Psicofarmacología
Fernando Ruiz Rey, MDINDICE
NOCIONES GENERALES
NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL NEUROTRANSMISIÓN
Dimensión anatómica. Dimensión espacial. Dimensión temporal.
Dimensión funcional.(Sucesos presinápticos, Sucesos sinápticos, Sucesos postsinápticos:, primer y segundo mensajero).
Receptores
Clasificación de los receptores.
Propiedades especiales de los receptores. Modulación alostérica.
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA GERIÁTRICA FARMACOKINESIS (Sistema enzimático CYP450)
FARMACODINAMIA
CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PSICOTRÓPICAS DROGAS ANTIDEPRESIVAS
DROGAS INHIBIDORAS DE LA MONOAMINO OXIDASA (MAOI) (fenelzina, tranilcipramina, etc)
Mecanismo de acción Efectos secundarios Crisis hipertensiva
DROGAS ANTIDEPRESIVAS TRICÍCLICAS (imipramina, amitriptilina, nortriptilina, etc) Mecanismo de acción.
Receptores y efectos secundarios
Algunos aspectos farmacokinéticos de los tricíclicos
DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA (SSRI). (sertralina, fluoxetina, paroxetina, etc)
Mecanismo de acción
Receptores y efectos secundarios Aspectos farmacokinéticos de los SSRI
DROGAS INHIBIDORAS SELECTIVAS DE LA RETOMA DE NE (SNRI) (reboxetina)
Mecanismo de acción
DROGAS BLOQUEADORAS DE LA RETOMA DE NOREPINEFRINA Y DE LA DOPAMINA
(bupropion)
Mecanismo de acción Efectos secundarios
Algunos aspectos farmacokinéticos
DROGAS INHIBIDORAS DE LA RETOMA DE LA SEROTONINA Y DE LA NOREPINEFRINA (SNRI)
(venfalaxina)
Mecanismo de acción Efectos secundarios
Algunos aspectos farmacokinéticos
DROGAS DE ACCIÓN DUAL SOBRE LA SEROTONINA Y LA NOREPINEFRINA, VÍA ANTAGONISMO DE LOS RECEPTORES ALFA 2
(mirtazapina)
Mecanismo de acción Efectos secundarios
Algunos aspectos farmacokinéticos
DROGAS ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES SEROTONINA 2 E INHIBIDORES DE LA RETOMA DE SEROTONINA (SARI)
(nefazodona, trazodona) Mecanismo de acción Efectos secundarios
Algunos aspectos farmacokinéticos DROGAS PSICOESTIMULANTES (anfetamina, dextroanfetamina, etc.) Mecanismo de acción
Efectos secundarios
Algunos aspectos farmacokinéticos
DROGAS ESTABILIZADORAS DEL AFECTO (DEA) Mecanismo de acción de las drogas estabilizadoras del afecto Efectos secundarios de las drogas estabilizadoras del afecto Efectos secundarios del litio:
Efectos secundarios frecuentes de las drogas anticonvulsivas Efectos secundarios comunes
Efectos secundarios más específicos Valproato
Carbamazepina Lamotrigina Topiramate
Gabapentin
potencial teratogénico embarazo
algunos aspectos farmacokinéticos de las dea Litio
Valproato Carbamazepina Lamotrigina Gabapentin:
Tóxicidad de las drogas anticonvulsivas. ASPECTOS GENERALES Litio. Valproato Carbamacepina Lamotrigina Gabapentin Topiramato DROGAS ANTIPSICÓTICAS
DROGAS ANTIPSICÓTICAS TRADICIONALES O TÍPICOS
Mecanismo de acción (hipótesis dopaminérgica; "depolarization inactivation")
Efectos secundarios (tracto DA Nigroestratial: Síntomas extrapiramidales: Distonias, Parkinsonismo, akatisia, Síndrome de piza, Síndrome del conejo)
Drogas usadas para el tratamiento de Síntomas extrapiramidales Trastornos motores tardíos (tardive):
Otros efectos secundarios: Tracto DA Túberoinfundibular: Hiperprolactinemia¸ tracto DA mesocortical: síndrome deficitario inducido por los neurolépticos: Efectos secundarios debido al bloqueo de otros receptores; alteraciones de la temperatura corporal, alteraciones oculares, reaciones de hipersensibilidad: cutáneas, hepáticas; etc) Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM).
DROGAS ANTIPSICÓTICAS ATÍPICAS
Mecanismo de acción (Hipótesis serotonina/dopamina)
Ocupancia [occupancy] de receptores y efecto antipsicótico. (Hipótesis ocupancia transitoria de los receptores D2; Equivalencia de los antipsicóticos según su ocupancia D2;Clasificación de los antipsicóticos según su ocupancia D2; Ligazón al receptor d2: Aspectos clínicos)
Efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos (agranulocitosis, y otros) Aspectos farmacokinéticos de los antipsicóticos (dosis, interacciones, etc) Embarazo.
Toxicidad.
DROGAS ANSIOLÍTICAS Y SEDATIVAS-HIPNÓTICAS BENZODIACEPINAS
Mecanismo de acción
Efectos secundarios de las benzodiacepinas Aspectos farmacokinéticos
Embarazo y lactancia
DROGAS AGONISTAS DEL NEURORECEPTOR 5HT1A (BUSPIRONA) Mecanismo de acción.
Algunos aspectos farmacokinéticos.
ANSIOLÍTICOS NORADRENÉRGICOS (CLONIDINA Y DROGAS BETA BLOQUEADORAS)
DROGAS HIPNÓTICAS (insomnio) Benzodiazeinas.
Drogas antidepresivas.
Drogas antihistamínicas y anticolinérgicas. Remedios vendidos sin receta médica. Melatonina.
AUMENTO DE PESO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA CON EL USO DE LAS DROGAS ANTIPSICÓTICAS
Aumento de peso
Alteraciones metabólicas de la glucosa
EFECTO TERAPÉUTICO, RECEPTORES Y POLIFARMACIA
BIODISPONIBILIDAD, BIOEQUIVALENCIA Y USO DE FÁRMACOS
GENÉRICOS VS. PATENTADOS
PERTURBACIÓN DE LA FUNCIÓN SEXUAL CON EL USO DE PSICOTRÓPICOS (ciclo sexual, evaluación, estrategias de tratamiento, antídotos farmacológicos, etc.) PSICOTRÓPICOS Y PROLONGACIÓN DEL SEGMENTO QT
SINDROME DE DISCONTINUACIÓN.
NOCIONES GENERALES
El material expuesto en esta sección se basa primariamente en las enseñanzas del Dr. Stephen M. Stahl, reconocido psicofarmacólogo clínico y educador médico de los EUA. (Stahl, SM, 2000).
NEURODESARROLLO Y PLASTICIDAD NEURONAL
Aunque el desarrollo cerebral se produce fundamentalmente antes del nacimiento, este órgano alcanza el 95% de su tamaño normal de adulto a los 5 años de edad. Algunos procesos que afectan la estructura cerebral, sin embargo, persisten durante toda la vida, como es la sinaptogénesis; la mielinización y arbolización de los axones y dendritas continúan, por lo menos hasta la adolescencia. Hay evidencia de laboratorio, que algunas neuronas pueden dividirse después del nacimiento, ésto puede ocurrir. aún en el cerebro maduro de mamíferos y, tal vez, en el ser humano. Con estudios realizados con MRI (Imagen de resonancia magnética) se ha visto que la substancia blanca cerebral continúa aumentando hasta los 44 años en el lóbulo frontal y hasta los 47 años en el lóbulo temporal. Sin embargo, la substancia gris cerebral alcanza su máximo al final de la adolescencia para declinar linealmente hasta la edad avanzada. (Bartzokis, G, 2001)
Bajo el concepto de neuroplasticidad se incluyen una serie de procesos de vital importancia, por los cuales el cerebro, percibe, se adapta y responde, a una variedad de estímulos internos y externos.
Un fenómeno importante en el neurodesarrollo y plasticidad del sistema nervioso es la
apostosis celular. Ëste es un proceso de muerte celular autoinfligido ordenado
geneticamente ante ciertas circunstancias. Al contrario de la muerte por necrosis provocada por injuria celular, la apostosis, es un proceso limpio, en el que que la célula, reduce su tamaño y desaparece sin causar ninguna reacción inflamatoria secundaria. La apostosis celular, juega un papel muy importante en el desarrollo del cerebro.
Durante el segundo trimestre de la gestación se ha formado ya la totalidad del inmenso número de neuronas que emigran para conectarse con otras neuronas, pero un 50% al 90% de estas células desaparecen posteriormente, por un proceso de apostosis.
