El problema
Mantener el potencial reproductivo de los hombres que van a ser tratados por cáncer mediante la criopreserva-ción de semen es un recurso de larga data. Es sencillo y puede ser muy efectivo. Existe, sin embargo, una demanda por parte de aquellas mujeres a las que se les ha diagnosticado un cáncer y deberán ser sometidas a su tratamiento, que quieren mantener la esperanza de con-cebir en tiempo futuro. Responder a esos deseos debe ser considerado– toda vez que ello sea posible – como parte integral de todo programa de tratamiento oncoló-gico destinado a niños y adultos en edad reproductiva. No todos los cánceres y/o sus tratamientos afectan la fertilidad. El daño, cuando existe, no siempre es perma-nente. El efecto parecería guardar íntima relación con la edad del paciente. Las principales indicaciones parecen ser los linfomas,las leucemias, el cáncer de mama, el cáncer de endometrio y el de cuello uterino en la mujer, todos casos en los que la enfermedad per se o sus trata-mientos quirúrgicos, radiantes y/o quimioterápicos pue-den interferir la fertilidad afectando los órganos genita-les y/o su función endocrina y reproductiva. En la Tabla 1 se resumen estos conceptos.
Tabla 1
En la Tabla 2 se expone el riesgo que puede representar el tratamiento quimioterápico para la fertilidad de la mujer.
Tabla 2 En la Tabla 3 se enumeran los distintos agentes qui-mioterápicos y su potencial deletéreo sobre la función reproductiva.
Tabla 3
¿COMO PUEDE PRESERVARSE LA FERTILIDAD
DE LAS MUJERES QUE DEBEN SER TRATADAS POR CANCER?
FACTORES A CONSIDERAR
• tipo y extensión de la enfermedad • edad de la paciente
• fertilidad previa
• la remoción quirúrgica de un órgano reproductivo esencial durante el tratamiento de la enfermedad • tipo, ubicación y dosis del
tratamiento radiante empleado • dosis y tipo de droga empleada en el
tratamiento oncológico
RIESGOS INHERENTES A LOS TRATAMIENTOS QUIMIOTERAPICOS
• los tratamientos quimioterápicos pueden resultar deletéreos para la función endocrina reproductiva • los agentes alquilantes son los que tienen
efectos más severos sobre las gónadas • pueden dañar al folículo en su totalidad • pueden dañar el contenido folicular: células de
la granulosa y ovocitos
• las recomendaciones de ASCO acerca de la “Preservación de la fertilidad” (www.guidelinesasco.org)
deben ser tenidas muy en cuenta
GONADOTOXICIDAD DE LOS DISTINTOS AGENTES QUIMIOTERAPICOS ALTA TOXICIDAD: • ciclofosfamida • clorambucilo • melfelán • busulfán MEDIANA TOXICIDAD: • cisplatino • adriamicina BAJA TOXICIDAD: • metotrexato • 5 fluoruracilo • vincristina • actinomicina D ROBERT F. HARRISON MA, MD, DSc FRCS, FRCOG, FRCP, DCH Profesor
The Human Assit ed Reproduction Unit Rot unda Hospi tal, Dublin, Irlanda
En el caso de la terapia radiante, tal como se puede apreciar en la Tabla 4, las consideraciones a tener en cuenta son otras.
Como lo demostró Stillman en 1981, el daño gonadal es menor, aún cuando se irradien ambos ovarios, si el tratamiento se efectúa a mujeres prepúberes, quizás debido a la mayor reserva ová-rica disponible a esa edad y/o a la quiescencia de la función folicular.
Donnez en 2006 comunicó que el daño es del 100% cuando se irradia a mujeres en edad reproductiva en la pelvis, el abdomen total o toda la masa corporal. La irradiación de los órganos craneanos puede cau-sar deterioros en la función hormonal que afecten la reproducción.
No todas las mujeres son candidatas para la pre-servación de la fertilidad. El balance entre los aspectos positivos y los negativos de las distin-tas opciones terapéuticas disponibles debe ser motivo de una cuidadosa evaluación por todos aquellos involucrados en el conflicto antes de tomar las decisiones terapéuticas y de preserva-ción de la fertilidad o no.
El tiempo disponible antes de comenzar el trata-miento oncológico es de crucial importancia, así como el tipo y duración del mismo. La función ovárica, por ejemplo, sufrirá un daño mayor – como lo hemos enunciado anteriormente - si se deben utilizar quimioterápicos alquilantes o irra-diación total del abdomen y la pelvis. El pronós-tico de un embarazo ulterior – así como los aspectos perinatales, genéticos y éticos – pueden ser parte protagónica de estas discusiones.
