CASO CLÍNICO
1Interna Medicina. Universidad de Chile, Facultad de
Medici-na. Campus Oriente.
2Médico Servicio de Obstetricia y Ginecología. Hospital
Dr. Luis Tisné Brousse.
Enfermedad von Willebrand y embarazo
Valeria Schonstedt G1, Jorge Varas C2.
RESUMEN
Se presenta el ca so clínico de una pa ciente emba ra za da con el dia gnóstico de enfermeda d von Willebra nd (EvW) oligosintomá tica .
La enfermeda d von Willebra nd corresponde a la coa gulopa tía heredita ria má s frecuente, a fecta ndo del 1% a 2% de la pobla ción. Genera lmente es de presenta ción oligo o a sintomá tica , sin emba rgo en pa cientes emba ra za da s debe ser sospecha da frente a ca sos de metrorra gia con sa ngra do concomita nte de mucosa s, a ntecedentes fa milia res y/o a ltera ciones del Tiempo Pa rcia l de Trombopla stina (TTPK). Se debe confirma r el dia gnóstico y medir niveles de fa ctor von Willebra nd (FvW) y fa ctor VIII (FVIII). Estos exá menes, junto a otros como a ctivida d del cofa ctor ristocetina permiten cla sifica r a la EvW en 3 gra ndes grupos que determina n la gra veda d y definen tra ta miento.
La s principa les complica ciones hemorrá gica s se presenta n como metrorra gia del primer trimestre, hema toma espina l por a nestesia espina l y hemorra gia s pospa rto. La s complica ciones hemorrá gica s en el recién na cido son muy infrecuentes.
El ma nejo de esta pa tología requiere de control en unida des de a lto riesgo obstétrico y debe ma ntenerse estrecha rela ción con hema tólogos. Dentro de la s a lterna tiva s tera péutica s se encuentra n la desmopresina , tera pia tra nsfusiona l, que incluye concentra dos de FVIII y FvW o criopricipita dos, y a gentes a ntifibrinolíticos.
Palabr as clave: Coa gulopa tía s, enfermeda d von Willebra nd, emba ra zo, complica ciones hemorrá gica s.
SUMMARY
An oligosymtomatic von Willebrand’s Disease (vWD) pregnant patient’s clinical case is presented. Von Willebra nd’s disea se is the most common inherited coa gulopa thy, a ffecting from 1 to 2 % of the popula tion. Genera lly vWD is a n oligo or a symptoma tic disorder. Nevertheless it ca n be suspected in pregna nt pa tients, when they present metrorrha gia with concomita nt bleeding of mucosa , fa mily ba ckground a nd/or a ctiva ted pa rtia l thrombopla stin time a ltera tions (TTPK). The dia gnosis must be confirmed a nd the levels of von Willebra nd (vWF) a nd VIII (FVIII)
INTRODUCCIÓN
L
a enfermedad von Willebrand corresponde a la coagulapatía hereditaria más frecuente, que afec-ta del 1% a 2% de la población general, siendo en un pequeño porcentaje de los casos sintomática1-3. Seproduce por una alteración cuantitativa o funcional del factor von Willebrand, una glicoproteína multi-mérica que se produce en el endotelio vascular y megacariocitos, se almacena en los gránulos alfa y cuerpos de Weibel-Palade respectivamente, y es secretada al plasma y matriz extracelular del suben-dotelio. Su concentración normal en plasma es de 10 mg/l4. Esta proteína tiene dos funciones principales:
se enlaza al colágeno y a las plaquetas mediante el receptor plaquetario de glicoproteína Ib (GpIb) resultando esencial para la adhesión de las plaquetas a las células endoteliales, y por otro lado, se une de forma no covalente al factor VIII, protegiéndolo de su degradación1.
Es necesario recordar que la hemostasia consta de la coagulación primaria, que corresponde al proceso de formación plaquetaria, y la secundaria, que consis-te en una serie de reacciones del sisconsis-tema de coagula-ción plasmática que dan lugar a la formacoagula-ción de fibrina4. Por lo tanto, si bien el principal efecto de la
enfermedad von Willebrand está dado por la altera-ción que el factor von Willebrand produce en la agregación plaquetaria, la deficiencia secundaria del factor VIII altera la formación de la malla de fibrina (coagulación secundaria). Esto último sucede tam-bién en los distintos tipos de hemofilias, pudiendo ser confundido con esta patología. Las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad von Wille-brand representan este efecto dual, manifestándose con sangrados tras cirugías (característico de coagulo-patías) y hemorragias de la mucosa como epistaxis y metrorragia (característico de trombopenia).
