+ con Metástasis en SNC?
3. ¿Trastuzumab puede atravesar la BHE?
4. ¿Hay alternativas mejores en Metástasis en SNC de CMM HER2+?
5. ¿Cuál es el tratamiento recomendado de Metástasis en SNC en pacientes con CMM HER2+?
Cáncer de Mama HER2+:
Metástasis en SNC
• Diversos estudios parecen indicar una incidencia
relativamente alta de Metástasis en SNC en pacientes con CMM HER2+ tratadas con HERCEPTIN (24-48%)*.
Explicación:
1. El desarrollo de Metástasis en SNC es más tardío que en otras localizaciones (Efecto BHE).
2. HERCEPTIN controla las Metástasis extracraneales y prolonga la Supervivencia en CMM HER2+.
* (Bendell et al 2003; Clayton et al 2004)
Metástasis en SNC de CMM HER2+ y
tratamiento con Herceptin
• Estudio registHER prospectivo observacional: 1012
pacientes HER2+. El 37% desarrollaron metástasis en SNC.
• La mediana de tiempo desde el diagnóstico de enfermedad metastásica hasta desarrollo de metástasis en SNC fue
10,8 meses.
• De las pacientes que desarrollaron metástasis en SNC, el 42,1% estaban recibiendo terapia de segunda línea en el momento en que se detectaron.
Ref: Brufsky AM et al. Clin Cancer Res 2011; 17: 4834-43.
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Metástasis Endocraneales en Cáncer de Mama Localizado HER2+
En diversos estudios randomizados HERCEPTIN incrementa significativamente la SLE y SG.
NO PARECE QUE HERCEPTIN INCREMENTE LA INCIDENCIA GLOBAL DE METÁSTASIS ENDOCRANEALES EN CÁNCER DE MAMA LOCALIZADO
HER2+
• Lapatinib and capecitabine
– Is approved for the treatment of patients with HER2+ MBC who have progressed on prior trastuzumab therapy in the metastatic setting
(Geyer et al 2006; Cameron et al 2008)
– Lapatinib and capecitabine demonstrated a lower incidence of CNS metastases (Cameron et al 2008)
– Ensayo pivotal (L+X vs X) no fue diseñado para investigar lugar de progresión y sólo se reportó el 1
erevento de progresión 4 pacientes mSNC en brazo L+X vs 13 pacientes en brazo X.
– EMA requested a confirmatory study
CAPE-LAPATINIB
Geyer CE, et al. N Engl J Med 2006;355:2733-43; Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat 2008;112:533-43; Von Minckwitz G, 9 et al. J Clin Oncol 2009;27:1999-2006; Bendell JC, et al. Cancer 2003;97:2972-7; Clayton AJ, et al. Br J Cancer 2004;91:639-43
ENSAYO CEREBEL
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• CEREBEL: A PHASE III, RANDOMIZED, OPEN-LABEL STUDY OF LAPATINIB PLUS CAPECITABINE VS
TRASTUZUMAB PLUS CAPECITABINE IN PATIENTS WITH HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR
RECEPTOR 2-POSITIVE METASTATIC BREAST CANCER
– (JCO 2014, Pivot X)
• 650 pacienes fueron evaluados para detecar una disminución absoluta de la incidencia de MTS en SNC como 1ª recaída, del 8%
• Asumiendo una incidencia del 20% de MTS
cerebrales en el brazo de trastuzumab+capecitabine, y
– Resulttando en una incidencia del 12% de MTS en SNC en el brazo de lapatinib+capecitabine para una p de α=0.05
• La incidencia de MTS en SNC se asumió basada en una población de pacientes sintomáticos, sin
screening alguno.
