Tratamento da esclerose sistêmica com rituximabe: uma série de 10 casos em centro único

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rev bras reumatol.2016;56(5):458–463

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Relato

de

caso

Tratamento

da

esclerose

sistêmica

com

rituximabe:

uma

série

de

10

casos

em

centro

único

Verônica

Silva

Vilela

a,∗

,

Giselle

Baptista

Maretti

a

,

Lívia

Marques

da

Silva

Gama

b

,

Claudia

Henrique

da

Costa

b

,

Rogério

Lopes

Rufino

b

e

Roger

A.

Levy

a

aDisciplinadeReumatologia,FaculdadedeCiênciasMédicas,UniversidadedoEstadodoRiodeJaneiro(Uerj),RiodeJaneiro,RJ,Brasil bDisciplinadePneumologia,FaculdadedeCiênciasMédicas,UniversidadedoEstadodoRiodeJaneiro(Uerj),RiodeJaneiro,RJ,Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo: Recebidoem26deagostode2015 Aceitoem4deabrilde2016 On-lineem26dejunhode2016 Palavras-chave: Esclerosesistêmica Rituximabe Fibrosepulmonar

Escorecutâneomodificado deRodnan

r

e

s

u

m

o

Aesclerosesistêmica(ES)éumadoenc¸aautoimunecrônicadealtamorbimortalidade.Ainda queaciclofosfamidasejaeficaz,paracasosgraveserefratárioshádemandaparanovos tra-tamentos.Aterapiabiológicacomdeplec¸ãodecélulasBcomrituximabe(RTX)demonstrou eficáciaparataldemandaemestudosabertos.

Objetivo:AvaliarretrospectivamentetodosospacientesquefizeramusodoRTXpara trata-mentodeESemnossocentro.

Pacientesemétodos:Foramavaliadosretrospectivamentetodososprontuáriosdepacientes comESquefizeramusodeRTXparatratamentodaESdejaneirode2009ajaneirode2015. Dadosdeacometimentosistêmico,cutâneo,pulmonarelaboratoriaisanteseseismeses apósaprimeirainfusãodeRTXforamcoletados.

Resultados:Dezpacientesreceberamotratamentonoperíododeestudoeforamincluídos napresentesériedecasos.Todosospacientestinhamaformadifusadadoenc¸a.Cinco pacientestinhamformasiniciais(tempodedoenc¸amenorouigualaquatroanos)e rapida-menteprogressivadadoenc¸aecincoreceberamoRTXemfasestardiasdadoenc¸a.Houve estabilizac¸ãodoquadropulmonaremambososgruposdepacientesereduc¸ãonoescore cutâneonospacientescomformasiniciaisdadoenc¸a.

Discussão:Similaraoencontradoemestudosprévios,oRTXfoieficaznotratamentode for-masiniciaiserapidamenteprogressivasdaES.Verificamostambémbenefícioempacientes comlongadurac¸ãodadoenc¸a.

©2016PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigoOpenAccesssobuma licenc¸aCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Rituximab

for

the

therapy

of

systemic

sclerosis:

a

series

of

10

cases

in

a

single

center

Keywords:

Systemicsclerosis

a

b

s

t

r

a

c

t

Systemicsclerosis(SSc)isachronicautoimmunediseasewithahighmorbidityand morta-lity.Althoughcyclophosphamideiseffectiveforsevereandrefractorycases,thereisdemand

Autorparacorrespondência.

E-mail:veronicavilelavs@yahoo.com.br(V.S.Vilela).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2016.04.001

0482-5004/© 2016 Publicado por Elsevier Editora Ltda. Este ´e um artigo Open Access sob uma licenc¸a CC BY-NC-ND (http:// creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

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Rituximab Pulmonaryfibrosis ModifiedRodnanskinscore

fornewtreatments.ThebiologicaltreatmentwithB-celldepletionwithrituximab(RTX)has demonstratedefficacyforthisdemandinopen-labelstudies.

Objective: Thisstudywasconductedwiththeaimtoretrospectivelyevaluateallpatients whousedRTXforthetreatmentofSScinourcenter.

Patientsandmethods: WeretrospectivelyevaluatedmedicalrecordsofallpatientswithSSc whousedRTXtotreatthisdiseasefromJanuary2009toJanuary2015.Systemic,cutaneous, andpulmonaryinvolvementdataandlaboratoryresultsbeforeandsixmonthsafterthe firstinfusionofRTXwerecollected.