Las neuronas se generan en el centro del cerebro en formación, de allí emigran a distintos lugares para hacer las conecciones que permitan un funcionamiento adecuado. Esta emigración celular está guiada por señales químicas llamadas moléculas de adhesión. Primero se forma una matriz de células gliales. Las neuronas siguen a las fibras de estas células gliales como un sendero. Las moléculas de adhesión, tapizan la superficie de la neurona recién formada. En la superficie de la glía se encuentran moléculas complementarias a las moléculas de adhesión que permiten a la neurona migrante, adherirse y fijarse temporalmente como una especie de velcro molecular, y al mismo tiempo, guian a esta molécula transeunte hacia su ubicación final. La migración celular se ha completado al nacimiento, pero el crecimiento de los axones neuronales puede continuar toda la vida, si se activan apropiadamente.
Docenas de factores neurotróficos regulan la supervivencia de las neuronas del sistema nervioso. Estos factores bañan y nutren a las células nerviosas, sin embargo, si se ligan a receptores específicos pueden inducir la apostosis celular. Las neurotrofinas, también regulan la arbolización y la conducen al lugar apropiado para mantener la neurotransmisión normal.
Durante la formación del cerebro, las neurotrofinas inducen al axón a formar un cono de crecimiento que una vez formado es guiado por moléculas de reconocimiento, formadas por las neurotrofinas y otros factores presentes en el rico caldo que baña al sistema nervioso. Algunas de estas moléculas de reconocimiento atraen o repelen al brote del axón, operando como semáforos, por lo que algunas de estas moléculas se llaman semaforinas, otras, las colapsinas detienen el crecimiento cuando el brote axonal ha llegado al lugar que le corresponde.
Con la maduración del cerebro disminuye la formación de conos de crecimiento, pero persiste la capacidad de eliminar, de reparar y de recontruir sinapsis. Después del nacimiento se genera una multitud de sinapsis que alcanzan su máximo a los 6 años de vida, para eliminarse un tercio a un medio de ellas durante la pubescencia y la adolescencia, junto con sufrir una reconstrucción muchas de ellas. La formación y eliminación de sinapsis y dendritas continúa toda la vida, pero con menos intensidad. Este proceso de desmantelamiento de sinapsis y dendritas puede estar controlado por la eliminación de los factores de crecimiento, o por el proceso destructivo que ocurre naturalmente, llamado a veces, excitotoxicidad.
En el proceso de excitoxicidad interviene la neurotransmisión excitatoria glutaminérgica. El ácido glutámico es usado predominantemente en la elaboración de proteinas, pero también funciona como un neurotransmisor. La neurona glutaminérgica saca el glutamato de la glutamina por la acción de la enzima glutaminasa. Esta glutamina es transportada de las células gliales vecinas que la sintetizan con el ácido glutámico que extraen de su alrededor. El glutamato se almacena en las vesículas neuronales para ser usado durante la neurotransmisión. El glutamato es eliminado de la placa sináptica mediante bombas de transporte que lo llevan de vuelta a la neurona presináptica y a las células gliales. Hay varios tipos de receptores glutámicos, el N-metil-d-asparato (NMDA) es el que parece intervenir en el proceso de excitotoxicidad. Una situación patológica, pone en marcha un proceso excitatorio desbocado que inunda la neurona de iones calcio, que a su vez activan las enzimas intracelulares con la acumulación de radicales libres. Estos radicales estan hiperoxigenados y reaccionan fácilmente con las substancias vecinas alterando su función y llevando a la célula a su destrucción.
En el cerebro maduro las manifestaciones de neuroplasticidad incluyen una gran variedad de procesos entre los cuales se señalan (Manji, HK, 2001):
o funciones dendríticas; o remodelaje sináptico; o potenciación a largo plazo; o brotes axonales;
o extensión neurítica; o sinaptogénesis; o neurogénesis.
NEUROTRANSMISIÓN
El avance de la psicofarmacología ha sido dramático durante los últimos decenios. Ésto ha permitido controlar muchos desórdenes mentales y ha facilitado el retorno de los pacientes psiquiátricos a la comunidad, junto con hacer posible un nivel funcional más alto para muchos de éllos.
El proceso de neurotransmisión es fundamental para la comprensión de la psicofarmacología. El cuerpo celular de la neurona (centro de las órdenes nerviosas) envía la transmisión por el axón, una larga prolongación celular que se ramifica (fibras terminales del axón), para contactar (sinapsis) una dendrita, el cuerpo celular o el axón mismo de otra neurona. La sinapsis, o sea, el área de contacto del terminal del axón y la superficie de la otra neurona es donde ocurre la transmisión intercelular.
La transmisión de la superficie presináptica a la postsináptica se realiza quimicamente a través de los neurotransmisores. Esta transmisión se puede visualizar en distintas dimensiones.
Dimensión anatómica.
Por una parte las neuronas (100 millones de células) que contactan otras células. Las neuronas envían estímulos eléctricos que van de una parte de la célula a otra y al final del axón. Pero el estímulo eléctrico no salta de una célula a otra, sino que al llegar a la
placa sináptica libera substancias químicas -neurotransmisores- que son los encargados de cruzar el espacio sináptico y estimular los receptores ubicados en la membrana celular de la célula contactada, superficie postsináptica, desencadenando reacciones químicas que conducen el mensaje al interior de la neurona.
Dimensión espacial.
Untimamente se ha descrito la neurotransmisión sin sinapsis, llamada neurotransmisión de volumen o difusión. El neurotransmisor enviado por una neurona se desparrama más allá de la sinapsis, a sitios distantes de élla, pudiendo estimular receptores compatibles en el radio de difusión del neurotransmisor. El sistema de neurotransmisión no se puede describir como una central de comunicación telefónica a través de un complejo sistema de alambrado como lo sugiere la dimensión anterior, sino que más bien, el cerebro se concibe como un caldo o sopa de neurotransmisores. Este tipo de neurotransmisión es importante para comprender la acción de las drogas que actúan sobre varios receptores, y no solo en los receptores de las sinapsis.
Dimensión temporal.
Algunos neurotransmisores desencadenan una respuesta rápida -dentro de los milisegundos- una vez ocupado el receptor. De este tipo son los neurotransmisores, glutamato (estimulante de la neurona) y el GABA (inhibidor de la neurona). Otros neurotransmisores desencadenan una respuesta más lenta -desde varios milisegundos a segundos. Estos neurotransmisores lentos se llaman a veces, neuromoduladores, ya que las señales iónicas que desencadenan pueden durar lo suficiente para modular las respuestas de otros transmisores que actúan subsecuentemente, de tal manera, que este tipo de neurotransmisores actúan por si mismo y, además modulan la respuesta de otros neurotransmisores. De este tipo de transmisión son los transmisores monoaminas (serotonina, norepinefrina) y varios neuropéptidos. Sus señales iniciales pueden durar segundos, pero sus efectos moduladores que desencadenan diversas reaciones bioquímicas, pueden durar dias.
Dimensión funcional.
Sucesos presinápticos. En la transmisión con transmisores monoaminas, por ejemplo, se encuentran en la fibra terminal del axón monoaminérgico, las enzimas para la síntesis de los transmisores, los receptores para la retoma de las mono aminas del espacio sináptico y las vesículas que almacenan los neurotransmisores sintetizados. Estas estructuras son preparadas en el cuerpo celular bajo las órdenes del centro de operaciones de la neurona presináptica: el núcleo con su carga genética de DNA, y son transportados al extremo terminal del axón para su uso. La energía necesaria para la síntesis y almacenamiento de los neurotransmisores proviene de las mitocondrias.
Los neuropéptidos se acumulan en las vesículas de las terminales del axón, pero toda la maquinaria que los producen está ubicada en el cuerpo celular.
La descarga de los neurotransmisores de las vesículas al espacio sináptico se produce por un estímulo eléctrico de la neurona presináptica que al llegar a la terminal del axón abre los canales iónicos de Calcio y Sodio que facilitan la descarga de los neurotransmisores de las vesículas de almacenamiento.
Sucesos en el espacio sináptico. El neurotransmisor descargado de la terminal del axón de la neurona presináptica cruza el espacio sináptico para ligarse al receptor específico ubicado en la membrana celular de la neurona postsináptica. Una vez cumplida su función, una parte de los neurotransmisores, es metabolizado por enzimas y otra vuelve de regreso a la neurona presináptica para almacenarse en las vesículas y ser utilizado nuevamente.
Sucesos postsinápticos. Al transmisor que ha cruzado el espacio sináptico para ligarse al receptor en el proceso de la neurotransmisión, se le considera el primer mensajero. Al unirse al receptor el neurotransmisor induce al sistema efector para producir el segundo
mensajero. Este segundo mensajero se encuentra en el interior de la célula
postsináptica. Los segundos mensajeros más conocidos son la adenosina monofosfatocíclica (cAMP) y el inusitolfosfatilo. Algunos receptores están ligados a un tipo de segundo mensajero y otros a diferentes segundo mensajeros.
