11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/545

Texto completo

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PATENTES Y MARCAS

ESPA ˜NA

N´umero de publicaci´on:

2 172 182

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51Int. Cl.7:

A61K 31/545

A61K 9/14

A61K 9/20

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 98940001.5 k

86 Fecha de presentaci´on: 07.08.1998 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 996 449 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 03.05.2000

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54 T´ıtulo: Composiciones farmac´euticas que comprenden cefuroxima axetil.

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30 Prioridad: 15.08.1997 CA 2209868 k

73 Titular/es: Sherman, Bernard Charles

50 Old Colony Road

Willowdale, Ontario M2L 2K1, CA

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI:

16.09.2002

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72 Inventor/es: Sherman, Bernard Charles

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente:

16.09.2002

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74 Agente: Carpintero L´opez, Francisco

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

ES

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172

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DESCRIPCION

Composiciones farmac´euticas que compren-den cefuroxima axetil.

Fundamentos

La cefuroxima axetil es un antibi´otico eficaz contra un amplio espectro de microorganismos. Los antibi´oticos para administraci´on oral suelen presentarse en una forma que proporciona alta biodisponibilidad, con lo cual se maximiza la ab-sorci´on dentro de la corriente sangu´ınea desde el tracto gastrointestinal.

Para la cefuroxima axetil, la t´ecnica anterior describe dificultades substanciales en la obtenci´on de composiciones para administraci´on oral que proporcionen alta biodisponibilidad.

La cefuroxima axetil pura puede producirse en forma cristalina o en forma amorfa. La Pa-tente de EE.UU. 4820833, describe que la forma amorfa pura es m´as soluble en agua que la forma cristalina pura y proporciona m´as alta biodispo-nibilidad mediante administraci´on oral.

La Patente de EE.UU. 4897270, describe ade-m´as que los comprimidos recubiertos de pel´ıcu-la que comprenden cefuroxima axetil (incluso en forma amorfa) proporcionan bajos niveles de ab-sorci´on dentro de la corriente sangu´ınea, a menos que los comprimidos est´en formulados de forma tal que, cuando se ingiere el comprimido, el recu-brimiento de pel´ıcula se rompa muy r´apidamente y que, a continuaci´on, el n´ucleo se desintegre in-mediatamente.

De acuerdo con ello, la t´ecnica anterior expone que la buena absorci´on a partir de comprimidos que comprenden cefuroxima axetil, puede lograrse ´

unicamente si la cefuroxima axetil usada en la for-mulaci´on est´a en forma amorfa pura y los com-primidos contienen suficiente desintegrante como para lograr que se desintegren inmediatamente en el fl´uido gastrointestinal.

El objeto de la presente invenci´on es superar estas limitaciones descritas en la t´ecnica anterior. M´as espec´ıficamente, un objeto de la presente invenci´on es facilitar composiciones de cefuroxima axetil para administraci´on oral que muestren alta biodisponibilidad sin requerir el uso de cefuro-xima axetil en forma amorfa pura; y un segundo objeto de la presente invenci´on es facilitar com-primidos para administraci´on oral que muestren alta biodisponibilidad sin requerir que los compri-midos se desintegren inmediatamente en el flu´ıdo gastrointestinal.

Breve resumen de la invenci´on

Se ha encontrado que la solubilidad en agua y, por ello, la biodisponibilidad de la cefuroxima axetil puede potenciarse mediante la obtenci´on de un co-precipitado que comprende cefuroxima axetil y un excipiente soluble en agua.

Adem´as, se ha encontrado que los comprimi-dos obtenicomprimi-dos a partir del co-precipitado mues-tran una disoluci´on satisfactoria incluso si los comprimidos se desintegran a lo largo de un per´ıodo de muchos minutos, en lugar de inme-diatamente.

Descripci´on detallada de la invenci´on

Tal como anteriormente se ha indicado, se ha encontrado que la solubilidad en agua de la cefu-roxima axetil puede potenciarse mediante la

ob-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

tenci´on de un co-precipitado de cefuroxima axetil con un excipiente soluble en agua.