Results: Tenpatientsreceivedtreatmentduringthestudyperiodandwereincludedinthis series.Allpatientshadadiffuseformofthedisease.Fivepatientssufferedfromanearly (durationofdiseaseshorterorequaltofouryears),rapidlyprogressivedisease,andanother fivereceivedRTXatlatestagesofthedisease.Inbothgroupsofpatients,stabilizationofthe pulmonarypicturewasobserved,withafallintheskinscoreinthosepatientswithearly formsofthedisease.

Discussion: Similartofindingsinpreviousstudies,RTXwaseffectiveintreatingearlyand rapidlyprogressiveformsofSSc.Wealsofoundthatpatientswithlong-termillnessmay benefitfromthetreatment.

©2016PublishedbyElsevierEditoraLtda.ThisisanopenaccessarticleundertheCC BY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introduc¸ão

Aesclerosesistêmica(ES)éumadoenc¸aautoimunesistêmica crônicacaracterizadaporfibrose,vasculopatiageneralizadae autoimunidade.Avasculopatiasecaracterizaporfenômeno deRaynaudehipertensãoarterialpulmonar.Afibroseocorre principalmentenapele,causaesclerodactiliaeespessamento cutâneoenospulmõesproduzpneumopatiaintersticial pul-monarprogressivaeirreversível.1,2

Afibrose pulmonar continuaa sera principal causade mortalidadenaES.Aindaqueotratamentoconvencionalcom ciclofosfamidatenhasemostradoeficaz,nãohouvereduc¸ão damortalidadeemcincoedezanoseformasmaisgravesda doenc¸apodemnãoresponderaessetratamento.3–5Também

foramrelatadasmelhoriasnoacometimentocutâneoavaliado peloModifiedRodnanSkinScore(escorecutâneomodificadode Rodnan–mRSS).Noentanto,hátendênciaparaarecorrência doquadroquandoaterapiaéinterrompida.5Aciclofosfamida

éumadrogadealtatoxicidadeenãodeveserusadaacima dedosecumulativade18g.Assim,hánecessidadedenovas terapiasparaformasgravesdaES,principalmentequandohá acometimentocutâneoepulmonarextensos.

Aterapiabiológica revolucionou otratamento deoutras doenc¸as autoimunes, como a artrite reumatoide, e, mais recentemente, tem se mostrado eficaz em pacientes com lúpuseritematososistêmico.Naartritereumatoide,aterapia biológica,queincluiosagentesanti-TNF,deplec¸ãodecélulas Beagentesanti-IL-6,foieficaznocontroleda atividadeda doenc¸aenareduc¸ãodeprogressãoradiográfica.6Na

polian-geítecomgranulomatose,aterapiacomdeplec¸ãodecélulas Bcomrituximabe(RTX)foieficaznainduc¸ãoderemissãoda doenc¸acommenosefeitoscolateraisdoqueaterapia conven-cionalcomciclofosfamida.7Entreosagentesimunobiológicos,

oRTXtemsidoomaisusadoemoutrasdoenc¸asautoimunes alémdaartritereumatoide.

Apossibilidade dousodoRTXnotratamentodeformas gravesdaESfoiconsideradaapósevidênciasdequeos linfó-citosBtêmpapelpatogêniconaES.LinfócitosBativosforam

isoladosdebiópsiaspulmonaresecutâneasdepacientescom ES.8,9 Lafyatiset al.demonstraram a reduc¸ãode infiltrados

cutâneos de células B empacientes com ES tratados com RTX.10

Diantedeevidênciasbiológicas deeficáciaeda necessi-dadedeterapiassistêmicassuperioresàciclofosfamida,ouso doRTXfoitestadoemsériesabertasdepacientescomformas graves einiciaisdeES. Smithetal. estudaram prospectiva-mente oitopacientescom menosde dois anosde durac¸ão deformadifusadeEStratadoscomduasinfusõesde1gde RTX.11,12 Houvereduc¸ão no escoremodificado de Rodnan,

escoresdeatividade dedoenc¸a enãohouveprogressãodo quadrodepneumopatiaintersticialdifusa.Boselloetal. estu-daramduassériesabertasdepacientescomaformadifusada doenc¸acommenosdetrêsanosdedurac¸ãoeevidenciaram resultadossemelhantes.13,14 Nasériede10casosde

