Tratamiento del virus de la hepatitis B: >qu
e pacientes
deben recibir tratamiento inmediato?
Robert P. Perrillo, M. D.
Rara vez es necesario tratar la hepatitis B de manera inmediata. Sin embargo, hay algunas situaciones clnicas que requieren una terapia inmediata o incluso urgente para impedir la progresion de la enfermedad, reducir la morbili-dad o estabilizar clnicamente al paciente. En este trabajo se revisan estas indicaciones, comenzando por las areas en las que la evidencia de beneficio terapeutico es mayor. El lector puede consultar las indicaciones menos urgentes en las actuales guas de practica clnica de la Asociacion Ameri-cana para el Estudio de las Enfermedades Hepaticas (AASLD)1.
Fibrosis avanzada y cirrosis compensada
En todos los pacientes con enfermedad activa y fibrosis avanzada (estadio Ishak 4) esta indicado el inicio inme-diato de la terapia con un analogo de nucleosidos (Tabla 1). De los pacientes incluidos en los estudios de registro para los analogos de nucleosidos actualmente aprobados, entre el 10% y el 15% presentaban cirrosis en la biopsia basal. En los estudios fundamentales de tenofovir, un 20% adicional presentaba enfermedad en estadio Ishak 42. En todos estos estudios se observo mejora de la fibrosis despues de un tra-tamiento relativamente breve (48-52 semanas).
Recientemente se ha realizado un amplio analisis sobre el grado de mejora histologica asociado a la administracion de tenofovir o entecavir a largo plazo. Se dispona de biopsias pareadas de 328 de los pacientes (51%) que recibieron tenofovir durante 4 a 5 a~nos1 y se observo mejora histo-logica (2 puntos de mejora en la puntuacion necroinfla-matoria de Knodell sin aumento de la fibrosis) en el 95% de los 235 pacientes no cirroticos. Tambien se dispona de
las biopsias hepaticas de 93 pacientes con cirrosis basal (estadio Ishak 5 o 6), el 72% de los cuales presentaron una reduccion 2 puntos en el estadio de fibrosis en la semana 240 de tratamiento. Aunque los datos no son tan impac-tantes, tambien se registro reversion de la cirrosis despues de 3 a~nos de tratamiento con entecavir3.
Se ha demostrado que la situacion clnica de los pacientes con fibrosis avanzada mejora con la supresion viral con-tinua. En un ensayo clnico multinacional, controlado con placebo, realizado en pacientes asiaticos portadores del antgeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) con un ndice Ishak de fibrosis 4 (que inclua a 400 pacientes con cirrosis), el numero de pacientes que presentaron un aumento 2 puntos en la escala de Child-Turcotte-Pugh (CTP) y diagnostico de carcinoma hepatocelular de novo fue significativamente inferior entre los pacientes tratados con lamivudina tras una mediana de 32 meses4.
Considerados en su conjunto, estos resultados son
enor-memente alentadores. Aun queda por determinar si la
reversion de las caractersticas histologicas de la cirrosis contribuye de forma independiente a disminuir el riesgo de carcinoma hepatocelular o si reduce las complicaciones clnicas asociadas a la hipertension portal establecida.
Cirrosis descompensada
La cirrosis descompensada debe tratarse de forma inme-diata. La descompensacion se define clnicamente por la presencia de hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia, ele-vacion del cociente internacional normalizado (INR) o com-plicaciones de la enfermedad, como ascitis, sangrado por hipertension portal o encefalopata. Los ensayos clnicos de
Abreviaturas: AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases (Asociacion Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepaticas); AgHBs, antı´geno de superficie del VHB; FTC/TDF, emtricitabina mas tenofovir; IgM, inmunoglobulina M; INR, cociente internacional normalizado; MELD, Model for End-Stage Liver Disease (Modelo de enfermedad hepatica terminal); VHB, virus de la hepatitis B.
De: Division de Hepatologı´a, Baylor University Medical Center, Dallas, TX, EE. UU. Posibles conflictos de intereses: nada que declarar.
Consulte este artıculo en Internet en wileyonlinelibrary.com
VC2013 de la American Association for the Study of Liver Diseases
terapia con analogos de nucleosidos se han centrado funda-mentalmente en los pacientes que se encuentran en lista de espera para recibir un trasplante. Sin embargo, a menudo transcurren varios a~nos de deterioro de la funcion hepatica antes de una descompensacion evidente, y la primera vez que se atiende a estos pacientes sus niveles de bilirrubina y albumina pueden encontrarse dentro del rango normal de referencia. Los pacientes cuyos niveles se estan deteriorando deben ser tratados con los mismos criterios de urgencia que
aquellos que presentan caractersticas evidentes de
descompensacion (Tabla 1).