El segundo mensajero es el que produce todas las acciones celulares y los efectos biológicos de la transmisión. Antes se pensaba que el neurotransmisor ligado producía sólo un estímulo eléctrico, pero ahora se sabe que desencadenan una cascada de reacciones químicas que pueden durar dias. El estímulo eléctrico inicial es claro en los neurotransmisores de comienzo rápido, y también explica las acciones iniciales de los transmisores de comienzo lento.
La cascada de reacciones biológicas desencadenadas, eventualmente alcanzan el nucleo de la neurona postsináptica, activando o inhibiendo genes específicos, con lo que se inicia una segunda cascada de reacciones bioquímicas que se esparcen a través de la neurona postsináptica modificando las condiciones de la célula. Esta última consecuencia de la neurotransmisión dura dias hasta semanas.
Existen numerosos neurotransmisores y constantemente se siguen descubriendo más. Los más simples son las aminas (serotonina, dopamina, norepinefrina, epinefrina, acetilcolina, etc.), le siguen los neuropéptidos que son cadenas de aminoácidos como las hormonas de la pituitaria (ACTH, hormonas de crecimiento, vasopresina, TSH, prolactina); hormonas circulantes (angiotensina, glucagón, insulina, estrógenos, hormonas tiroideas, etc.) y hormonas hipotalámicas (corticotrofina, somatostatina, factores de entrega).
Algunos neurotransmisores son similares a algunas drogas, así la beta-endorfina es similar a la morfina, la amandamine es similar a la marijuana, y existen receptores benzodiacepínicos.
Inicialmente se pensó que cada neurona tenía un neurotransmisor específico, pero se ha visto que hay neuronas que poseen más de un neurotransmisor, habitualmente una monoamina aparejada con un neuropéptido. Según las condiciones se descarga uno de los neurotransmisores, o el otro, o ambos neurotransmisores a la vez. Esta multiplicidad de neurotransmisores en una neurona se denomina cotransmisión. Se podría decir que es como una polifarmacia natural.
Receptores
El receptor ubicado en la membrana celular está constituido por una cadena de aminoácidos que serpentea comenzando en el espacio extracelular atraviesa la membrana celular hasta llegar al espacio intracelular, para luego volver a penetrar la membrana y serpentear de vuelta al espacio extracelular. Se pueden distinguir tres porciones de esta cadena, un segmento extracelular, un segmento transmembranal, y un segmento intracelular.
Frecuentemente los receptores de neurotransmisores y de hormonas tienen 7 segmentos transmembranales que no se disponen en linea recta, sino que forman un círculo. De tal manera, que un receptor de este tipo, mirado desde el exterior de la célula, aparece como un círculo de 7 columnas (los 7 segmentos transmembranales) unidas por una cadena extracelular de aminoácidos. El centro de este círculo es el sitio donde se liga el neurotransmisor. Al ligarse el neurotransmisor cambia al receptor, permitiéndole unirse con una proteina que está en relación con el espacio intracelular, la proteina G. El receptor unido a la proteina G activa a una enzima que entonces sintetiza al segundo
mensajero. Todo este conjunto de elementos: el neurotransmisor, el receptor
propiamente tal, la proteina G conectora y el segundo mensajero constituyen el sistema
del segundo mensajero. En algunos casos la proteina G es inhibitoria: impide la
formación del segundo mensajero.
Los dos segundo mensajeros más conocidos son la adenosina monofosfato cíclica (cAMP) y el inusitolfosfatidilo (PI). Los sistemas que producen estos segundos mensajeros se les conoce como sistema del segundo mensajero cAMP y sistema del segundo mensajero PI.
El segundo mensajero activa enzimas en el interior de la célula, lo que induce a que estas fosfaticen otra proteinas y enzimas, alterando la síntesis de varias moléculas en el interior de la célula, dependientes de la regulación por el segundo mensajero. Una de estas enzimas activa y abre el canal del Calcio, permitiendo su entrada, con lo que cambia la excitabilidad celular. Pero los cambios más profundos en la función celular que provoca el segundo mensajero, que requieren cambios en la síntesis de proteinas, es a través de su acción sobre los genes (DNA) en el nucleo celular.
El segundo mensajero cAMD, por ejemplo, se liga a una enzima, la proteinakinasa, activándola. Ésta a su vez, va directamente al nucleo celular para activar los factores de
transcripción, mediante un proceso de fosfatización.
Los genes tienen dos regiones. Una región reguladora y una región codificadora. El factor de transcripción activado, se liga a la parte regulatoria del gene, activando una polimerasa del ácido RNA, que permite que el DNA de la región codificadora del gene transcriba su mensaje en el ARN, ésto es, forma una matriz que éste, a su vez, utilizará más tarde para sintetizar la proteina codificada en el gene. El ARN, así transformado constituye el mensajero mARN, que lleva las órdenes y la capacidad de sintetizar, proteinas, enzimas, neuroreceptores, proteinas estructurales, etc. en el cuerpo celular de la neurona postsináptica. Este mensajero sale del nucleo y es guiado por las proteinas de escolta al lugar adecuado en donde por un proceso llamado de traducción, la información del mARN es usada por los ribosomas para la construcción de la nueva proteina. No se sabe como este mensajero encuentra su destino a través del citoplasma
celular que está lleno de actividad bioquímica. La complejidad del proceso es asombrosa y, más aún, cuando se considera que la neurona recibe innumerables contactos sinápticos de otras neuronas, en una interacción constante. La inteligencia de estos procesos es realmente milagrosa.
Los primeros genes en ser activados por los factores de transcripción son los llamados genes de comienzo temprano. Por ejemplo, los genes cJun y cFos, que al ser activados y formar la matriz del ARN, sintetizan las proteinas Jun y Fos respectivamente. Estas son proteinas que trabajan en el nucleo celular, y se encuentran ya presentes a los 15 minutos de la neurotransmisión, pero sólo duran media a una hora. Estas proteinas Jun
y Fos forman en conjunto un factor de transcripción (leucine zipper type) que activa los genes de comienzo tardío que pueden cambiar la función celular. El efecto de los genes
tardíos va de horas a dias, incluso semanas.
El tipo de genes afectados depende de muchos factores, entre otros, el tipo de neurotransmisor que está enviando el mensaje, la frecuencia de éste y si existe otro mensaje concordante, o en oposición, enviado por otro neurotransmisor que actúa concomitantemente.
La neurotransmisión es entonces, como una conversación de neurona a neurona, de gene presináptico a gene postsináptico. Sin embargo, también la experiencia, la educación, incluyendo la psicoterapia, contribuyen y modifican esta conversación. Del mismo modo, las drogas, los fármacos, las enfermedades afectan la neurotransmisión y el proceso de formación de enzimas y receptores con variadas consecuencias.
Una de las acciones de un neurotransmisor es inducir cambios en la regulación del número de sus propios receptores mediante la acción del segundo mensajero sobre los genes, aumentando o disminuyendo la síntesis de éllos. Cuando disminuye la síntesis de receptores, o sea, disminuye el número de receptores transportados por el axón para insertarse en la membrana celular, se habla de baja de la regulación (down regulation), o desensitización. Este proceso toma dias en desarrollarse.
Un neurotransmisor, o una droga, pueden causar una desensitización rápida del receptor, activando una enzima que fosfatiza al receptor tornándolo inmediatamente inservible a su neurotransmisor.
Cuando, por el contrario, el neurotransmisor, o droga, aumentan la síntesis del receptor, se habla de aumento de la regulación (up regulation). Ësto ocurre especialmete cuando los receptores son bloqueados por una droga por un largo periodo de tiempo. El aumento del número de receptores, no sólo aumenta la sensibilidad al neurotransmisor, sino que, puede también causar una enfermedad como es el caso de la Diskinesia Tardía, provocada por las drogas antipsicóticas que bloquean los receptores dopaminérgicos.
El receptor de canales de iones presenta una estructura distinta a la descrita más arriba. Estos receptores estan constituidos por 4 columnas o segmentos o regiones transmembranales que forman un gran pilar que junto a otros cuatro de estos mismos pilares, forman una gran estructura circular: canal de ion. El ion penetra por el espacio central formado por estos cinco pilares. El canal de ion es único para cada ion: Calcio, Potasio, Sodio y Cloro. Los canales de iones en el SNC pueden ser operados de tal
manera que se abren o cierran para controlar el flujo de iones. Los canales de iones pueden ser regulados por una corriente eléctrica o por la ligazón de un neurotransmisor. La compleja estructura de estos canales, con distintos receptores ubicados en las columnas que constituyen el canal, les concede la capacidad de ser operados por distintos neurotransmisores y drogas. Algunos de éstos pueden potenciarse o competir entre ellos si son estimulados simultaneamente.