El t´ermino “excipiente soluble en agua” debe entenderse que indica un ingrediente que no tiene actividad terap´eutica y es no t´oxico (y que, por ello, es adecuado como un excipiente), que tiene una solubilidad en agua de al menos 1 g por 1000 g a 20◦C. Preferiblemente, la solubilidad es al me-nos de 1 g por 100 g a 20◦C, y m´as preferiblemente al menos de 1 g por 10 g a 20◦C. Los excipientes solubles en agua incluyen, por ejemplo, povidona, polietileno glicoles, hidroxipropil celulosa, metil-celulosa, lactosa, mannitol y sorbitol.

Un excipiente soluble en agua preferido es po-vidona. La cantidad de excipiente soluble en agua usada puede ser desde aproximadamente 2 % hasta aproximadamente 60 % del peso total del co-precipitado, preferiblemente desde aproxima-damente 5 % hasta aproximaaproxima-damente 25 %, y lo m´as preferiblemente aproximadamente 10 %.

El co-precipitado se obtiene mediante la diso-luci´on de cefuroxima axetil cristalina pura y el ex-cipiente soluble en agua en un disolvente o combi-naci´on de disolventes y evaporaci´on del disolvente o disolventes. Preferiblemente, el disolvente o di-solventes usados es un disolvente o didi-solventes en el cual la cefuroxima axetil y el excipiente soluble en agua tienen una solubilidad relativamente alta con el fin de minimizar la cantidad de disolvente precisado.

Puesto que la cefuroxima axetil tiene baja so-lubilidad en agua, se deduce que debe usarse un disolvente distinto del agua para disolver la cefu-roxima axetil. De entre los disolventes org´anicos comunes, el disolvente en el cual es m´as soluble la cefuroxima axetil es la acetona. Por ello, la acetona es un disolvente preferido.

Si el disolvente seleccionado para disolver la ceforoxima axetil es igualmente un buen disol-vente para el excipiente soluble en agua, en ese caso, ´unicamente se necesita un disolvente para disolver a ambos. Sin embargo, si el disolvente seleccionado para disolver la ceforoxima axetil no es un buen disolvente para el excipiente soluble en agua seleccionado, en ese caso, se necesita un segundo disolvente para disolver el excipiente so-luble en agua. Este segundo disolvente puede ser agua u otro disolvente org´anico.

Si se usan dos disolventes, deben de ser capa-ces de inter-disolverse para permitir la formaci´on de una soluci´on transparente de la cefuroxima axetil y del excipiente soluble en agua en la com-binaci´on de disolventes.

Una soluci´on de la cefuroxima axetil y del ex-cipiente soluble en agua en el disolvente o disol-ventes puede prepararse o bien mediante la di-soluci´on de la cefuroxima axetil y el excipiente soluble en agua en disolventes separadamente y, a continuaci´on, mezclando las dos soluciones con-juntamente, o bien directamente agregando la ce-furoxima axetil y el excipiente soluble en agua al disolvente o mezcla de disolventes y mezcl´andolos hasta que se forme una soluci´on transparente.

Despu´es de haberse preparado la soluci´on de cefuroxima axetil y excipiente soluble en agua en el disolvente o disolventes, es necesario, a conti-nuaci´on, eliminar el disolvente o disolventes para obtener un co-precipitado seco.

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Esto puede realizarse, por ejemplo, mediante la evaporaci´on del disolvente o disolventes en un procedimiento de secado por pulverizaci´on o de secado en rodillo, o mediante la evaporaci´on del disolvente o disolventes bajo vac´ıo.

A continuaci´on, el co-precipitado secado que comprende la ceforoxima axetil y el excipiente so-luble en agua se transforma posteriormente en un comprimido.

Esto puede llevarse a cabo mediante la mezcla del co-precipitado con otros excipientes y, a con-tinaci´on, la transformaci´on del polvo mezclado en comprimidos en una prensa de comprimidos. Pre-feriblemente, los otros excipientes incluyen tanto un desintegrante como un lubricante.

El desintegrante es un ingrediente que absorbe agua y se hincha, dando lugar a la desintegraci´on del comprimido cuando el comprimido se sumerge en el fl´uido gastrointestinal. Los desintegrantes preferidos son pol´ımeros reticulados insolubles en agua, los cuales incluyen, por ejemplo, croscar-melosa s´odica, almid´on glicolato s´odico y crospo-vidona.