La disponibilidad de lamivudina se considero el primer hito terapeutico importante para los pacientes con cirrosis descompensada, ya que se haba demostrado que la terapia con interferon-a era peligrosa. En un subgrupo de pacientes tratados con lamivudina se observo estabilizacion clnica pero con una tasa de resistencia farmacologica inaceptable-mente alta, lo que a menudo se asocio a progresion clnica y a tasas elevadas de recurrencia postrasplante4,5. Hay que
destacar que en un estudio abierto realizado en
154 pacientes con cirrosis descompensada se demostro que la hiperbilirrubinemia, la disfuncion renal y los niveles detectables de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) eran factores predictivos de mortalidad durante los 6 primeros meses de tratamiento, lo cual subraya la importancia del tra-tamiento precoz para obtener un beneficio terapeutico6.
El marco terapeutico volvio a cambiar con la aparicion de adefovir. La baja tasa de resistencia (2%) en los pri-meros a~nos de tratamiento dio lugar a estabilizacion clnica y a buenos resultados postrasplante. En un estudio realizado en 226 pacientes en lista de espera, el 20% de
los casos presentaron mejora clnica y fueron retirados de la lista7.
Entecavir y tenofovir son actualmente los farmacos pre-feridos para el tratamiento de la cirrosis descompensada, ya que presentan un gran potencial antiviral y una elevada barre-ra genetica a la resistencia. En un estudio multinacional se tbarre-rato con entecavir o adefovir a 191 pacientes con cirrosis descom-pensada (puntaje CTP media 8,8; puntaje MELD 17,1) durante un periodo de hasta 96 semanas8. Aunque el entecavir fue mas eficaz en relacion con la supresion viral, ambos farmacos
dieron lugar a mejora o estabilizacion en las dos
puntuaciones.
Existen pocas comparaciones directas entre entecavir y tenofovir en la cirrosis descompensada. En un estudio con-trolado y aleatorizado realizado en 112 pacientes con cirro-sis levemente descompensada (puntaje MELD media 11; puntaje CTP 7), el nivel de ADN del VHB en la semana 48 fue indetectable en el 71% de los pacientes tratados con tenofovir, en el 88% de los tratados con emtricitabina mas tenofovir (FTC/TDF) y en el 73% de los tratados con ente-cavir9. La seroconversion del antgeno e del VHB fue signifi-cativamente menos frecuente con entecavir, pero esto podra deberse en parte a la inclusion de pacientes pretratados con lamivudina y al cambio a FTC/TDF si la viremia persista en la semana 24.
Reactivaci
on aguda sobrepuesta en
hepatitis B cr
onica
La descompensacion hepatica como consecuencia de un episodio agudo de reactivacion grave (nivel de alanina ami-notransferasa >10 veces por encima del lmite superior de TABLA 1Indicaciones de tratamiento inmediato o urgente para la hepatitis B
Principales datos de apoyo
Principales indicaciones para el
tratamiento urgente Tratamiento preferido
Cirrosis*
Descompensada Abiertos; multiples series de gran numero de casos
Estabilizacion clınica; minimizar el riesgo de recurrencia postrasplante Entecavir (0,5 mg) o tenofovir (300 mg) En el lımite (borderline)
No definidos Impedir la progresion de la enfer-medad; evitar el trasplante
Id. Bien compensada Ensayos clınicos controlados y
aleatorizados
Id. Id.
Insuficiencia hepatica aguda
Reactivacion del VHB Abiertos, con comparacion frente a controles historicos
Minimizar la aparicion de mas da~no hepatico; reducir el riesgo de recurrencia tras el trasplante, si fuese necesario
Entecavir (0,5 mg) o tenofovir (300 mg)†
Hepatitis aguda grave Id., pero en series de casos mas peque~nas
Minimizar la aparicion de mas da~no hepatico y favorecer la recuperacion completa
Considerar lamivudina o telbivudina§
*La practica del autor ha consistido en utilizar la terapia antiviral de mantenimiento en todos los pacientes HBsAg(1) con cirrosis, incluso aun-que inicialmente no presentaran niveles detectables de ADN del VHB, a fin de prevenir la reactivacion en el futuro.
†
La dosificacion debe tener en cuenta la funcion renal del paciente, siguiendo las indicaciones de la ficha tecnica.
‡
En raras ocasiones, estos pacientes pueden presentar un nivel de ADN del VHB < 2000 UI despues de una hepatocitolisis extensa. Sin embargo, se recomienda utilizar terapia antiviral de mantenimiento para prevenir episodios futuros de reactivacion o preparar al paciente para el trasplante. Para informacion mas detallada, vease el texto.