La acción de los canales de iones es rápida. La entrada de iones al interior de la célula cambia la excitabilidad de la neurona, facilitando o inhibiendo, la neurotransmisión. Otro tipo de receptor es el formado por 12 segmentos o regiones transmembranales que reciben a los vehículos de transporte neuronal que llevan la molécula que debe cruzar la membrana celular. Las moléculas que necesitan ser transportadas al interior de la célula se ligan a este vehículo que las lleva al espacio intracelular a través del receptor. Algunos de estos vehículos de transporte necesitan energía para poder llevar su carga. Por ejemplo, el transporte del neurotransmisor de regreso a la terminal presináptica una vez que ha cumplido su función en la neurotransmisión, este proceso se llama retoma
del transmisor (algunas drogas bloquean esta actividad como los antidepresivos ISRS).
La energía proviene frecuentemente de la ligazón del vehículo de transporte con la enzima sodio-potasio ATP (adenosintrifosfato). Esta combinación de vehículo de transporte y un sistema que provee energía se le llama bomba activa de transporte. La presencia de sodio aumenta la afinidad del vehículo con el neurotransmisor que debe transportar.
Clasificación de los receptores.
Los receptores se pueden clasificar de muchas maneras, pero las más frecuentes y conocidas son, la farmacológica y la clasificación según sus razgos estructurales e interacciones moleculares, esta clasificación se llama superfamilia de receptores.
Clasificación farmacológica.
Los receptores se dividen según el neurotransmisor que se une a ellos, así tenemos receptores de la acetilcolina, receptores de la serotonina, receptores de la dopamina, etc. Pero no hay un receptor único para cada tipo de neurotransmisor, sino que una variedad de ellos. El neurotransmisor se une a ellos como una llave maestra. Algunas drogas pueden duplicar esta capacidad, pero otras solo operan en algunos subtipos de esta variedad de neuroreceptores. La capacidad del neurotransmisor de ligarse a varios subtipos le otorga amplificación a la comunicación nerviosa, conservando la selectividad general.
Superfamilias de receptores.
Hay dos familias mayores de receptores:
Superfamilia de receptor ligado a la proteina G. Todos los receptores de esta familia tienen 7 regiones transmembranales, todos usan la proteina G y todos operan con un segundo mensajero. Los miembros de esta superfamilia de receptores pueden ser
operados por distintos neurotransmisores (5HT y NE), ésto se debe, habitualmente, a diferencias en la unión de aminoácidos en sitios claves del receptor.
Receptores canales de iones con enlaces reguladores. La estructura de estos canales de iones ya se ha descrito, así como su característica de poseer numerosos receptores en su compleja estructura. Estos receptores, operados por diversos neurotransmisores (GABA y Glutamato) -y drogas (benzodiacepinas y fenciclidina)- le otorgan a este canal de ion la capacidad de responder a variados estímulos.
Estas dos familias de receptores estan confinados a la membrana celular, al igual que los vehículos transportadores de monoaminas, que llevan de vuelta a estos neurotransmisores al interior de la neurona presináptica. Hay otro gran grupo de receptores no confinados a la membrana celular, son los "factores activantes de transcripción ligados al nucleo" (´nuclear ligand-activated transcription factors´). Esta clase de receptores tienen acciones bien conocidas en la periferia y en el SNC. Estos receptores actúan directamente en el genoma del nucleo celular. Existen receptores de este tipo para los estrógenos, progesterona, andrógenos, glucocorticoides y mineralocorticoides, también para la hormona tiroidea, vitamina D y retioiodes. Estas hormonas se ligan a su receptor -combinación esteroide/proteina- constituyendo un factor activante o represor de la actividad del gene, ligándose directamente al DNA. Estos receptores no solo son operados por las hormonas mencionadas, sino que también por neurotransmisores y factores de crecimiento, o sea, pueden ser activados con o sin esteroides. Por esta razón estos receptores es un punto de confluencia que explica la coparticipación de los neurotransmisores y hormonas en la conducta normal y anormal. Ësto también explicaría la acción sinérgica de algunas hormonas con la ación de drogas como la combinación de estrógeno y antidepresivos. (Stahl, SM, 2001).
Propiedades especiales de los receptores.
Agonismo/antagonismo. Los neurotransmisores naturales estimulan a los receptores completamente, son agonistas completos o plenos; las drogas, aunque también pueden ser agonistas plenos, pueden ser agonistas parciales (estimulación parcial), agonistas
inversos (producen una acción opuesta), y antagonistas que no tienen ninguna acción
por si mismas, son silenciosas, pero impiden la acción de las agonistas y de las antagonistas inversos.
En caso de un canal de ion, que en estado de reposo se encuentra semiabierto, una droga agonista lo abre, una droga agonista inversa lo cierra, y una droga antagonista, ni lo abre ni lo cierra, pero impide la acción de los anteriores si estan presentes.
La acción de los agonistas parciales no depende de la dosis o concentración, es decir, su acción parcial permanece como tal, fija, aún si aumenta la concentración de la droga. Distintas drogas agonistas parciales, tienen distintos niveles parciales de acción. La acción parcial de estos compuestos se debe a su estructura molecular con acción limitada sobre el receptor.
Los agonistas parciales tienen la propiedad de actuar como agonistas o antagonistas [net], dependiendo de la cantidad disponible del neurotransmisor natural agonista completo. Cuando no está presente el neurotransmisor natural, el agonista parcial abre el canal de ion en forma parcial, pero si el neurotransmisor está presente, y el canal de ion
está completamente abierto, actúa como antagonista, y el efecto del neurotransmisor se pierde para cerrarse el canal a la apertura que da el agonista parcial.
La propiedad de una droga agonista parcial de actuar como agonista o antagonista, tiene una importancia terapéutica teórica importante. Un fármaco con estas propiedades podría ser útil para tratar una condición patológica con deficiencia del neurotransmisor, sin sobreestimular al receptor, También sería útil en una enfermedad con una presencia excesiva de un neurotransmisor agonista completo, aquí baja la sobre estimulación sin eliminar completamente la acitividad del receptor. Y, también sería beneficiosa para estabilizar una patología que cambia de un exceso a una carencia del neurotransmisor.
Modulación alostérica.
Hay receptores que tienen dos sitios para ligarse con un neurotransmisor y estan relacionados de tal modo que uno de éllos aumenta o disminuye la acción del otro. Si el neurotransmisor agonista completo se une a su sitio específico en el receptor, abre completamente el canal de ion o, en caso de los receptores con Proteina G, produce un segundo mensajero. Si en el segundo sitio se liga otro neurotransmisor, la actividad del receptor aumenta aún más. Pero, si el neurotransmisor se une a este segundo sitio sin estar actuando el primer neurotransmisor no ocurre nada. A esta modulación indirecta del segundo sobre el primer neurotransmisor se le llama modulación alostérica (otro sitio). Es posible que existan varios sitios de ligazón secundaria para neurotransmisores en un receptor que modulan alostericamente a un neurotransmisor primario. La modulación alostérica da al receptor una capacidad extra de acción.
La modulación alostérica pude ser negativa, o sea, disminuye la función del receptor. Ësto se ve en los inhibidores de la retoma de serotonina y NE que inhiben alostericamente la ligazón de estas aminas en el vehículo de transporte que las llevaría de regreso al terminal presináptico.
La modulación alostérica no es una situación de co-transmisión. En esta última, dos neurotransmisores operan en un receptor relativamente independientes, ambos desencadenan una acción en el receptor. En cambio, en la modulación alostérica, uno solo es el neurotransmisor que desencadena una acción en el receptor, el otro no tiene acción directa, solo modula al auténtico receptor, por ésto, se denomina más bien, modulador alostérico.
Una neurona en particular, tiene innumerables contactos con otras neuronas. Piénsese, por ejemplo, en las células de Purkinge en el cerebelo, cada una de éllas tiene más de 100000 puntos de contacto exterior. El proceso de neurotransmisión, es múltiple con gran cantidad de interacción simultanea con otras células. Más aún, no solo la neurona tiene una miriada de contactos con otras células, sino que también el punto de contacto en particular (sinapsis), puede variar ampliamente en término de relación y, aún de dirección de la trasmisión.