Giuggi-olietal.houvereduc¸ãosignificativadomRSSnamaioriados pacientes.15 Emumestudodeprovadeconceito,oRTXfoi

superioraotratamentoconvencionalemoitopacientes.16No

bancodedadosdoSclerodermaTrialsandResearch(EUSTAR),o rituximabefoisuperioraotratamentoconvencional.17

Atual-mente,umestudoprospectivofeitopeloEUSTAR,encontra-se emandamento.Trata-sedoRituximabinSystemicSclerosisTrial,

oRECOVER.18

Diantedasevidências,oRTXpareceserumaopc¸ãoparao tratamentodeformasgravesdeES.Osdadosdoestudo RECO-VERprovavelmenteajudarãoaguiaressaterapianofuturo.

Opresenteestudofeitocomoobjetivodeavaliar retros-pectivamenteumasériedepacientescomformasdifusase acometimentocutâneoe/ouorgânicogravequeforam trata-doscomRTXemnossocentrodesde2009atéapresentedata. ForamestudadospacientesquereceberamRTXindicadopela gravidadedoacometimento,independentementedotempode doenc¸a.

Pacientes

e

métodos

Foram revistosretrospectivamente todos osprontuários de pacientes com ES que fizeram tratamento com RTX com

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primeira infusão de janeiro de 2009 a janeiro de 2015. Foramincluídospacientesindependentementedaindicac¸ão doRTXedaformadadoenc¸a.Foramexcluídospacientescom superposic¸ãocomoutrasdoenc¸asautoimunessistêmicas.Os desfechosprimáriosavaliados foramaseguranc¸aea eficá-ciadoRTXnotratamentodaESemnossasérie.Oprotocolo detratamentofoideRTX1gintravenososeguidodesegunda infusãoapós15dias.Foramrevisadososdadosdeanteseapós seismesesdasduasinfusões.

Forambuscadosdadosdemográficos,clínicos, laboratori-aiseimunológicosqueincluíramapositividade,otítuloeo padrãodofator antinuclear (FAN)ea presenc¸ade anticor-posespecíficos de ES. O motivo de indicac¸ão do RTX, uso préviodeimunossupressoresedosecumulativade ciclofos-famida foramavaliados. Dadoslaboratoriais(velocidadede hemossedimentac¸ão–VHS),deatividadecutâneaefuncional pulmonarforamregistradosanteseseismesesapósainfusão doRTX.Como rotinadocentrodeinfusõesdoambulatório dereumatologia,ospacientes sãoobservadosemrelac¸ão a parâmetrosdeseguranc¸adomedicamento.Foiobservadose houvereac¸õesinfusionais(alérgicasououtrasdurantea infu-são),outrasreac¸õeseouocorrênciadeinfecc¸õesdequaisquer origens.

Emrelac¸ãoàeficáciadomedicamento,osparâmetros ava-liados foram o mRSS ea func¸ão pulmonar, avaliada pelas provasde func¸ão respiratória (PFR) antese após a infusão domedicamento.Aatividadecutâneafoiavaliadapormeio domRSSem17áreascorporais.Foifeitoanteseseismeses apósoRTX,semprepelamesmaexaminadora.EmboraomRSS tenhasidofeitodemaneiranãocega,aavaliac¸ãofoifeitacom intervalodeseismeseseaexaminadoranãoteveacessoao resultadoanterior.Foidemonstradoqueareprodutibilidade intraexaminadordomRSSfeitoporexaminadorexperienteé boa,porémainterexaminadornãofoicomprovada.19 Nesse

contexto, consideramos possível a confiabilidade do mRSS porapenas umaexaminadora experiente. Aatividade pul-monarfoi avaliada antese após oRTX pormeio de PFR e tomografiacomputadorizadadealtaresoluc¸ão(TCAR).NaPFR foramavaliadasacapacidadevitalforc¸ada(CVF)ea capaci-dadededifusãodemonóxidodecarbono(DLco)anteseapós oRTX.ForamrevisadososlaudosdeTCARanteseseismeses apósoRTXcomumescorequalitativo.Aseguintepontuac¸ão foi atribuída: 1. Normal; 2. Presenc¸a de padrão em vidro fosco;3.Presenc¸adepadrãoemvidrofoscoebronquiectasias; 4.Presenc¸adevidrofosco,bronquiectasiase bronquiolecta-sias; 5. Presenc¸a de áreas de consolidac¸ão; 6. Presenc¸a de áreasdefaveolamentooufibrosepulmonar.20Aestabilizac¸ão

da func¸ão pulmonar, de acordo com outros estudos que avaliaram tratamento da fibrose pulmonar associada àES, foiconsideradacomorespostasatisfatóriaaotratamento.5,17

OprotocolofoiaprovadopeloComitêdeÉticaemPesquisas denossohospital.