Con el fin de prevenir la adherencia del polvo al utillaje en el procedimiento de formaci´on de comprimidos, es necesario un lubricante. Los lu-bricantes preferidos son el ´acido este´arico y este-ratos met´alicos, tal como el estearato magn´esico. Se sobreentiende que, como una alternativa para preparaci´on del co-precipitado seco me-diante la evaporaci´on de los disolventes y, a conti-nuaci´on, el mezclado del co-precipitado con otros excipientes en una etapa posterior, las dos eta-pas pueden realizarse conjuntamente. Esto puede llevarse a cabo, por ejemplo, pulverizando la so-luci´on de cefuroxima axetil y el excipiente soluble en agua sobre otros excipientes en un sistema de secado en lecho fluidizado.

La invenci´on se ilustra a continuaci´on me-diante los ejemplos siguientes, los cuales est´an destinados a ser ilustrativos pero no limitativos del alcance de la invenci´on.

Ejemplo 1

Se introdujeron en un matraz 2000 g de ace-tona y 200 g metanol. Mientras se agitaba, se agregaron lentamente 500 g de cefuroxima axetil cristalina pura y la agitaci´on se continu´o durante aproximadamente 5 minutos, hasta que la cefu-roxima axetil se disolvi´o completamente. Se con-tinu´o la agitaci´on y, a continuaci´on, se agregaron 50 g de hidroxi propil celulosa. Se continu´o la agitaci´on durante varios minutos m´as, hasta que se disolvi´o completamente la hidroxi propil celu-losa. A continuaci´on, la soluci´on se sec´o por pul-verizaci´on con el fin de obtener un co-precipitado que comprend´ıa 1 parte de hidroxi propil celulosa y 10 partes de cefuroxima axetil.

Ejemplo 2

Los siguientes ingredientes se mezclaron con-juntamente:

Co-precipitado del Ejemplo 1 134,2 g Croscarmelosa s´odica 44,0 g Estearato magn´esico 1,0 g Di´oxido de silicio coloidal 0,8 g

Total 180,0 g

El polvo mezclado se compact´o en forma de

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

esferas en una prensa de comprimidos. A conti-nuaci´on, se molieron en gr´anulos y los gr´anulos se volvieron a comprimir en una prensa de compri-midos en compricompri-midos con un peso de 900 mg.

A la vista de las proporciones de ingredientes anteriormente indicada, cada comprimido con-ten´ıa 671 mg de co-precipitado, el cual, a su vez, conten´ıa 610 mg de cefuroxima axetil, que es equi-valente, a su vez, aproximadamente a 500 mg de cefuroxima.

Los comprimidos se ensayaron para determi-nar su tiempo de desintegraci´on usando el pro-cedimiento establecido en laUnited States Phar-macopoeia, 23a¯ edici´on, p´ag. 1791. El tiempo de desintegraci´on fue superior a 30 minutos.

Igualmente, los comprimidos se ensayaron para determinar su solubilidad tal como se es-tablece en la United States Pharmacopoeia, 23a¯ edici´on, p´ag. 316. El resultado fue de aproxima-damente el 65 % en 20 minutos y del 90 % en 60 minutos.

Las especificaciones de disoluci´on para los comprimidos de cefuroxima axetil en la mencio-nada p´agina 316, son del 65 % en 20 minutos y del 80 % en 60 minutos. De acuerdo con ello, se encontr´o que los comprimidos de este ejem-plo cumplen con esta especificaci´on, a pesar de la relativamente baja desintegraci´on.

Las especificaciones de disoluci´on en la Uni-ted States Pharmacopoeia est´an dise˜nadas para asegurar que los comprimidos que cumplen las especificaciones mostrar´an una biodisponibilidad aceptable.

Ejemplo 3

Se introdujeron en un matraz 2000 g de ace-tona y 200 g metanol. Mientras se agitaba, se agregaron lentamente 500 g de cefuroxima axe-til cristalina pura y la agitaci´on se continu´o du-rante aproximadamente 5 minutos, hasta que la cefuroxima axetil se disolvi´o completamente. Se continu´o la agitaci´on y, a continuaci´on, se agre-garon 50 g de povidona. Se continu´o la agitaci´on durante varios minutos m´as, hasta que se disolvi´o completamente la povidoa. A continuaci´on, la so-luci´on se sec´o por pulverizaci´on con el fin de ob-tener un co-precipitado que comprend´ıa 1 parte de povidona y 10 partes de cefuroxima axetil. Ejemplo 4

Los siguientes ingredientes se mezclaron con-juntamente:

Co-precipitado del Ejemplo 3 132,0 g Croscarmelosa s´odica 43,6 g Estearato magn´esico 1,0 g Di´oxido de silicio coloidal 0,8 g

Total 177,4 g

El polvo mezclado se compact´o en forma de esferas en una prensa de comprimidos. A conti-nuaci´on, se molieron en gr´anulos y los gr´anulos se volvieron a comprimir en una prensa de compri-midos en compricompri-midos con un peso de 900 mg.