En la relación interneuronal sináptica se ha descubierto un fenómeno que posibilita una comprensión más detallada de esta relación. Se trata del proceso conocido como potenciación por acción prolongada (long-term potentiation o LTP). Este fenómeno ocurre cuando una neurona estimula a otra con un frecuencia tal que la sensibiliza, de tal manera que un estímulo menor desencadena la respuesta que, aún puede aumentar. Para
que ocurra este fenómeno, la estimulación debe repetirse en menos de 90 minutos. Por este proceso de potenciación prolongada, la relación interneuronal sufre un fortalecimiento sináptico (synaptic strenght). Algunas de estas relaciones son de tipo estimulatorias, otras son inhibitorias, en este caso las descargas repetidas provocan un fenómeno de resistencia. Este fenómeno es la depresión por acción prolongada o LTD. Una sinapsis particular tiene la posibilidad de ser inhibitoria o excitatoria, y aún puede revertir la transmisión (en sentido contrario). Aunque una célula A tenga múltiples contactos con una neurona B, cada uno de estos puntos de contacto actúa independientemente y puede cambiar por esta potenciaciones, sin sincronía con los demás contactos de las células en contacto. Se comprende entonces, la maravillosa complejidad de la transmisión nerviosa y la inmensa tarea que esta complejidad de estímulos simultaneos y secuenciales inpone en la neurona. El cómo la neurona puede manejar esta situación está a nivel genético que regula la conducta bioquímica de la célula. (J. Medina, 2001).
La indemnidad de la neurotransmisión es claramente necesaria para un buen desarrollo y una función normal del SNC. Es por lo tanto, razonable pensar que una falla en las enzimas relacionadas con los neurotransmisores o los receptores constituye la base patológica de los desórdenes mentales. Pero esta hipótesis no se ha confirmado. No hay ninguna falla en ningún neurotransmisor, ni sus enzimas, ni receptor, que se haya demostrado fehacientemente ser la causa de ningún desorden mental.
Inicialmente se pensó que una manipulación química a nivel de las placas sinápticas podría provocar cambios terapéuticos significativos. Esta hipótesis que supone en parte, una indemnidad del resto de la compleja via de neurotransmisión, no ha encontrado una confirmación adecuada en la clínica psiquiátrica. Los esfuerzos se dirigen ahora a un nivel postsináptico, especialmente al segundo mensajero, que está envuento con muchos neurotransmisores y con una gran variedad de operaciones intracelulares. Las investigaciones esperan poder desarrollar fármacos diseñados a intervenir más especificamente en estos procesos intraneuronales. (Manji, HK, 2001).
La situación con llas investigaciones genéticas es similar al resultado del estudio de los neurotransmisores. Las investigaciones realizadas en familias y con mellizos, muestran una clara vulnerabilidad genética a los desórdenes mentales mayores. Sin embargo, no se ha encontrado ningún gene específico que explique sin ambiguedad ser la causa de un desórden mental. De la búsqueda de un gene singular específico se ha pasado a pensar que la vulnerabilidad genética es el producto de la contribución de numerosos genes que en interacción con el ambiente desarrollarían los trastornos emocionales. Ni siquiera se espera que se pueda encontrar una conexión etiológica con las enfermedades mentales tal como las define el DSM IV, sino que más bien con dimensiones sintomáticas.
Aún, si la interacción genética-ambiental se expresara en trastornos de la transmisión nerviosa es muy probable que sean muchas las enzimas envueltas en este proceso patológico como para esperar que una, o dos drogas, fueran suficientes para compensar o controlar las múltiples anormalidades que causan la enfermedad. Estas consideraciones son importantes para comprender el efecto terapéutico, por ejemplo, de los antipsicóticos nuevos, que basicamente son polifarmacia en una sola píldora. El compuesto afecta numerosas vías de neurotransmisión.
Los descubrimientos de la psicofarmacología han sido frecuentemente casuales. Pero la investigación ha sido capaz de determinar sus mecanismos de acción. Estos conocimientos pueden comprobar o rechazar hipótesis fisiopatológicas que se formulan acerca de los trastornos emocionales; también podrían ayudar a la comprensión de la fisiopatología de los trastornos mentales. Si el efecto de una droga coincide con un complejo sintomático de una enfermedad o, si un fármaco mejora algunos aspectos de una enfermedad psíquica es, entonces posible pensar que en la fisiopatología de la enfermedad se encuentran alteraciones que el fármaco corrige, y como se conoce su mecanismo de acción, se puede avanzar en el conocimiento de las alteraciones subadyacentes a la enfermedad mental; sin embargo, debe tenerse cautela con este procedimiento, porque el mecanismo de acción de un fármaco puede ser distinto a la fisiopatología de la enfermedad que trata, y en este sentido, hay en medicina muchos ejemplos para ilustrar esta situación, como lo es el caso del tratamiento de la hipertensión.
Sin embargo, el avance de los conocimientos es lento y lleno de interrogantes y, a veces, con datos contradictorios que desafían las explicaciones en boga. Así, por ejemplo, el efecto antidepresivo de las drogas ISRS se piensa es debido a la inhibición de la retoma de la serotonina, sin embargo, la droga antidepresiva tianeptine, tiene exactamente la acción contraria, aumenta la retoma de la serotonina. Otra situación intrincada es la acción antidepresiva del St John Wort que tiene algunos efectos inhibidores de la retoma de la serotonina y efectos de inhibición de la MAO, pero no son suficientes para explicar su acción antidepresiva; en este caso, pareciera que múltiples acciones farmacológicas serían las responsables del efecto terapéutico. (Kramer,TAM, 2001). Recientemente se ha venido desarrollando la llamada farmacogénetica. Ësta intenta correlacionar el efecto clínico, positivo o negativo de los psicofármacos, con la constitución genética del individuo, y no con el diagnóstico psiquiátrico propiamente tal, con la esperanza de encontrar relaciones válidas que permitan una prescripción racional de los psicofármacos.
CONSIDERACIONES ESPECIALES EN PSICOFARMACOLOGÍA GERIÁTRICA
Los pacientes geriátricos experimentan con la edad una serie de cambios fisiológicos que disminuyen el potencial de la función de los diversos sistemas del organismo. Estos cambios no son necesariamente evidentes hasta que bajo una situación de estrés psicobiológico se hacen notorios. Esta baja en la reserva fisiológico del organismo puede alterar la farmacodinamia y la farmacokinesia de los psicofármacos.
El proceso de envejecimiento afecta la psicodinamia de las drogas. Los pacientes geriátricos son más sensitivos a los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos. En este sentido deben recordarse: la hipotensión ortoestática y los efectos anticolinérgicos, la sedación y los síntomas extrapiramidales, que acompañan la acción de numerosos psicotrópicos. Los enfermos con Enfermedad de Alzheimer son particularmente sensibles a los efectos anticolinérgicos, y los pacientes con Enfermedad de Parkinson, a la acción dopaminérgica de las drogas antipsicóticas.
La farmacokinética de los fármacos también sufre cambios significativos con la edad. La biodisponibilidad de una droga (cantidad de medicamento utilizable en el torrente
sanguíneo) está determinada por la absorción, distribución, metabolismo y clearance del fármaco. Todos estos procesos son afectados por el envejecimiento a lo que hay que agregar, las enfermedades que empeoran, aún más, algunos aspectos de la ecuación de la biodisponibilidad. Así por ejemplo, las enfermedades inflamatorias crónicas y la malnutrición, pueden disminuir la síntesis de las proteínas plasmáticas a las que se ligan muchas drogas, y ésto, aumentar la porción "libre" del fármaco en el plasma, y con éllo, su biodisponibilidad. Las enfermedades del hígado exacerban la deficiencia de los procesos metabólicos hepáticos. Igualmente, las enfermedades renales crónicas pueden empeorar la filtración glomerular y disminuir el clearance del fármaco.
La distribución de un farmaco es afectada particularmente por el envejecimiento. El paciente geriátrico presenta un aumento significativo de los tejidos grasos. Las drogas liposolubles (benzodiacepina, antipsicóticos, antidepresivos) se difunden en este tejido y se distribuyen ampliamente en el organismo; por esta razón, su eliminación es también más lenta y prolongada. Las drogas solubles en agua, en estas condiciones, pueden alcanzar concentraciones más altas que las normalmente esperadas.
El metabolismo hepático es también claramente afectado por la edad. Los pacientes geriátricos tienen disminuído el proceso oxidativo biodegradante, con lo que se entorpece el metabolismo de algunos psicotrópicos, prolongando la vida media y la acumulación de metabolitos; un buen ejemplo de este problema son las benzodiacepinas, especialmente las de vida intermedia y larga. El sistema enzimático del citocromo CYP 450, que comanda la mayoría de los procesos metabólicos hepáticos, pierde efectividad con la edad. (Salzman, CS; Satlin, A; Burrows, AB, 2001). Por todas lasconsideraciones señaladas, la prescripción de psicofármacos en el paciente geriátrico debe ser cuidadosa, comenzando el tratamiento con dosis bajas y subirlas lentamente. En estos Apuntes las dosis señaladas para los distintos fármacos es la mitad de las que se recomiendan para el adulto joven. Sin embargo, estas pueden ser muy altas para un enfermo geriátrico mayor y debilitado, y pueden ser insuficientes, para un paciente geriátrico joven.