El factor von Willebrand aumenta en ciertos estados fisiológicos y patológicos como, durante el embarazo, estrés e hipertiroidismo, y sus niveles
plasmáticos son de 60% a 70% mayores en pacientes con grupos sanguíneo AB que O5.
CASO CLÍNICO
Paciente de 26 años, multípara de uno con antece-dente de parto normal. Inicia control en policlínico de alto riesgo obstétrico a las 21 semanas de edad gestacional, derivada desde consultorio, con el diag-nóstico de enfermedad von Willebrand diagnosticada a los 11 años, de curso oligosintomático y sin requerimiento de fármacos. En los antecedentes familiares destaca la presencia de tres de 4 herma-nos, madre y familiares con esta patología.
La paciente fue estudiada con exámenes de laboratorio en el año 2001, donde destaca un recuento de plaquetas dentro de rangos normales, FvW discretamente bajo (35%, normal: 48%-200%), FVIII normal (72%), TTPK normal (31,5 seg.), factor ristocetina levemente disminuido (31%, normal 36%-165%) y tiempo de sangría normal de 4,0 seg. Estos exámenes son sugerentes de EvW tipo 1.
A las 24 semanas de embarazo es hospitalizada por metrorragia del segundo trimestre, presentando concomitantemente epistaxis a repetición. A los 6 días de hospitalización se indica alta por cese del sangrado, sin haber recibido terapia farmacológica específica.
El embarazo cursa en buenas condiciones y la estimación de peso se mantiene dentro del percentil (Pc) 10 a 25 de la curva de crecimiento fetal (CC) durante todo el embarazo.
En el último control ecográfico, a las 37+6
semanas, se detecta oligoamnios severo, presentan-do un índice de líquipresentan-do amniótico (ILA) de 17. El doppler de la arteria umbilical resulta normal. Se decide realizar cesárea de urgencia por deterioro de la unidad feto placentaria. Previo a la intervención quirúrgica (4 horas antes) se le administró 8 unida-des de crioprecipitado y 3 gramos de Espercil
fa ctors a re to be mea sured. These exa ms, a long with others like ristocetin cofa ctor a ctivity, a llow cla ssify the vWD in three ma jor groups which determine the gra vity a nd define the trea tment.
The most common hemorrha gic complica tions a ppea r a s first trimester metrorrha gia , spina l ha ema toma ca used by spina l a na esthetic a nd postpa rtum hemorrha gia . However, hemorrha gic complica tions in the newborn a re ra re.
This pa thology requires to be ha ndled in a obstetric high risk control unity a nd with close colla bora tion with ha ema tologists. Among the thera peutica l options a va ila ble we ca n find desmopresin, tra nsfusiona l thera py (including FVIII concentra tes a nd FvW or cryoprecipita tes), a nd a ntifibrinolytic a gents.
diluidos en suero fisiológico, según indicación del equipo de hematología. La intervención quirúrgica resultó sin complicaciones. El recién nacido de sexo masculino pesó 2.855 grs. y midió 49 cm, presentan-do un Apgar de 9-9.
Tanto la paciente como su hijo evolucionan favorablemente, sin complicaciones hemorrágicas durante el posparto, siendo dados de alta al cuarto día de hospitalización.
CLASIFICACIÓNDEENFERMEDADVON WILLEBRAND
La enfermedad von Willebrand se clasifica en 3 grupos dependiendo del tipo de alteración de la glicoproteína, y esto estaría determinado por una alteración genética a nivel del brazo corto del cromosoma 12. Dichas alteraciones se heredan de forma autosómica dominante, con excepción del fenotipo 3 y la variedad Normandía, que son hereda-dos de forma autosómica recesiva. La importancia de su clasificación radica en que para los distintos fenotipos, existen diferentes tratamientos1.
– Tipo 1. Corresponde al 60% a 80% de todos los casos y se caracteriza por presentar bajos niveles plasmáticos de FvW (5% a 30% del porcentaje normal del plasma), pero cualitativamente nor-males. Este grupo es el que presenta menor severidad de los síntomas.