Análiseestatística

Paraaanálisedasvariáveiscontínuas(comdistribuic¸ão nor-mal)devaloresdeCVFemRSSfoiusadootestetdeStudent. Foramconsideradosestatisticamentesignificativososvalores dep<0,05.

Resultados

Dez pacientes, todos com forma difusa da doenc¸a, nove mulhereseumhomem,receberamRTXparatratamentode manifestac¸õesgravesdaESnoperíodoestudado.Atabela1

sintetizaoperfilclínicoeimunológico,aindicac¸ãodoRTXe osdadosdeatividadelaboratorial,cutâneaepulmonarantes eseismesesapósotratamentocomRTX.Amédiadeidadefoi de38,3anos,comdesviopadrão(DP)de12;tempodedoenc¸a 6,6anos(DP4,3)edosecumulativamédiadeciclofosfamida de 12,9g(DP 5,2).Todos ospacientes faziam uso concomi-tantedeimunossupressor;oitopacientesusavamazatioprina 2mg/kg/diaedoisusavammicofenolatodemofetila2g/dia. Nenhumpacienteencontrava-seemusode corticosteroide. Com relac¸ão ao desfecho de seguranc¸a, nenhum paciente apresentoueventoadversonosseismesesapósousodeRTX. Identificamospacientescomdoistiposdeperfil;oprimeiro foi odepacientes comtempode doenc¸amenorouiguala quatroanoserápidoacometimentopulmonare/oucutâneo (pacientes1a5).Todosospacientesdessegrupo apresenta-vamquadroclínicorapidamenteprogressivoerefratárioao tratamento com ciclofosfamida. Quatro apresentavam FAN nucleolaremtítulosaltosetrêsapresentavamtambém anti-topoisomeraseI(anti-Scl-70)positivo,oquecaracterizaperfil imunológicoprognósticodemaiorgravidadenamaioriados casos.Aspacientes1a3apresentavamquadrocutâneograve (todascommRSSmaiordoque14)erefratárioàterapiaprévia comciclofosfamida.Emrelac¸ãoaoquadropulmonar, verifi-camosqueemboraessastrês pacientesnãoapresentassem síndromerestritivagrave,todasdesenvolverampneumopatia intersticial emvigênciadotratamento com ciclofosfamida. Segundo os registros de prontuário, a paciente 1 apresen-tavahistóricodereduc¸ãodaCVFde90para71,aspacientes 2 e3apresentavam históricode pioria no escorede TCAR de1para4,todasduranteotratamentocomciclofosfamida no anoanterior.A paciente4apresentava síndrome restri-tiva grave,escore de TCAR máximoe mRSSde 51 mesmo apósaterapiacomciclofosfamida.Apaciente5apresentava pioriade 10pontosnomRSSsemacometimentopulmonar grave;noentanto,apresentavamiopatiacomfraqueza mus-culareelevac¸ãodeenzimasmusculares.Apósaterapiacom RTX,aspacientes1a4apresentaramreduc¸ãoimportanteno mRSS.Apaciente1apresentoumelhorianaslesõescutâneas deleucomelanodermia.Apaciente5apresentoureduc¸ão dis-cretanomRSS(de18para16)emelhorianamiopatia,com recuperac¸ãodeforc¸aenormalizac¸ãodeenzimasmusculares. Todasaspacientesapresentaramestabilizac¸ãodoquadro pul-monarseismesesdainfusãodoRTXnoprotocolodescritono estudo(tabela1).