Se estima que el 80% de las personas mayores de 65 años sufren de una enfermedad crónica, y un porcentaje significativos toma fármacos prescritos por dos o más médicos, con lo que la prescripción múltiple ocurre frecuentemente. A ésto debe agregarse, el uso de remedios comprados sin receta médica, y los remedios caseros y naturales que pueden también interactuar con los psicofármacos. La polifarmacia disminuye el cumplimiento con el tratamiento y provoca interacciones que alteran la farmacodinamia y farmacokinesia de los fármacos. No deben escatimarse esfuerzos para efectuar una historia prolija en este sentido y mantener una educación constante, para evitar la polifarmacia
Una consideración importante que se debe tener presente en la prescripción de psicofármacos al enfermo geriátrico es el contexto social en que vive el paciente. Una gran mayoría de ellos funcionan cognitiva y físicamente sin mayores dificultades, por lo que la educación y las instruciones se dan directamente al enfermo. Sin embargo, en aquellos enfermos debilitados y dañados cognitiva y conductualmente, se debe incorporar a la familia o cuidadores en el proceso quimoterapéutico.
FARMACOKINESIS
El concepto de farmacokinesis se refiere a lo que el organismo hace con un fármaco administrado, lo que depende naturalmente de las características farmacológicas de la droga. Este complejo proceso comprende varias etapas, especialmente, la absorción, la distribución, el metabolismo y la excreción de las drogas. En el paciente geriátrico, como ya se ha señalado estos procesos son afectados por la edad. Los detalles de los procesos farmacokinéticos no se revisarrán en estos Apuntes; estas materias que, aunque muy importantes para la comprensión de los efectos de las fármacos, se pueden encontrar en los libros estandard de farmacología. Solo se mencionarán aquí, algunos aspectos del metabolismo de los psicofármacos, primariamente el proceso enzimático del citocromo P450. Otros aspectos de la farmacokinesia de las drogas psicotrópicas se mencionaran al presentarlas.
En el metabolismo de los psicofármacos juega un papel fundamental el sistema
enzimático del citocromo P450 (CYP450) presente en la mucosa intestinal y en el
hígado. Al pasar la droga por la pared intestinal sufre el efecto de esta acción enzimática, y se completa, al pasar por el hígado, mediante la circulación portal, de tal manera, que en la circulación general, se encuentran, la droga metabolizada para poder ser excretada y una fracción del medicamento aún intacto.
Las enzimas de este sistema se tipifican con dos dígitos separados por una letra (por ejemplo, 1A1), el primer dígito señala la familia enzimática, la letra corresponde al subtipo, y el segundo dígito, al producto del gene. Existen numerosas enzimas en este sistema CYP450 y constantemente se estan descubriendo nuevas isoenzimas.
No todas las personas tienen las mismas enzimas, existe un polimorfismo, y en este sentido hay que recordar que un 5% al 10% de las personas blancas tienen un bajo nivel de la enzima 2D6 que metaboliza muchos fármacos, por lo que el organismo debe utilizar sistemas alternativos de metabolismo que no son muy eficientes (metabolizadores lentos). El 20% de las personas del grupo racial japones-chino, y un 3% al 5% de los blancos, tienen un bajo nivel de 2C19. La importancia práctica de este polimorfismo es que la administración de los fármacos metabolizados por estas enzimas, pueden alcanzar facilmente niveles tóxicos, aunque se administren en dosis terapéuticas usuales. Ésto se agrava más aún, cuando se prescribe concomitantemente un fármaco que inhibe la enzima o, compite con otro para su metabolismo. Numeros son los fármacos usados en psiquiatría que pueden ser afectados por esta variabilidad genética. Se destacan las drogas antidepresivas tricíclicas que tienen potencial cardiotóxico serio. Es posible, aunque no una práctica rutinaria, determinar si un paciente es un metabolizador lento ("hidroxilador lento"), para ésto se utiliza la razón debrisoquin/4-hidroxidebrisoquin en la colección de orina de 8 horas después de haber administrado 10 mg de debrisoquin (un antihipertensivo); si la proporción es alta, indica que el enfermo es un hidroxilador lento. (Potter, WZ; Manji, HK; Rudorfer, MV, 2001). Aproximadamente el 60% del CYP450 está compuesto de la isoenzima 3A4 que metaboliza gran número de medicamentos usados frecuentemente en la clínica médica. La isoenzima 1A2 constituye el 4%.
Drogas metabolizados por el sistema enzimático hepático P450 (CYP 450), o sea, substratos de estas enzimas son (Michalets, EL, 1998):
TABLA I Farmacokinesis
Substratos de las isoenzimas del sistema CPY 450
1A2 2C9/19 2D6 3A4
Teofilina Fenitoina Tramadol Carbamazepina Warfarina Warfarina Codeina Cisaprida Fluvoxamina Amitriptilina Venlafaxina Corticoesteroides
Acetaminofen Omeprazole Trazodona Imipramina
Cafeina Sertralina Risperidona Nefidipina
Olanzapina Fluoxetina Haloperidol Alprazolam Propanolol Citalopram Atenolol Triazolam Imipramine Diazepam Captopril Diazepam
Estrógenos Propanolol Desipramina Digoxina
Clomipramina Nortriptilina Zoldipen
Nicotina Paroxetina Terfenidina
Clozapina Mirtazina Astemazole
Propanolol Quietapina Perfenazina Clozapina Tioridazina Nefasodona Olanzapina Amitriptilina Clozapina Clonazepam Amitriptilina Sertralina
La enzima 1A2 desmetiliza las aminas secundarias imipramina y clomipramina y las convierte en los metabolitos activos, desmetilclomipramina y desipramina. La enzima 2D6, en cambio, hidroliza los antidepresivos tricíclicos y los vuelve inactivos. Las drogas que inhiben esta enzima 2D6, como la fluoxetina y paroxetina, administradas concomitantemente con tricíclicos, aumentan su concentración sanguinea y el peligro de intoxicación, por lo que la dosis de estas drogas debe controlarse con determinaciones del nivel sanguíneo de tricíclico. La enzima 3A4 es inhibida por la fluoxetina y fluvoxamina, por lo que cuando se administran con alprazolam o triazolam, la concentración de estas benzodiacepinas aumenta considerablemente con los riesgos que
ésto significa. Lo mismo ocurre con los substratos cisaprida, terfenidina y astemazole, con el peligro de prolongación del segmento QT.
Este sistema enzimático CYP450 puede ser inhibido por diversas drogas. Importa recordar la inhibición causada por las drogas antidepresivas inhibidoras selectivas de la retoma de la serotonina. La TABLA que sigue muestra el efecto en vitro de este efecto. No es claro, sin embargo, la correspondencia con un efecto en vivo. (Greenblat, DJ, 1998).
TABLA II Farmacokinesis
Inhibición del sistema CYP450 por los antidepresivos
Droga 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
Cilalopram + 0 0 + 0 Fluoxetina + ++ ++ +++ ++ Fluvoxetina +++ ++ +++ + ++ Paroxetina + + + +++ + Sertralina + + ++ + + Venlafaxina + + + + + Bupropion + + + + + Reboxetina + + + + + Mirtazina + + + + + Nefazodona + + + + +++ Tricíclicos terciarios + ++ Tricíclicos Secundarios ++ ++ Metilfenidato + +
El estudio de esta tabla señala al citalopram con menos efectos inhibitorios del sistema CYP 450, lo que constituye una ventaja farmacokinética importante de este antidepresivo.
Hay drogas que tienen la capacidad de inducir la acción de la enzima que los metaboliza, es decir, aumenta su acción. Es importante recordar dos drogas con estas características. La carbamacepina que es metabolizada e induce la enzima 3A4, con lo que con el tiempo, uno a dos meses, por la inducción de la enzima, baja el nivel sanguíneo de la droga sin haberse alterado la dosis diaria. Por esta razón el tratamiento con este fármaco debe controlarse estrechamente con determinación de niveles sanguíneos de carbamacepina. La otra droga que induce la enzima que la metaboliza es la nicotina, la consecuencia práctica de ésto es que los substratos metabolizados por esta 1A2, como la olanzapina, son metabolizados más rapidamente y bajan su nivel sanguíneo. Hay que recordar también, que si se interrumpe la administración de esta droga inductora van a subir los niveles de los substratos afectados.
FARMACODINAMIA
El concepto de farmacodinamia se refiere a las acciones que ejerce el fármaco sobre el organismo. Comprende el estudio de la bioquímica y de la fisiología de los efectos y mecanismos de acción de las drogas. Algunos aspectos de la farmacodinamia de los psicotrópicos se mencionaran al presentarlos en estos Apuntes.