Nuevamente, a la vista de las proporciones de ingredientes anteriormente indicada, cada com-primido conten´ıa 670 mg de co-precipitado, el cual, a su vez, conten´ıa 609 mg de cefuroxima axetil, que es equivalente, a su vez, aproximada-mente a 500 mg de cefuroxima.

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Los comprimidos se ensayaron para determi-nar su tiempo de desintegraci´on usando el pro-cedimiento establecido en laUnited States Phar-macopoeia, 23a¯ edici´on, p´ag. 1791. El tiempo de desintegraci´on fue de aproximadamente 10 minu-tos.

Igualmente, los comprimidos se ensayaron pa-ra determinar su solubilidad tal como se establece

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

en la United States Pharmacopoeia, 23a¯ edici´on, p´ag. 316. El resultado fue por encima del 80 % en 20 minutos y por encima del 90 % en 60 minutos. De acuerdo con ello, los comprimidos de este ejemplo mostraron una disoluci´on substancial-mente m´as r´apida que la requerida por laUnited States Pharmacopoeia, a pesar, nuevamente, del hecho de que la desintegraci´on no fue inmediata.

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REIVINDICACIONES

1. Un co-precipitado que comprende cefuro-xima axetil y un excipiente soluble en agua.

2. Un co-precipitado como en la Reivindi-caci´on 1, que comprende desde aproximadamente 40 % hasta aproximadamente 98 % en peso de cefuroxima axetil y desde aproximadamente 2 % hasta aproximadamente 60 % en peso de exci-piente soluble en agua.

3. Un co-precipitado como en la Reivindi-caci´on 1, que comprende desde aproximadamente 75 % hasta aproximadamente 95 % en peso de cefuroxima axetil y desde aproximadamente 5 % hasta aproximadamente 25 % en peso de exci-piente soluble en agua.

4. Un co-precipitado como en la Reivindi-caci´on 1, que comprende aproximadamente 90 % en peso de cefuroxima axetil y aproximadamente 10 % en peso de excipiente soluble en agua.

5. Un co-precipitado como en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que el exci-piente soluble en agua est´a seleccionado entre el grupo formado por povidona, hidroxi propil celu-losa, metilcelucelu-losa, lactosa, mannitol y sorbitol.

6. Un procedimiento de producci´on de un co-precipitado de una cualquiera de las Reivindica-ciones 1 a 5, el cual comprende:

- la disoluci´on de la cefuroxima axetil y el

ex-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

cipiente soluble en agua en un disolvente o una mezcla de disolventes; y

- la evaporaci´on del disolvente o disolventes. 7. Un procedimiento como en la Reivindi-caci´on 6, en el que la acetona se usa como di-solvente.

8. Un procedimiento como en la Reivindica-ci´on 6, en el que el disolvente o disolventes se evaporan mediante secado por pulverizaci´on.

9. Un comprimido farmac´eutico que compren-de un co-precipitado compren-de acuerdo con una cualquie-ra de las Reivindicaciones 1 a 5.

10. Un comprimido farmac´eutico como en la Reivindicaci´on 9, el cual comprende adem´as un desintegrante.

11. Un comprimido farmac´eutico como en la Reivindicaci´on 10, en el que el desintegrante es un pol´ımero reticulado insoluble en agua.

12. Un comprimido farmac´eutico como en la Reivindicaci´on 10, en el que el desintegrante est´a seleccionado entre el grupo formado por croscar-melosa s´odica, almid´on glicolato s´odico y crospo-vidona.

13. Un comprimido farmac´eutico como en la Reivindicaci´on 10 que comprende adem´as un lu-bricante.

14. Un comprimido farmac´eutico como en la Reivindicaci´on 13, en el que el lubricante es ´acido este´arico o un estearato met´alico.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Euro-peas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes euro-peas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a produc-tos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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