Nospacientesdosegundogrupo(6a10),aindicac¸ãodeRTX foiemvirtudedepioriaacentuadadoquadropulmonarou cutâneoapósmaisdequatroanosdedoenc¸a.Essespacientes tinhamperfilimunológicodeFANcompadrãonucleolarem todosepresenc¸adeanti-scl-70emquatro.Noentanto, apre-sentavam longa evoluc¸ãode doenc¸a eaparentemente com predomíniodefibroseirreversível(escoresdeTCARde6nos pacientes6a9).OsvaloresdeCVF%eDLco% encontravam--se acentuadamentereduzidosnospacientes6,7,9e10.O paciente8apresentavahistóriadereduc¸ãorápidanaCVF%

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Paciente número Tempo doenc¸a Indicac¸ão RTX Dose cumulativa CTX VHSantese apósRTX CVF%antese apósRTX DLco%antes eapósRTX TCAR Anteseapós RTX mRSSantese apósRTX FANe anticorpos

1.F,39anos 3anos Doenc¸apulmonar

refratáriaàCTX

12g 65/25 71/70 NR 4/4 21/14 Nucleolar

1:640c/ aScl70

2.F,39anos 3anos Doenc¸apulmonar

ecutânearefratárias àMMF 0g Usopréviode MMF 16/20 85/84 NR 4/4 14/4 Nucleolar 1:320c/aScl70 3.3.F,23anos,parda 4anos Doenc¸apulmonar

ecutânearefratárias àCTX

12g 15/5 90/90 NR 4/4 18/14 Nucleolar

1:640 c/aScl70 4.F,56anos,branca 4anos Doenc¸acutâneae

pulmonarrefratárias àCTX 12g 5/5 58/61 60/60 6/6 51/28 Nucleolar 1:160 4.5.F,50anos Branca

3anos Pioriade10pontos nomRSS.Apósdose máximadeCTX

12g 5/5 77/77 NR 3/3 18/16 1:160pontilhadofino

6.F,38anos,negra 13anos Piorianafunc¸ão pulmonar

12g 45/10 40/40 6/NR 6/6 18/6 1:320

Nucleolar c/aScl-70 7.F,62anos,branca 10anos Piorianafunc¸ão

pulmonar

12g 30/5 37/39 28/30 6/6 14/6 1:320

Nucleolar c/aScl-70 8.M,51anos,branco 13anos Piorianafunc¸ão

pulmonar

18g 10/10 71/71 37/40 6/6 7/4 1:160

Nucleolar 9.F,34anos,parda 5anos Piorianafunc¸ão

pulmonar 12g 15/10 66/65 NR 6/6 10/4 1:160 Nucleolar c/aScl-70 9.10.F,37anos. Branca

6anos Pioriaacentuadanapele 12g 47/20 52/56 66/66 4/4 40/32 Nucleolar

1:640c/ aScl-70 aScl-70,anticorpoantitopoisomeraseI;CTX,ciclofosfamida;FAN,fatorantinuclear;mRSS,escoredeRodnanmodificado;NR,nãorealizado;RTX,rituximabe.

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Tabela2–ValoresdeCVFemRSSanteseseismeses apósainfusãodorituximabe

Médiaantes doRTX

Médiaseismeses apósoRTX

pvalor

CVF 66,4(DP17,9) 71,2(DP17,6) 0,38

mRSS 20,9(DP13,8) 12,8(DP9,8) 0,003a

CVF.capacidadevitalforc¸ada;DP,desviopadrão;mRSS,escore

cutâ-neomodificadodeRodnan;RTX,rituximabe.

a Estatisticamentesignificativo.

(de80para71%)noúltimoano,mesmoemusode micofe-nolato demofetila edose cumulativade ciclofosfamidade 18g.OmRSSencontrava-seacimade14emapenasduas paci-entes,indicavatambémmenoratividadededoenc¸acutânea. Esses pacientesapresentaram, noentanto,boarespostaao tratamento,commelhorianomRSSerelatodemelhoriana capacidadeaoexercício.Nãohouveelevac¸ãonosvaloresde CVF%eDLco%,porémtodosospacientesrelatarammelhoria nadispneiaeumapacientedeixoudefazerusode oxigenio-terapiasuplementar.

Considerando o grupo completo de pacientes, houve melhoriaestatisticamentesignificantenomRSS.Nãohouve melhoriasignificativanaCVF,noentantohouveestabilizac¸ão dafunc¸ãopulmonar.Atabela2sintetizaosvaloresdeCVFe mRSSanteseapósotratamentonos10pacientes.