Es importante recalcar aquí las interacciones farmacodinámicas de los psicofármacos que resultan de la acción de drogas que presentan los mismos efectos neurotóxicos. Conocido es, por ejemplo, la interacción de los antidepresivos tricíclicos con efecto anticolinérgico y la acción de otros fármacos administrados concomitantemente que también poseen efecto anticolinérgico, como lo puede ser la tioridazina. Otra situación de potenciación farmacodinámica es el efecto hipotensor de distintas drogas, antidepresivos (amitriptilina) y antipsicóticos (clorpromazina), etc.
Pero la interacción farmacodinámica de los fármacos no solo potencia y agrava los efectos secundarios deletereos, sino que también, pueden producirse interaciones que resultan en un fortalecimiento de la acción terapéutica. En este sentido son bien conocidas y utilizadas las combinaciones de fármacos para incrementar la acción antidepresiva de las drogas antidepresivas (ver: Drogas antidepresivas).
CLASIFICACIÓN DE LAS DROGAS PSICOTRÓPICAS
La clasificación de los psicotrópicos no ha resultado sencilla. La clasificación frecuentemente usada que los agrupa según sus efectos clínicos, antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos, etc, aunque de fácil e ilusoria aplicación, y aparente claridad, se ha visto inundada por el creciente uso de estos medicamentos en multiples situaciones clínicas. Antidepresivos con posibles efectos antipsicóticos, antipsicóticos con efectos antidepresivos, antidepresivos con acción ansiolítica e hipnótica, etc. Esta situación ha roto las fronteras de esta clasificación y ha planteado un verdadero problema nosológico a la psicofarmacología que se une al ya reconocido problema de la clasificación de los desórdenes mentales.
Sin embargo, esta clasificación clínica se utiliza en estos Apuntes para presentar el material informativo, por continuar en vigencia en la práctica médica, a pesar de sus limitaciones.
DROGAS ANTIDEPRESIVAS
La hipótesis de las monoaminas en la genesis de las depresiones resultó ser una explicación simplista, pero impulsó un gran interés en el estudio de los neurotransmisores monoaminas: noerepinefrina o noradrenalina (NE), dopamina (DA) y serotonina (5HT). Las investigaciones realizadas han avanzado el conocimiento del funcionamiento fisiológico de estos neurotransmisores, especialmente en lo referente a los mecanismos que aumentan el tono de estos transmisores en el SNC.
De la simple alteración de los neurotransmisores en la base neuroquímica de las depresiones se pasó a considerar alteraciones en los receptores de estos neurotransmisores como fundamentales en la génesis del trastorno afectivo. Luego, la falla se colocó en el segundo mensajero y otras posibles alteraciones intracelulares que afectarían la expresión de los genes postsinápticos y alterarían el funcionamiento del sistema neuronal, provocando el estado depresivo (Ver: Depresión: Aspectos biológicos). Las modificaciones en la neurotransmisión provocada por estos fármacos, afectaría algún nivel del funcionamiento neuronal aliviando la depresión, aunque no se sabe como lo hacen. Sin embargo, los cambios farmacológicos agudos que estas drogas provocan en los neurotransmisores ha persistido como base para su clasificación. (Stahl, MS, 2000).
DROGAS INHIBIDORAS DE LA MONOAMINO OXIDASA (MAOI)
Las drogas Inhibidoras de la Monoamino Oxidasa fueron los primeros antidepresivos efectivos que se descubrieron. Estas drogas continúan presentando un buen perfíl terapéutico, pero por el potencial de producir crisis hipertensivas en interacciones dietéticas y medicamentosas han perdido popularidad y suelen usarse solo en las depresiones que no han respondido a otros tratamientos antidepresivos. Estas drogas tienen una buena respuesta en las depresiones atípicas y en las depresiones que caen en el spectrum bipolar (American Psychiatric Association, 2000; Amsterdam, JD; Horning-Roham, M, 1996).
La prescripción de estos fármacos requiere un conocimiento adecuado de su farmacología, de sus interacciones con otros medicamentos y de las precauciones dietéticas. Estos Apuntes mencionarán solo algunos aspectos de estos problemas, de tal manera, que esta información debe ser complementada con los textos standard de farmacología, vademecum e información completa de las interacciones dietéticas y medicamentosas que se proveen en la farmacia.
En geriatría se ha visto que los pacientes pueden tolerar bien estas drogas, si se prescriben con las precauciones debidas, y parece que los dementes que sufren de depresión, responden particularmente bien a este tratamiento. Ésto podría deberse al hecho que estos pacientes pueden tener un aumento de la actividad de las enzimas MAO.
Mecanismo de acción
Las MAOI inhiben las enzimas MAO que se encuentran en la periferia de la membrana de las mitocondrias en el interior del tejido cerebral (terminal del axón) y de los tejidos periféricos. La función de las MAO es la degradación de las aminas endógenas,
incluyendo: norepinefrina, serotonina, dopamina, feniletilamina e histamina, además de inactivar productos exógenos como la amina presora tiramina. La inhibición de la MAO aumenta la disponibilidad de las aminas neurotransmisoras, y provoca el efecto terapéutico antidepresivo. Además, estas drogas producen una desensitización de los receptores beta1 adrenérgicos (down regulation) [la estimulación de estos receptores provoca la estimulación de la adenilil ciclasa que aumenta el adenosin monofosfato cíclica (cAMP) con la consecuente activación de la proteino kinasa dependiente de la cAMP y fosforilización de numerosas proteinas], desensitización de los receptores alfa2 adrenérgicos [estos son heteroreceptores ubicados en las terminales de la neurona serotoninérgica, su desensitización provoca un aumento de la actividad serotoninérgica de la neurona] y una disminución de la densidad de los receptores 5HT2 y 5HT1A [el aumento de la serotonina producido por la inhibición de la MAO-A provoca -con la administración prolongada de la droga- una disminución de los autoreceptores 5HTA con dismininución de la inhibición que imponen en la neurona serotoninérgica, la que aumenta entonces su actividad. Los receptores 5HT2 son postsinápticos, su inhibición parece estar directamente relacionada con el efecto antidepresivo]. La respuesta terapéutica maxima de las MAOI se logra cuando la droga inhibe la actividad de la MAO en un 80%, lo que toma habitualmente dos semanas de tratamiento. (Wecker, L; Pacheco, MA, 2001)
La inhibición de la enzima MAO puede ser irreversible o reversible. Las primeras MAOI eran todas irreversibles, es decir, una vez que la droga se une con la enzima, lo hace para siempre, y la enzima queda paralizada irreparablemente. La recuperación de la actividad enzimática en la terminal nerviosa, se logra con la síntesis de nuevas enzimas, lo que ocurre aproximadamente en dos semanas. Por esta razón, después de interrumpir la administración de una de estas drogas MAOI, se debe esperar dos semanas antes de volver a una dieta normal o administrar una droga que pueda provocar una crisis hipertensiva (meperidine [Demerol®], SSRI, drogas simpaticomiméticas, etc.).
Existen dos subtipos de enzimas MAO-A y MAO-B. Estas enzimas difieren en su distribución en el organismo y en la especificidad del substrato. Las MAOI tradicionales inhiben ambos subtipos de enzimas, la MAO-A y la MAO-B. (Kaplan, HI; Sadock, BJ, 1993). Se piensa que la inhibición de la MAO-A es necesaria para obtener una acción antidepresiva.
TABLA I MAOI
Distribución y Substratos
Localización Substratos
MAO-A SNC, Terminales del S.
simpático,hígado,
intestino, piel, placenta madura
NE, 5HT, tiramina,octapamina,triptamina
MAO-B SNC, hígado,
plaquetas,linfocitos
DA, tiramina, riptamina, feniletilamina, histamina
En el SNC, La MAO-A está predominantemente localizada en las regiones ricas en neuronas catecolaminérgicas como el locus ceruleus y en la formación reticular. La MAO-B predomina en las regiones de alta densidad en neuronas serotoninérgicas como el nucleo dorsal del rafe. Las regiones ricas en neuronas histaminérgicas contienen ambas enzimas, la MAO-A y la MAO-B, así como también las células gliales. (Wecker, L; Pacheco, MA, 2001)
En el último decenio se han sintetizado drogas MAOI específicas, MAOI-A (clorgilina) y MAOI-B (deprenil). Incluso, se ha sintetizado una MAOI-A reversible (moclobemida) (RIMAs), o sea, su afinidad por la enzima es limitada y, si existe suficiente substrato que compita con la droga, ésta puede ser desplazada.