– Tipo 2. Corresponde al 10% a 30% de todos los casos de EvW y se caracteriza por presentar alteraciones cualitativas del FvW. A su vez, este grupo es subdividido en 2A, 2B, 2M y 2N. – El subtipo 2A es el más frecuente de su tipo. Su
característica principal es la deficiente unión a las plaquetas. La cantidad de FvW y FVIII suelen encontrarse dentro de rangos normales. – El subtipo 2B resulta de una mutación que produce un aumento de la afinidad del FvW a los receptores GpIb de las plaquetas. Estas uniones espontáneas son las responsables de la presencia de agregados plaquetarios y su consecuente plaquetopenia. La trombocitope-nia se puede desarrollar o empeorar durante el embarazo a causa del aumento fisiológico de este factor o frente a tratamientos con desmopresina. Mujeres que presentan trom-bopenia durante el embarazo son frecuente-mente diagnosticadas de forma errónea como púrpura trombocitopénica idiopática, resul-tando en una terapia innecesaria e inefectiva. – El subtipo 2N (variedad Normandía) presenta una alteración en el sitio de unión del FvW al
FVIII, perdiendo la capacidad para unirse a éste y protegerlo de la degradación proteolí-tica en la circulación. Los niveles de FVIII se encuentran bajos alcanzando incluso cifras de entre 5% a 40% de lo normal, pero manteniendo una adecuada función en la agregación plaquetaria. Este patrón de altera-ción del factor VIII y FvW podría conducir-nos a un erróneo diagnóstico de portación de hemofilia A6.
– El subtipo 2M se caracteriza por una altera-ción del precursor del FvW, que se manifiesta en una alteración de la adhesión plaquetaria vía GpIb.
– Tipo 3: este grupo presenta un déficit severo en la concentración plasmática del FvW (menos del 3% de los niveles normales) y un factor VIII bajo. Corresponde a la forma más severa de presenta-ción de la EvW.
CAMBIOS HEMATOLÓGICOS DURANTE EMBARAZO
El embarazo normal se asocia con cambios en la hemostasia que incluyen un aumento en la concen-tración de muchos factores de la coagulación, dismi-nución en la concentración de anticoagulantes naturales y disminución de la actividad fibrinolítica. Estos cambios mantienen la función placentaria durante el embarazo, pero pueden predisponer a trombosis y complicaciones vasculares de la placen-ta7. En los embarazos normales, FvW y FVIII
aumen-tan a partir del segundo trimestre, presenaumen-tando su
pea k al término del embarazo, seguido de un retorno
abrupto a su nivel basal durante el puerperio. Estos factores también presentan el mismo comportamien-to en pacientes con enfermedad von Willebrand, lo que explicaría la mejoría que presentan pacientes con metrorragias durante el embarazo (ver Figura 1). Esta respuesta hemostática depende del tipo y la severidad de la enfermedad, pudiendo el tipo 1 alcanzar niveles normales, lo que podría dificultar su diagnóstico durante el embarazo. El fenotipo 2 presenta un aumento más impreciso, y en relación al tercer tipo, su incremento durante el embarazo es francamente improbable8,9.
HEMORRAGIAS DURANTE EL EMBARAZO
Durante el embarazo, cuando los niveles de FVIII y FvW aún no aumentan de forma significativa, o no se incrementarán por tratarse del tipo 3, las pacientes con EvW se encuentran en riesgo de hemorragias.
Estudios hablan de 33% de metrorragia del primer trimestre, y en relación a los abortos, ya sea espontáneo o inducido, 10% se presenta con hemo-rragias severas que requieren de transfusión.
En relación a las hemorragias posparto, definidas como aquel sangrado de más de 500 cc, éstas complicarían entre 16% a 29% de los partos antes de las primeras 24 horas, y de 20% a 29% tras las primeras 24 horas. El riesgo es mayor en el tipo 2 y 3, pudiendo persistir el riesgo hasta 3 a 5 semanas posparto.
En relación a la anestesia regional, el riesgo se basa en la posibilidad de producir un hematoma espinal que produzca compresión medular. No existe consenso sobre que niveles de FVIII y FvW son seguros para estos procedimientos2.