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DISEÑO ESTADÍSTICO
Trastuzumab 6 mg/kg q21 days +
Capecitabine 2500 mg/m
2/day, days 1-14 q21 days
R A N D O M I S E D Key eligibility
• HER2+ MBC*
• Prior anthracyclines or taxanes
• Any line therapy
• No CNS
metastases**
• Evaluable systemic dx
Study design
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Phase III Planned N=650
*FISH+/IHC 3+
**No CNS metastases at baseline confirmed by independently reviewed MRI scan Pivot et al, SABCS 2011 : 20% failure at screening with MRI
Stratification
• Prior trastuzumab
–
yes vs no
• Prior MBC tx
–
0 vs >1
Lapatinib 1250 mg/day +
Capecitabine 2000 mg/m
2/day, days 1-14 q21 days
Study objectives
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• Primary
• Incidence of CNS as site of first relapse
• Secondary
• PFS (time from randomisation to progression and/or death)
• OS
• ORR, CBR
• Time to first CNS progression
• Incidence of CNS progressions at any time
• Safety
20% DE INCIDENCIA DE METASTASIS EN SNC
ASINTOMATICAS EN PACIENTES CON CANCER DE MAMA
METASTASICO HER2+
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Primary endpoint: CNS endpoints (modified ITT)
Lapatinib + capecitabine
(N=251)
Trastuzumab + capecitabine
(N=250)
OR (95% CI) p-value
CNS as first site of relapse, n (%)
8 (3) 12 (5) 0.65(0.26, 1.63) 0.360
Incidence of CNS progression at
any time, n (%)
17 (7) 15 (6) 1.14(0.52, 2.51) 0.8646
Time to first CNS progression,
median (range)
5.7 (2–17) 4.4 (2–27) - -Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)ESTUDIO LANDSCAPE
METHODS: STUDY DESIGN & PATIENTS
• Fase II, prospectivo, abierto y multicéntrico
• Pacientes con CMM HER2+ y al menos una lesión medible
≥10mm de diámetro
• Se permitía el uso concomitante de corticoides siempre que la dosis se hubiera mantenido estable al menos una semana
antes de la inclusión. También de manitol y BFs.
Criterios de exclusión
• Metástasis cerebrales únicas, candidatas a resección quirúrgica
• WBRT previa o radiocirugía estereotáctica
• Radioterapia o tratamiento sistémico concomitante para el cáncer de mama.
Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)ESTUDIO LANDSCAPE Procedimientos
• La respuesta radiológica se midió cada 6 semanas mediante TAC y RMN
– Las respuestas a nivel de SNC y extra-SNC se midieron según criterios RECIST
• Se midieron los signos y síntomas neurológicos cada 3 semanas
Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)ESTUDIO LANDSCAPE Objetivos
Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
• To assess the clinical benefit of L+C combination for BM in HER2+ MBC patients not previously treated with
WBRT
Upfront systemic treatment of patients with BM allows:
– Concomitant treatment of extra CNS disease – Delay WBRT and associated toxicities
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO LANDSCAPE
Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
• Primary endpoint
– Centrally assessed CNS objective response (CNS-OR) defined as a ≥50% volumetric reduction of CNS lesions
in the absence of: increasing steroid use
progressive neurologic symptoms progressive extra-CNS disease
• Secondary endpoints
– Time to progression (CNS and extra-CNS) – Safety
– Time to WBRT
– Prognostic and predictive value of circulating tumor cells (CTC) at baseline and day 21 (CellSearch® system)
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
CNS-OR : 29/44 = 65.9% (95% CI: 50-79)
CNS Volumetric change n = 44 (%)
≥ 80% Reduction 9 (20) 50- <80% Reduction 20 (45) 20- <50% Reduction 6 (14) > 0- <20% Reduction 2 (5)
Progression* 7 (16)
*2 patients had extra-CNS disease progression
NSS improvement : 14/24 = 58.3% (95% CI: 37-78)
Median follow-up: 21.2 months
ESTUDIO
LANDSCAPE
CNS volumetric response
Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)38/45 tenían enfermedad extracerebral (84%) Con una mediana de 2 localizaciones
metastásicas extracerebrales
Number o metastatic sites,
excluding CNS n (%)
0 7 (16%)
1 7 (16%)
2 17 (38%)
3 10 (22%)
>4 4 (9%)
Median 2.0 (0-6)
ESTUDIO LANDSCAPE
Enfermedad extracerebral
Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)Extra-CNS-OR : 15/34 = 44.1% (95% CI: 27-62) Extra-CNS-CB: 31/34 = 91%
Extra-CNS RECIST evaluation n = 34 (%)
Complete response 1 (2.9)