§
la normalidad, con hiperbilirrubinemia y/o aumento del INR) sobrepuesta a la hepatitis B cronica. Esto puede ocurrir de forma espontanea, como resultado de la coinfeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana, como resultado de un VHB resistente a los farmacos o como complicacion de la farmacoterapia inmunosupresora. En algunos casos, el brote de hepatitis asociado predice una supresion prolongada de la replicacion del VHB, mientas que en otros la supresion viral solo es transitoria. Estos pacientes pueden presentar o no cirrosis subyacente, los niveles iniciales de ADN del VHB suelen estar entre 2 y 8 log UI.
El objetivo de la terapia antiviral en la hepatitis B reacti-vada consiste en suprimir la replicacion viral, prevenir la continuacion del da~no hepatico y minimizar las probabili-dades de que el paciente presente hepatitis B recurrente en caso de que necesite el trasplante. La reactivacion grave debe tratarse siempre de forma urgente, porque se han registrado tasas de mortalidad superiores al 50% en
pacientes sin tratamiento. Cuando la ictericia o la
encefalopata son evidentes, la situacion requiere con-sideracion urgente de trasplante.
Algunas series de casos han registrado mejora bioqumica y clnica, y un aumento de la sobrevida, en comparacion con los controles historicos o sin tratamiento10,11. Reciente-mente se ha publicado un ensayo clnico controlado de hepatitis B reactivada realizado en la India, en el que 27 pacientes fueron aleatorizados a placebo o al tratamiento activo con tenofovir (mediana basal del nivel de ADN del VHB de 93105 UI/mL)11. A los 3 meses, la probabilidad de sobrevida en el grupo tratado fue mayor que en el grupo sin tratar (8/14 frente a 2/13).
Muchos pacientes con reactivacion grave necesitan terapia a largo plazo o consideracion de trasplante, por lo que siempre son preferibles los farmacos que presentan una ele-vada barrera genetica a la resistencia. No debe utilizarse entecavir si el paciente ha recibido tratamiento previo con lamivudina o telbivudina. Debido a la urgencia de la si-tuacion y a la necesidad de reducir inmediatamente la repli-cacion viral, el autor no respalda el uso de adefovir en monoterapia ni la adicion de adefovir a lamivudina si existe posibilidad de un VHB con mutacion YMDD.
Hepatitis viral aguda grave o prolongada
Existen muy pocos datos sobre la terapia con analogos de nucleosidos para la hepatitis B aguda fulminante o severa. En un estudio prospectivo de tratamiento con lamivudina en 17 pacientes con hepatitis B fulminante o severa, el trata-miento se asocio a una tasa significativamente menor de encefalopata y necesidad de trasplante que en los controles historicos12. En un ensayo clnico controlado y aleatorizado de lamivudina frente a placebo realizado en 71 pacientes
con hepatitis aguda e ictericia (bilirrubina >5 mg/dL), los niveles sericos de ADN del VHB disminuyeron antes en el grupo de lamivudina, aunque no se observo un aumento de las tasas de mejora clnica y bioqumica13. Recientemente se han publicado los datos del Grupo de EE. UU. para el Estudio de la Insuficiencia Hepatica Aguda (US Acute Liver Failure Study Group) en relacion con 61 pacientes con insu-ficiencia hepatica fulminante causada por hepatitis B aguda14. En este estudio no se observaron diferencias de sobrevida entre los 27 pacientes tratados con analogos de nucleosidos y los pacientes que no recibieron dicho trata-miento (67% y 71%, respectivamente). Sin embargo, en el 75% de los casos el tratamiento se inicio mas de 3 semanas despues del inicio de los sntomas, lo cual pudo haber afec-tado a los resulafec-tados. Los valores basales del nivel serico de
ADN del VHB en el momento de la inclusion fueron en
ambos grupos < 4 log UI, y en casi el 20% el HBsAg ya se haba negativizado.
Las guas de practica clnica de la AASLD recomiendan iniciar la terapia antiviral en pacientes con hepatitis B aguda en caso de insuficiencia hepatica o de hepatitis aguda severa y prolongada1. Una definicion practica razonable para el concepto de ‘‘hepatitis severa y prolongada’’ es un tiempo de protrombina (1,6) e ictericia severa (bilirrubina 10 mg/dL) durante mas de 4 semanas. Los autores de las guas se~nalan que estas recomendaciones son empricas y se basan en el beneficio potencial y en la ausencia de evidencias de da~no
con la terapia antiviral. Aunque no se menciona
especficamente, el uso de la terapia antiviral presupone que el paciente sigue presentando niveles detectables de ADN del VHB o de HBsAg. En estos casos graves de hepa-titis B aguda podra ser menos importante optar por un farmaco con una alta barrera genetica frente a otro con una barrera genetica baja, a no ser que el paciente presente infeccion persistente o se le considere candidato al trasplante.