COMPLICACIONES NEONATALES
Complicaciones hemorrágicas del recién nacido con enfermedad von Willebrand son excepcionales, des-cribiéndose entre ellas la hemorragia intracerebral y el hematoma cefálico, sangrado del cordón, y el hematoma tras la inyección intramuscular de vitami-na K. En un estudio de 55 partos no hubo ningún caso de complicaciones neonatales2. De todas
for-mas, se recomienda evitar procedimientos invasivos en los recién nacidos, hasta descartar la enferme-dad3. El diagnóstico de EvW se realiza a partir de
sangre del cordón. En los casos de EvW leve (tipo 1), la enfermedad es subdiagnosticada dado el aumento fisiológico de los factores pro-trombóticos (FVIII y FvW) ya mencionados, pero los casos graves y los que requerirán de mayor cuidado, serán detectados con mayor sensibilidad10.
MANEJOY TRATAMIENTO
Al enfrentarnos a una paciente embarazada con antecedentes de enfermedad von Willebrand o si estamos sospechando dicha patología por la presen-cia de metrorragia en concomitanpresen-cia a sangrado de otras mucosas, historia familiar concordante y altera-ciones del Tiempo Parcial de Tromboplastina (TTPK), es necesario confirmar el diagnóstico y su clasificación. Para esto debemos determinar niveles de FvW, FVIII y plaquetas, y realizar pruebas de coagulación (TTPK, Tiempo de Protrombina (TP) y Tiempo de Sangría) y pruebas más específicas como la actividad del cofactor de la ristocetina que descri-be la actividad que presenta el factor von Willebrand. En relación al tratamiento, entre los fármacos descritos como efectivos para el manejo de la EvW en pacientes embarazadas se encuentran la desmo-presina, concentrados derivados de plasma que contengan FvW, y terapia no transfusional como antifibrinolíticos.
– Desmopresina. Es un análogo sintético de la vasopresina que produce una rápida liberación del FvW desde los depósitos situados en las células endoteliales, aumentando los niveles plas-máticos de FvW y FVIII. Es efectiva en pacientes con EvW tipo 1, sin embargo en pacientes que presentan el tipo 3, los sitios para el depósito de este factor se encuentran vacíos, por lo que la desmopresina no tendría efecto. En el caso de los pacientes con EvW tipo 2, si bien los depósitos de FvW son liberados a la circulación, debemos recordar que su defecto corresponde a una alteración de su estructura que determina una
Figura 1. Concentración plasmática de FVIII durante el embarazo en una paciente sana (A), y en una paciente con EvW (B).
A. Paciente sana. Nivel F VIII UI/dl B. Paciente con EvW. Nivel F VIII UI/dl 250 200 150 100 50 0 250 200 150 100 50 0
alteración en su función, por lo que no se corregirá la hemostasis, o ésta será deficiente. En algunos casos, los subtipos 2A se ven beneficia-dos con este fármaco, sin embargo en el subtipo 2B se presentará un aumento de la agregación plaquetaria con una consecuente trombocitope-nia por consumo, por lo que su uso esta contraindicado en este grupo5. No existen
estu-dios ni consenso sobre su seguridad durante la lactancia, sin embargo, su absorción vía oral es insignificante (0.16 % de la dosis)2.
Si bien corresponde a uno de los tratamientos más utilizados por hematólogos, su eficacia y seguridad no ha sido estudiada sistemáticamente. Entre las objeciones al uso de este fármaco de forma prenatal se encuentran el potencial riesgo de insuficiencia placentaria (como resultado de una vasoconstricción), su efecto oxitócico y el riesgo de hiponatremia materna y/o fetal, que en los casos más severos se acompaña de convulsio-nes. Sin embargo, dado su predominante efecto sobre receptores V2, el efecto vasoconstricor, propio de la oxitocina, es mínimo, y en su forma de inhalador intranasal, no tendría efecto sobre la irrigación y contracción uterina2,5,8.
– Terapia transfusional. Se han usado crioprecipita-dos y concentracrioprecipita-dos de FVIII y FvW para preven-ción y tratamiento de hemorragias en pacientes no respondedoras a terapias con desmopresina. Se debe preferir el uso de concentrados FVIII y FvW con respecto al crioprecipitado, ya que este último no presenta tratamiento de eliminación viral, lo cual expone a madre y feto a posibles infecciones virales.