Partial response 14 (41.1)
Stable disease 16 (47)
Progression 3 (9)
• 7 patients had no extra-CNS disease
• 3 patients had no RECIST evaluable lesions
ESTUDIO LANDSCAPE
Extra CNS RECIST response
Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)Patients at risk:
44 42 38 34 30 24 14 10 9 7 2 2 2 1
Median: 5.5 months (95% CI: 4.5-6.0)
ESTUDIO
LANDSCAPE
Time to progression
Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)Time to WBRT
Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
Site of first progression n = 41 (%)
CNS 32 (78)
Extra CNS 2 (5)
Concomitant CNS & extra CNS 5 (12)
Data were available for 44 patients
Median time to WBRT is 8.3 months (95% CI: 5.4-9.1)
ESTUDIO LANDSCAPE
Site of first progression & time to WBRT
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
ESTUDIO
LANDSCAPE
Overall Survival
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO
LANDSCAPE
Adverse Events
Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)L+C para el tratamiento de metástasis cerebrales en pacientes HER2+
L+C es muy activo en el tratamiento de las metástasis cerebrales que no han recibido tratamiento previo
– La tasa de respuesta volumétrica a nivel de SNC fué de un 65.9% (95% CI: 50-79)
– El 84% de las pacientes tenían enfermedad extra-SNC con una mediana de dos localizaciones metastásicas
• El beneficio clínico de la enfermedad extra-SNC fué de un 91%, con una tasa de respuesta del 44,1%
Ref: Bachelot T, Romieu G, Campone M et al. Lancet Oncology 2013, 14: 64-71
.
ESTUDIO
LANDSCAPE Conclusiones
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO EMILIA
Publicación en Annals of Oncology 1,2
Ref: 1. Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9. 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO EMILIA:
PACIENTES CON ENFERMEDAD EN SNC 1,2
Diseño del estudio
• Análisis restrospectivo exploratorio, no preespecificado en el protocolo
• El estudio EMILIA no aporta datos de respuestas o estabilizaciones a nivel de metástasis en SNC (solo se presentan resultados retrospectivos de PFS y OS)
Criterios de exclusión
• Pacientes con metástasis en SNC no tratadas, sintomáticas o que hayan requerido terapia para control de síntomas
(radioterapia, cirugía o cualquier otra terapia como el uso de corticoides) en los 2 meses previos a la randomización.
• Pacientes con enfermedad en SNC como única localización.
Ref: 1.Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9: 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO EMILIA: PACIENTES CON ENFERMEDAD EN SNC
• Pacientes con metástasis en SNC
asintomáticas tratadas con radioterapia una vez que hayan pasado 14 días desde la
última dosis administrada
• Pacientes con enfermedad dentro y fuera del SNC, sintomática y sometida a cirugía,
radioterapia o tratada con corticoides: solo podrían ser incluidas en el EMILIA si han transcurrido 2 MESES desde que finalizó el tratamiento.
Criterios de inclusión 1,2
Ref: 1. Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9; 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO EMILIA: datos retrospectivos de PFS en pacientes con mtx SNC 1,2
Ref: 1.Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9; 2.Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO EMILIA: datos retrospectivos de OS en pacientes con mts en SNC
1,2Ref: 1.Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9; 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013. ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO EMILIA:
Datos de terapias posteriores
1,2Ref: 1.Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9. (Supplementary Table S3, available at Annals of Oncology online) ; 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO EMILIA:
Datos de terapias posteriores
1,2Ref: 1.Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9. (Supplementary Table S3, available at Annals of Oncology online) ; 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
• Este estudio es retrospectivo, exploratorio, no preplanificado:
solo sirve para generar hipótesis.
• Se realizó en pacientes con metástasis cerebrales
asintomáticas y sometidas a radioterapia holocraneal y ,por tanto, no aporta información sobre la actividad de TDM-1 en pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas.