En la Tabla 5 enumeramos algunos aspectos a considerar en el momento de ofrecer alguna alter-nativa para la preservación de la fertilidad a la paciente que debe someterse a un tratamiento oncológico.
Felizmente – Tabla 6– la experiencia disponible, si bien limitada, nos permite asegurar de que, por ejemplo, no se h an encontrado metástasis de cán-cer de ovario en los niños nacidos por preserva-ción de material biológico de pacientes tratadas por esa enfermedad.
Justamente, desde la óptica de la ética biomédica, se elevan algunos cuestionamientos acerca de la preservación de la fertilidad y el embarazo luego de transcurrido un período aceptable de supervi-vencia libre de enfermedad por parte de la pacien-te cancerosa, como se muestra en la Tabla 7.
RADIOTERAPIA Y DAÑO REPRODUCTIVO
• importa la edad de la paciente (púber o en edad reproductiva)
• importa la extensión de la radioterapia • importa la zona irradiada
• importa el tipo de radioterapia empleada • importa la dosis total recibida
CUANDO LA FERTILIDAD FUTURA ESTA EN RIESGO LA DISCUSION Y EL ASESORAMIENTO DEBE INCLUIR TODOS ESTOS CONSIDERANDOS
• ¿Es apropiado? ¿El tiempo o las acciones que demandará el recurso indicado para la preservación de la fertilidad puede afectar la oportunidad o la calidad del tratamiento oncológico? • Si en un tiempo ulterior se logra el embarazo,
¿Puede estar aumentado el riesgo gestacional o perinatal debido al tratamiento utilizado? • ¿Puede estar afectado el futuro del recién
debido al mismo?
• ¿Qué rol se asigna a las consideraciones éticas en la toma de las decisiones?
FALTA DE RIESGO METASTASICO DEMOSTRADO
• estudios perinatales han demostrado que no hay metástasis ocultas perinatales en el cáncer de ovario • no se han encontrado alteraciones genéticas o
malformaciones en los niños nacidos de madres tratadas por cáncer
• sin embargo para algunos autores la existencia de un riesgo genético hereditario para padecer, por ejemplo cáncer de ovario, sería una contraindicación para que esas mujeres tuvieran descendencia
Tabla 4
Tabla 5
Tabla 6
Tabla 7 CUESTIONAMIENTOS ETICOS
• embarazo a edad avanzada, luego de superada la enfermedad y transcurrido un período de seguridad. • pronóstico general de la enfermedad y expectativa de vida luego del tratamiento
• el posible efecto adverso sobre el tratamiento oncoló-gico por las demoras debidas a los procedimientos que se realicen para preservar la fertilidad
• jerarquizar la importancia del consentimiento informa-do y el asesoramiento previo, en especial cuaninforma-do se ha de emplear un método aún experimental y sin el debido aval de la evidencia médica
Las posibles soluciones
Las estrategias a seguir en el caso de la paciente onco-lógica que quiere preservar su fertilidad pueden resumir-se de la siguiente manera:
• Contención o limitación del daño reproductiva (Ej. relocar ovarios)
• Evitar el daño conservando material biológico reproductivo para su posterior empleo en procedi-mientos de reproducción asistida.
Obtener resultados en la mujer ha demostrado ser difícil, a la vez que existen distintas opciones. Ni nguna de ella parece ser la ideal. Podríamos dividir las estrategias para preservar la fertilidad femenina en dos grupos: los procedimientos que buscan limitar el daño de los órga-nos reproductivos y las estructuras bajo su control, y aquellos que prevén la guarda de material biológico para intentos futuros de concepción.
En el primer grupo debemos citar a aquellas técnicas quirúrgicas mas conservadoras, mediante las cuales se privilegia evitar todo daño orgánico reproductivo colate-ral, tales como – por ejemplo - la protección o la relo-cación de los ovarios cuando se ha de irradiar la pelvis, o la supresión ovárica mediante el empleo de análogos de GnRH como co-tratamiento en los casos en los que se utilicen agentes alquilantes. En las Tablas 8, 9, y 10 se describen las distintas opciones.
En el caso de la relocalización de los ovarios, la técnica lo permite ahora hacer mediante la laparoscopía. Si
bien el procedimiento es más sencillo del lado derecho, existe a ese nivel riesgo de daño vascular. Diferentes autores opinan que luego, en lugar de reponer los ova-rios a sus ubicaciones originales, es preferible recurrir a técnicas de fertilización asistida de alta complejidad. Dentro del segundo grupo - preservación extracorpórea de material biológico reproductivo -los procedimientos de criopreservación se destacan como primera opción. Las opciones son la criopreservación de embriones, de tejido ovárico y de ovocitos. No todas estas alternati-vas son universalmente apropiadas.