TABLA I I MAO-I MAO-A Selectivo MAO-B Selectivo No selectivo Inhibición irreversible
Clorgilina deprenil Fenelzina Tranilcipramina Isocarboxazid Nialamida Inhibición reversible Moclobemida Brofaromina Toloxatone Befloxatone
Las MAOI-B, como el deprenil, se usan para el tratamiento del Parkinson, aunque su mecanismo de acción en esta enfermedad no es claro, parecen estar envueltos otros mecanismos además del aumento de la DA. La MAOI-B (deprenil), en dosis terapéuticas, tiene muy poca acción sobre la MAO-A, por lo que la dieta puede no ser tan extricta. Sin embargo, debe tenerse presente que la actividad sobre la MAO-A aumenta, si la concentración plasmática de la droga se eleva. Especial cuidado se debe ejercer con el paciente geriátrico.
Las dietas ricas aminas, como la tiramina, presentes en los alimentos madurados o curados, como el queso y el jamón, ya no son metabolizados en su paso por la pared intestinal, por la MAO A que se encuentra inhibida con la administración de las drogas MAOI irreversibles. La tiramina al llegar a las terminales de los axones norepinéfrícos es incoorporada y desplaza la NE de las vesículas que al salir en exceso provoca la
subida brusca de la presión arterial con riesgo de accidentes vasculares cerebrales y muerte. Esta reacción se conoce popularmente como cheese reaction, "reacción al queso".
El meclobemide es un derivado de la benzamida distinto de los otros MAOI, inhibe primariamente la MAO A en forma reversible (24 hr), pero en dosis mantenidas de 400mg diarios, produce una inhibición del 20% al 30% de la MAO B de las plaquetas. Aunque no se requiere la mantención de una dieta tan extricta como en las MAOI irreversibles, ésta todavía debe observarse, al igual que las precauciones con las drogas presoras y serotoninérgicas.
Las MAOI es un grupo de drogas quimicamente heterogeneo que comparten la acción de inhibir la MAO.
Drogas Inhibidoras de la Monoamino Oxidasa (MAOI) Tradicionales: irreversibles no selectivos
Derivados de la hidralazina • Fenelzina (Nardil®) • Isocarboxazid (Marplan®) Derivados no-hidralazina • Tranilcipromina (Parnate®) MAO A reversibles • Moclobemide (Aurorix®) MAO B selectivos
• Deprenil (Selegilina®, Eldepryl®) Efectos secundarios
Los efectos secundarios de las MAOI son numerosos, entre los más comunes se encuentran (Puzantian, T, Stimmel, GL, 2000):
TABLA II MAOI Efectos secundarios
Fenelzina Isocarboxazida Tranilcipromina
Efectos
anticolinérgicos
Sedación +++ ++ - Hipotensión ortoestática +++++ +++++ +++++ Aleraciones sexuales ++++ ++++ ++++ Efectos gastrointestinales + + + Activación insomnio - +++ +++++
Aunque las drogas MAOI producen hipotensión e hipotensión ortostática, no tienen tantos efectos cardíacos como los tricíclicos. La hipotension ortoestática es un problema serio para el paciente geriátrico, por lo que se debe proceder con cautela y considerar el uso de medias elásticas, tabletas de sal y fludrocortisona. Ocacionalmente se puede producir una hipertensión pasajera con la tranilcipromina. Las perturbaciones del funcionamiento sexual son más frecuentes con la fenelzina que con la tranilcypromina y que con los tricíclicos. Como se señala en la Tabla, estos medicamentos poseen efectos anticolinérgicos (ver:Tricílicos) y pueden producir cierta agitación, insomnio y mioclonos nocturnos, aunque la fenelzina tiende más bien a sedar. Estas drogas también pueden producir una deficiencia de piridoxina con manifestaciones de neuropatía periférica (Vitamina B6, 50mg a 100mg dos veces al día). La administración prolongada de fenelzina puede causar aumento de peso. Las MAOI bajan el umbral convulsivo y pueden ser hepatotóxicas (fenelzina más que la tranilcipromina). La tranilcipromina tiene potencial de abuso por sus efectos estimulantes e, incluso, puede desarrollar tolerancia.
Los efectos secundarios más comunes de la moclobemida son: insomnio, boca seca, visión borrosa, mareos, cefaleas, sedación y nauseas. Con dosis altas se puede producirr activación. Se ha observado galactorrea en algunas mujeres, y puede aumentar o, disminuir el peso corporal
Las MAOI se deben evitar en los pacientes con patología cerebro y cardiovascular, deben usarse con cautela en los enfermos con diabetes, hipertiroidismo, patología renal y hepática. Se debe agregar una nota de cautela en los pacientes asmáticos y los que sufren de reaciones alérgicas graves que pueden necesitar aminas presoras (la epinefrinano es fundamentalmente metabolizada por la MAO intracelular, por lo que su uso es relativamente más seguro).
Crisis hipertensiva
Aunque las drogas MAOI tienen numerosos efectos colaterales, es la crisis hipertensiva la que realmente limita la prescripción de estos fármacos. Como se ha señalado, al inhibir la MAO, las aminas ingeridas con los alimentos no se metabolizan debidamente
y provocan descargas de NE con una subida abrupta de la presión arterial (30-60 puntos), con cefalea, riguidez de cuello, dolor retroocular, sudoración con piel fría, enrojecimiento de la piel, taqui o bradicardia, nauseas y vómitos. En los casos graves se produce sangramiento nasal, dilatación de pupilas, alteraciones visuales, fotofobia, dolor precordial, accidentes vasculares o, coma y muerte. Es una emergencia médica que necesita intervención especializada de inmediato.
Los alimentos ricos en aminas, fundamentalmente la tiramina, son numerosos, pero fundamentalmente se encuentran en los alimentos madurados, fermentados y curados, como quesos, cecinas, salsa soya, tofo, bebidas como cerveza, vino tinto y algunos blancos, etc, etc. Las comidas se deben consumir frescas, los productos refrigerados pueden aumentar su contenido en tiramina en unos pocos dias. Como ya se ha señalado, las restricciones dietéticas y medicamentosas, se deben mantener por dos semanas después de suspendido el tratamiento con estas drogas.
Las crisis hipertensivas más graves se precipitan frecuentemente por la administración de un fármaco, la lista de los medicamentos que pueden provocar esta complicación es considerablemente larga, y muchos de ellos se encuentran formando parte de compuestos usuales para el resfrío, la tos, expectorantes, etc. que suelen venderse sin receta médica. Solo para mencionar algunos (Maxmen, JS; Ward, NG, 1995):
Tricíclicos, principalmente la desipramina Estimulantes Efedrina Pseudoefedrina Fenilefrina Fenilpropanolamina Venfalaxine
Esta crisis hipertensiva es causada por una elevación abrupta del tono NE. El aumento de la serotonina produce un cuadro similar, la crisis serotoninérgica, caracterizada por: elevación de la temperatura corporal y fiebre con escalofríos, hiperreflexia, movimientos musculares anormales, fasciculación, mioclonos, insomnio, ansiedad y agitación. En los casos graves se produce hipotención shock y muerte.
Entre la drogas que pueden precipitar este sindrome se encuentran: Tricíclicos, principalmente la clomipramina
SSRI Meperidina Propoxileno
Triptofano Dextrometorfan Fenfluramina Nefazodona Venlafaxina
El uso de moclobemida es más seguro que el de las MAOI irreversibles, pero, aún se recomienda evitar las comidas ricas en tiramina y las drogas potencialmente peligrosas de desencadenar una crisis hipertensiva o serotoninérgica.
Como puede desprenderse de esta escueta revisión, el uso de las MAOI implica un verdadero riesgo de complicaciones graves. El médico debe estar completamente informado de su farmacología, requerir el consentimiento informado del paciente antes de iniciar este tratamiento, y tiene la responsabilidad de instruir al enfermo de las precauciones dietéticas y medicamentosas pertinentes.
Algunos aspectos de la farmacokinesis de las MAOI
Las drogas MAOI se absorben rapidamente en el tracto gastrointestinal, se metabolizan en el hígado y se eliminan casi completamente por el riñón. El uso prolongado de las MAOI irreversibles puede alterar las ezimas envueltas en su propio metabolismo, causando una farmacokinesia no lineal (concentración sanguinea no proporcional a la dosis), con el peligro de acumulación de la droga en el organismo.
La moclobemida es solo relativamente lipofílica, y en pH bajo es muy soluble en agua; se liga en solo un 50% a las proteinas plasmáticas. La edad no altera su farmacokinesia, por lo que no se necesita cambio de la dosis, tampoco ésta depende de la función renal, pero si de la función hepática. La administración prolongada de esta droga inihibe su propio metabolismo (CYP 2C19), generando una farmacokinesia no lineal.
TABLA III MAOI Dosis y vida media
Dosis diaria en mg Vida media en hr
Fenelzina 15 - 45 1.5 - 4
Isocarboxazida 5 - 15 1.5 - 4
Tranilcipromina 10 - 30 1.54 - 3.15
Moclobemida 300 - 600 (*) 1 - 3