• Las pacientes del brazo de TDM-1 recibieron más terapia antiHER2, QT y radioterapia que las del brazo de
lapatinib+capecitabina y más de la mitad, al progresar a TDM-1, recibieron posteriormente lapatinib y capecitabina, lo que
podría explicar las diferencias en supervivencia encontradas entre ambos brazos.
ESTUDIO EMILIA:
aspectos a considerar 1,2
Ref: 1.Krop IE et al. Ann Oncol- 2015 Jan:26(1):113-9. (Supplementary Table S3, available at Annals of Oncology online) ; 2. Ian Krop et al. Poster Session, SABCS 2013.
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
Trastuzumab podría atravesar la BHE en determinadas circunstancias
• En condiciones normales el acceso de moléculas >200 kDa al SNC está limitada por la BHE.
• Trastuzumba (185 kDa)Mínima penetración con BHE intacta.
• Si BHE “rota” podría aumentar su penetración.
– Carcinomatosis meníngea.
– Radioterapia holocraneal.
HERCEPTIN podría atravesar la BHE con la Radioterapia holocraneal
1. Antes de Radioterapia: Mediana de niveles Séricos : LCR
420 : 1
52.054 ng/ml : 124 ng/ml
2. Después de Radioterapia: Mediana de niveles
Séricos : LCR
76 : 1
20.158 ng/ml : 266 ng/ml
Estudio de 6 pacientes con Metástasis en SNC con CMM HER2+:
ESTUDIO MORIKAWA
Póster ASCO 2013
Artículo en la revista Neuro- Oncology en julio 2014
Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print)
ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO MORIKAWA Introducción
• La evidencia clínica de captación de fármacos en metástasis cerebrales de pacientes con cáncer de mama
metastásico es escasa
• La evidencia de penetración de drogas a nivel de SNC se basa en modelos
preclínicos de ratones y no está claro que estos modelos reflejen la farmacocinética de las metástasis cerebrales humanas
Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO MORIKAWA Materiales y métodos
Pacientes
•Con CMM con metástasis cerebrales o sospecha de metástasis cerebrales en los que esté indicada una biopsia o resección quirúrgica
Administración del fármaco
• HER2-
•1250mg/m2 capecitabina 2-3hr antes cirugía
• HER2+
•1250mg lapatinib/dia entre 2 y 5 días, última dosis 2/3hr antes de cirugía
Recogida de muestras
•Suero: en 6 momentos distintos alrededor de la cirugía
•Tejido: en casos de múltiples lesiones cerebrales se toma muestra de tan solo una de las lesiones
Análisis de muestras
por cromatografía y espectrometría de masas tanto en suero como en las muestras de tejido para:
•Lapatinib
•Capecitabina y sus metabolitos( 5′-DFCR, 5′-DFUR y 5-FU)
Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO MORIKAWA
Resultados: características de las pacientes
Reclutamiento entre octubre 2008 y febrero 2013.
Ref Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO MORIKAWA
Mediana de concentraciones de capecitabina en plasma y metástasis cerebrales
Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO MORIKAWA
Mediana de concentraciones de lapatinib en plasma y metástasis cerebrales
Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO MORIKAWA
Mediana de concentraciones de lapatinib en plasma y metástasis cerebrales
Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)
ESTUDIO MORIKAWA
• Este es uno de los mayores estudios reportado hasta ahora que evalue la concentración de un fármaco en las metástasis cerebrales del CM:
• Y es el primer estudio que demuestra la absorción de lapatinib capecitabina y sus metabolitos en metástasis cerebrales de cáncer de mama.
– Aunque lapatinib y capecitabina se habían estudiado en metástasis
cerebrales de CM no había hasta ahora evidencia tisular de la penetración de ambos fármacos en las metástasis cerebrales en mujeres con cáncer de mama
• Este estudio se ha llevado a cabo en pacientes mayoritariamente no irradiados.
Ref: Morikawa, Neuro Oncol 2014 Jul 11. (Epub ahead of print) ESP/LPD/0001/15 (Enero 2015)