El primer nacimiento de un bebé por criopreservación de embriones en una paciente oncológica tratada fue repor-tado por Hari en 1984. Claro, para que esta opción sea posible debe tratarse de un tumor que permita el tiempo y el estímulo ovárico necesario para realizar un procedi-miento de fertilización in vitro. La generalización de estos procedimientos sin estímulo previo y posterior maduración in vitro de ovocitos inmaduros, puede ser una opción en el futuro. Se ha discutido y publicado mucho acerca de los protocolos ideales para el estímulo ovárico en el caso de la paciente portadora de un cáncer de mama, tales como ciclo natural, uso de tamoxifeno, uso de antiaromatasas, etc.
Cualquiera que sea el material biológico a preservar requiere la intervención de una unidad terapéutica espe-cializada, preparada para enfrentar las demandas únicas e irrepetibles de estas enfermas. Un estrecho vínculo interdisciplinario entre el grupo oncológico y el equi-po de reproducción asistida es esencial toda vez que se pretenda optimizar los resultados para la paciente. La Al final del día, sin embargo, los cuestionamientos
negativos por parte de oncólogos y reproductólogos se centran más en aquellos aspectos vinculados a la aplica-bilidad del método elegido, el pronóstico de la enferme-dad de base, y los efectos adversos del procedimiento de
preservación de la fertilidad que se ha de elegir. Todo esto sin dejar de lado otras variables de importancia, tales como la disponibilidad de un centro debidamente equipado y capacitado, con profesionales experimenta-dos en la preservación de la fertilidad.
MINIMIZAR EL DAÑO REPRODUCTIVO
• cirugías menos agresivas, más conservadoras o facilitadoras
• por ejemplo, la relocación de los ovarios antes de irradiar la pelvis
• por ejemplo, la traquelectomía radical como tratamiento del cáncer de cuello estadios 1a y 1b • la quistectomía en el tratamiento del cáncer
germinal del ovario
MINIMIZANDO EL DAÑO FOLICULAR
• co-tratamiento de supresión gonadal durante la quimioterapia – de todas las alternativas emplea-das solo uno ha demostrado efectividad:
- agonistas de GnRh de uso prolongado (Blumenfeld demostró una preservación de la función ovárica del 55% vs 5% sin supresión ovárica)
- estos co-tratamientos son de mayor efectivi-dad en la adolescencia (P. Pacheco, M. Ribas)
comprensión mutua y la confianza entre todos los profesionales intervinientes resul-tan imprescindibles. Aún no hay una m eto-dología óptima, tanto para la criopreserva-ción de embriones como para la conserva-ción de ovocitos o tejido ovárico. En el caso de la preservación de ovocitos y tejido ovárico, las distintas opciones –en etapa e x p e r i m e n t a l– son el congelamiento lento o la vitrificación.
Consideraciones finales
Las exigencias de plazos y tiempos que tienen los pro-cedimientos de reproducción asistida, como lo hemos dicho antes, en especial cuando se elija la criopreserva-ción de embriones u ovocitos, nos obligan a extender al máximo la potencial ventana de oportunidad para su rea-lización, tomándolos debidamente en cuenta. Para ello existen diversas opciones. Cuando se trata de una paciente portadora de un carcinoma de mama, los proto-colos de estimulación ovárica deben adecuarse evitando crear un medio ambiente inmerso en altas concentracio-nes de estradiol. Por el momento, esto representa una posible contraindicación en aquellas pacientes que pre-sentan tumores estrógenodependientes. Sin embargo, estas consideraciones resultan improcedentes cuando se trata de criopreservar tejido ovárico. La inmediatez es el mérito en este caso, pero requiere una cirugía invasi-va y la presencia de metástasis ováricas una contraindi-cación forma.
Debido a que, por el momento, muy pocas mujeres han buscado el embarazo luego de un tratamiento oncológi-co en el que se ha preservado material biológioncológi-co, no tenemos aún registros de números significativos de embarazos a partir de esos procedimientos. En el caso
de la criopreservación embrionaria, las tasas de embara-zo y nacidos vivos (24 y 16% respectivamente) deberí-an ser similares a las de las pacientes tratadas por otros motivos a edades similares, salvo cuando se hubiere administrado previo al procedimiento de reproducción asistida algún tipo de tratamiento oncológico.