Discusi
on
La terapia antiviral para la hepatitis B debe iniciarse lo antes posible en caso de que el paciente con enfermedad activa presente fibrosis severa o enfermedad potencialmente mortal. La fibrosis avanzada, la cirrosis y la hepatitis B cronica son las indicaciones con mayor evidencia de benefi-cio con el tratamiento antiviral. Los datos son menos con-cluyentes para la reactivacion de la hepatitis B cronica y la hepatitis fulminante aguda, ya que los estudios realizados son peque~nos y de naturaleza principalmente retrospectiva. Sigue siendo especialmente problematico el tratamiento de la hepatitis B aguda severa asociada a insuficiencia hepatica, puesto que se han registrado resultados dispares. Partiendo de la consideracion de que la terapia antiviral podra ser
beneficiosa, la realizacion de un ensayo clnico controlado no se justificara desde un punto de vista etico.
El medico debe saber que, en los casos de infeccion aguda severa o reactivacion de la hepatitis B cronica, la fuerte respuesta inmunologica mediada por celulas suele provocar un rapido descenso del nivel serico de ADN del VHB. Esto explica el hecho de que algunos pacientes pre-senten niveles de ADN del VHB indetectables o en el lmite, una situacion que puede anticiparse mas a menudo cuando existe un retraso prolongado entre el inicio de los sntomas y la primera evaluacion12,14. Se puede argumentar que en estos casos la recuperacion clnica completa podra depender mas de una adecuada regeneracion hepatocelular que de la tasa o grado de supresion de la replicacion viral proporcionada por la terapia antiviral.
Dejando aparte estas consideraciones teoricas, el autor recomienda iniciar inmediatamente el tratamiento antiviral en todos los casos de hepatitis B fulminante o reactivacion clnicamente evidente. No obstante, la determinacion del ADN del VHB y del HBsAg debe estar disponible poco antes o despues del inicio del tratamiento, porque puede resultar
util para diferenciar la hepatitis B aguda de la reactivacion
(Figura 1). Si el diagnostico no estuviese claro, podra uti-lizarse la determinacion de la inmunoglobulina M (IgM) anti-HBc, porque la combinacion de un nivel elevado de IgM anti-HBc y un nivel bajo de ADN del VHB (104 UI) refuerza el diagnostico de hepatitis B aguda15. En los casos
agudos el tratamiento puede interrumpirse tras la
desaparicion o seroconversion del HBsAg, si se considera que el trasplante no es necesario. Por el contrario, debera continuarse a largo plazo si los pacientes presentan reac-tivacion grave (Figura 1).
En conclusion, debe administrarse terapia antiviral cuando el paciente es atendido por primera vez y presenta enferme-dad activa con fibrosis avanzada, hepatitis B aguda severa o reactivacion del VHB superpuesta a la hepatitis B cronica. La terapia antiviral impide la progresion de la enfermedad en pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis, y el uso a largo plazo de farmacos con una barrera genetica elevada puede anticipar la reversion de las caractersticas histologicas de la cirrosis. En la cirrosis descompensada, la terapia antiviral puede dar lugar a estabilizacion clnica, menor necesidad de trasplante y mejores resultados postrasplante. Aunque los datos sobre el beneficio del tratamiento son menos
FIGURA 1 Algoritmo de manejo propuesto para la insuficiencia hepatica ocasionada por hepatitis B aguda grave o la reactivacion clnicamente evidente. En ambos casos debe iniciarse inmediatamente la terapia antiviral. Si no se tiene un analisis reciente del VHB (p. ej., de una semana antes), deben hacerse analisis del HBsAg y el ADN del VHB poco despues del inicio del tratamiento. Los resultados de estas pruebas pueden ayudar a diferenciar entre hepatitis B aguda o reactivada, lo que influira en la eleccion del farmaco. Los analisis de IgM anti-HBc (evaluando la relacion se~nal-ruido) tambien pueden ser utiles si la distincion no esta clara (para mas detalles, vease el texto y el artculo de Dao y cols.15). El autor recomienda utilizar un farmaco con alta barrera genetica en los pacientes que parecen
concluyentes en los casos de hepatitis B aguda severa y pro-longada, hepatitis B fulminante o reactivacion del VHB, el tra-tamiento inmediato esta siempre justificado cuando un paciente presenta insuficiencia hepatica aguda, segun el prin-cipio de expectativa razonable de beneficio y ausencia de efec-tos adversos importantes con la terapia. La realizacion de
pruebas analticas adicionales podra llevar a modificar la eleccion del farmaco y la duracion de la terapia. n
CORRESPONDENCIA
R. P. Perrillo, Hepatology Division, Baylor University Medical Center, 4510 Worth Avenue, Dallas, TX 75246, EE. UU. Correo electronico: roberper@-baylorhealth.edu
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