– Agentes antifibrinolíticos. Si bien estudios en animales no han demostrado teratogenicidad, no está establecida la seguridad de su uso en humanos. En mujeres que se encuentran en tratamiento con ácido tranexámico, los niveles medidos en cordón umbilical alcanzan de 70% a 80% de los valores plasmáticos maternos. Estu-dios que evalúan su uso en pacientes que presentan desprendimiento de placenta y otras causas de hemorragia no han demostrado efectos adversos2.
RECOMENDACIONES
1. Confirmar sospecha de EvW y cuantificar niveles de FvW y FVIII durante el primer trimestre de embarazo.
2. Control de la paciente en unidad de alto riesgo obstétrico y evaluación por hematología. 3. Evaluar respuesta a tratamiento con
desmopresi-na en caso necesario (contraindicado en el grupo 2B).
4. Controlar niveles de FVIII y FvW previo a parto. 5. Profilaxis del parto.
– Recomendaciones de la Sociedad Chilena de Obstetricia y Ginecología establecen como valores mínimos requeridos para el parto cifras sobre 50 UI/dl de FVIII y FVW, y en el caso de tratarse de una cesárea, estos aumentan a cifras sobre 80 UI/dl de FVIII y >50 UI/dl de FvW. La Federación Mundial de Hemofilia establece que, tanto para parto vaginal como para la anestesia epidural, se requiere como mínimo 40 UI/dl de FVIII, y sobre 50 UI/dl en el caso de cesárea. En todo caso, este manejo debe ser evaluado caso a caso en conjunto con hemato-logía. La dosis de desmopresina endovenosa (ev) es de 0,3 ug/kg y debe ser diluida en 50 cc. de suero fisiológico para su administración (a pasar en 30 minutos). Su dosis máxima es de 20 mg-25 mg. Se debe tener presente los posibles efectos adversos como taquicardia, cefalea y rubor facial, que si bien son frecuen-tes, generalmente son leves1,3,10.
– Si la paciente no presenta respuesta a la desmopresina, estaría indicado el uso de concentrados de factor VIII y FvW, y como segunda opción (dado la falta de inactivación viral) los criopricipitados.
– Se puede agregar el uso de ácido tranexámico en dosis de 10 a 15 mg/kg cada 8 horas, tanto durante el preparto como durante el puerpe-rio.
6. Deben evitarse maniobras invasivas de monitoreo fetal, lesiones vaginales y el uso de fórceps o espátulas de Thierry.
7. El control de hemorragias debe durar hasta 3 a 5 semanas posparto.
DISCUSIÓN
La enfermedad von Willebrand presenta una elevada prevalencia en la población, siendo muchas veces subdiagnosticada por presentarse principalmente en sus formas más leves. La gran mayoría de las veces, la paciente ya conoce su diagnóstico, y por lo general en estos casos, ya se ha realizado los exámenes pertinen-tes. Es nuestro deber tener un alto grado de sospecha frente a una paciente embarazada que presenta metro-rragia y sangrado de mucosas concomitante. Recordar
que si bien los exámenes de laboratorio son importan-tes para la confirmación diagnóstica y su clasificación, es indispensable realizar una adecuada anamnesis y examen físico. La historia clínica debe incluir antece-dentes familiares y personales de coagulopatías, historia de hemorragias importantes y/o persistentes, diferen-ciar si estas son espontáneas o secundaria a trauma o cirugías, diferenciar si corresponden a un patrón de alteración primaria de la hemostasia o por el contrario, presenta características sugerentes de alteraciones de la coagulación (hemostasia secundaria).
El manejo de estas pacientes debe estar en estrecha relación con los hematólogos. Por otro
lado, es importante mantener controles frecuentes y, por sobre todo, explicarle a la paciente la importancia de mantener control prolongado tras el parto.
Por último, no olvidar el importante significado que tiene la relación médico-paciente, informando a la paciente y su familia que se trata de un embarazo de alto riesgo, no exento de complicaciones. Se debe dar especial énfasis a la aclaración de dudas, aten-ción a sus aprensiones y explicarle que un adecuado control y manejo disminuyen significativamente el número de complicaciones.
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