El resultado de los procedimientos de criopreservación oocitaria en parejas infértiles está mejorando (2.4.14%), si bien aún se registra un alto porcentaje de daño ovo-citario (30-75%). Sin embargo, más de 200 niños han nacido en el momento de escribir esta presentación, a partir de ovocitos criopreservados, en parejas no vincu-ladas a tratamientos oncológicos, cifra que se incremen-ta casi diariamente ahora.
La criopreservación de tejido ovárico es, por el momen-to, la única alternativa disponible para conservar mate-rial biológico reproductivo en pacientes oncológicos prepuberales que requieren tratamiento inmediato. Pero, en estos grupos de pacientes, a la fecha, solo se han reportado – creíblemente– tres nacimientos. Esto sugiere que proseguir alentando el uso de este recurso puede ser un planteo terapéutico irracional o por lo menos alentar falsas expectativas. En laTabla 11 resu-mimos la experiencia actual.
CRIOPRESERVACION DE TEJIDO OVARICO
• puede criopreservarse el ovario en su totalidad o bien lonjas de cortical
• la segunda opción es técnicamente mas sencilla al volumen de ovario a la hora de criopreservarlo • el primer reporte de un procedimiento de reproducción asistida mediante esta técnica data del año 2000 • el primer nacimiento lo comunicó Donnez en 2004
• útil cuando se debe iniciar de inmediato el tratamiento oncológico - ¿Puede hacerse en niñas? • hay variables posibles en esta técnica:
- autotransplante . ortotopico . heterotopico - xenotransplante - desarrollo folicular de tejido ovárico in vitro
MINIMIZANDO EL DAÑO GONADAL
• limitando el campo de irradiación –no siempre posible • protegiendo con escudos las gónadas – no siempre posible • relocando los ovarios
Tabla 11 Tabla 10
BIBLIOGRAFIA SUGERIDA
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A modo de cierre
Hasta la fecha, no hay seguimientos longitudinales suficientes de los embarazos, partos y niños nacidos luego de la preservación de la fertilidad en pacientes oncológicas, sea cuál fuere el método empleado. No obstante ello, siempre debemos considerar la opción de preservar la fertilidad, tanto en niños como en pacientes en edad reproductiva que deban ser sometidas a un tratamiento por cáncer. La discusión de esta alternativa debe incluirse como una rutina más dentro del manejo integral del paciente oncológico. En el caso de la mujer, l amentablemente, hoy por hoy, no siempre es posible preservar la fertilidad, a veces por falta de tiempo, en otros casos por el tipo de tumor y/o el tratamiento a realizar (por ejemplo, histerec-tomía total en un carcinoma de cuello “no 1a ó1b”). La criopreservación de embriones no es siempre un recurso apropiado: paciente sin pareja estable, pareja en crisis, posibilidad de nueva pareja en el futuro, etc. La criopreservación de gametas – desde este punto de vista – resulta el recurso ideal, sin embargo, frente a la facilidad con lo que esto puede hacerse en el hombre, para la mujer aún es una cuestión expe-rimental a la que no se le ha encontrado hasta el momento la técnica mas adecuada, el procedimiento ideal. Recurrir a la conservación de tejido ovárico, sobre todo en la urgencia terapéutica, parecería la solución ideal, pero nos falta todavía mucho para que esta modalidad pueda ser ofrecida como una práctica clínica aprobada, no experimental.
Y para terminar, un pensamiento provocador: ¿Será el futuro de la reproducción post-tratamientos onco-lógicos en la mujer la clonación empleando células somáticas?
En el paciente oncológico masculino, las esperanzas en materia de preservación de la fertilidad, son ya una rea-lidad. La mayoría de ellos pueden criopreservar mate-rial biológico. No obstante ello, solo el 30% de los mismos han recurrido a su depósito biológico – a la fecha – a los fines de lograr un embarazo.
La facilidad con la que se puede obtener el semen, crio-preservarlo y luego realizar un ICSI es ya moneda corriente. Si n embargo, esto no es el caso de la pacien-te femenina. Las barreras que enfrentamos en nuestros propósitos son complejas. La metodología disponible en la urgencia, es casi siempre invasiva y hasta el
pre-sente, todas las opciones enumeradas han demostrado ser poco eficaces. Mucho menos efectivas que las dis-ponibles en el caso de los hombres.
No obstante estas observaciones, la preservación de la fertilidad debe ser siempre tenida en cuenta, tanto en el caso de la mujer como en el hombre. A pesar de que la importancia real de los pronósticos actuales, como parte del proceso de consentimiento informado, no puede ser sobre valorada, dar una luz de esperanza para el futuro es una herramienta importante cuando debe-mos tratar cualquier enfermedad. En esto, el cáncer no es una excepción.