Discussão

Nossosresultadossugeremque,deacordocomestudos pré-vios,o RTXéumaterapia seguraeeficaz paratratamento deformasgravesdaES.Não verificamosmelhoriaem valo-resdeCVF, DLco ouTCAR,no entantohouve estabilizac¸ão dadoenc¸apulmonar.Houvemelhoriasignificativanoquadro cutâneoavaliadopelomRSS.Considerandoquetodosos paci-entestinhamdosecumulativaaltadeciclofosfamida,oRTX foiumaopc¸ãoparaacontinuidadedotratamento.Nãohouve reac¸õesinfusionaisouinfecc¸õesnoperíododeseismesesapós aprimeirainfusão.Nessecontexto,aseguranc¸adotratamento comRTXnaESéumdosprincipaisresultadosdenossoestudo. Oprimeirogrupodepacientesdenossoestudotemperfil semelhanteaospacientesdosestudosdeSmithetal.,Bosello

etal.,Daoussisetal.eGiuggiolietal.11–15Essesestudos

ini-ciaisavaliaramdeforma abertasériesde10a20pacientes. Trata-se de pacientes com curta durac¸ão de doenc¸a, com formasrapidamenteprogressivas,caracterizadaspor acome-timentocutâneo extenso (mRSS>14), doenc¸a pulmonar de incipienteerefratáriosaotratamentoconvencionalcom ciclo-fosfamida.Smithetal.reportaramtambémaseguranc¸aea eficáciasustentadasemseguimentoapósdoisanos.12

Tam-bémdeacordocomaliteratura,nossogrupodepacientescom esseperfilapresentouboarespostaaotratamentocomRTX, comquedasignificativadomRSSnamaioriadospacientese estabilizac¸ãodafunc¸ãopulmonaremtodasaspacientes.É possívelquenessapopulac¸ãodepacientescomformas inici-aisoRTXtenhabenefícioemlongoprazocomomodificadorde doenc¸a.

Giuggioli et al. reportaram uma melhoria em outras manifestac¸õesdaES,comoleucomelanodermiaecalcinose.15

Tambémverificamosqueumadenossaspacientesapresentou melhorianaleucomelanodermiaeoutramelhorouumquadro demiopatia.Esseresultado,emboradescritoemcasos isola-dos,édignodenota,umavezqueessasmanifestac¸õessão tradicionalmenterefratáriasatodosostratamentos.Embora nãorepresentemriscodevidaoudanoorgânicograve,geram grandeimpacto estético,funcionaleemqualidadede vida paraospacientes.

Em uma revisão, McQueen e Solanki comentaram que embora o RTX não tenha uma indicac¸ão em bula para o tratamento da ES, os resultados dos estudos abertos são animadores.21 Os autores argumentam que diante da

evi-dênciapodenãoserapropriadoaguardarosresultadosdos estudoscontroladosparaindicarotratamentocomRTXnos pacientes comperfildemaiorgravidade. Emnossoestudo, incluímospacientescomformasgravesdadoenc¸aecomalto riscodemortalidade.Deacordocomarevisão,especulamos queamortalidadeemnossospacientessejareduzidacoma introduc¸ãodoRTXantesdapublicac¸ãodosestudos prospec-tivoscontrolados.

Mais recentemente foi publicado o resultado do banco de dados doEUSTAR queavaliou retrospectivamente paci-entes com ES tratadoscom rituximabe.17 Foi incluído um

número maiordepacientes(63em42centros)eumgrupo controledepacientescommesmoperfilequerecebeuapenas tratamentoimunossupressor convencional.Houvemelhoria absolutade25%nomRSSnogrupodepacientestratadoscom RTX.Semelhantementeaosnossosresultados,houve melho-ria também no grupo de pacientes com longa durac¸ão de doenc¸a.Essesdadossugeremqueosbenefíciosnãosão exclu-sivosparaformasiniciaisdadoenc¸a.Houvemelhoriatambém emcasosdedurac¸ãomaiordoquetrêsanos.Nospacientesdo EUSTARtratadoscomRTXhouveestabilizac¸ãodafunc¸ão pul-monaravaliadapelasprovasdefunc¸ãopulmonar.Nogrupo controle, houve pioria significativanos valores deCVF. Em nosso estudonãohácontroles,porémo resultadodo EUS-TAR corrobora nossaimpressão de quenesses pacientes a estabilizac¸ão da func¸ão pulmonar corrobora eficácia. Esses resultados sugeremqueoRTXpodeserusadotambémem pacientescom formasdemaiordurac¸ãoecommaiordano orgânico.

Argumenta-se quenos primeirosanos de doenc¸a possa ocorrermelhoriaespontânea,édifícilatribuirosresultadosao medicamento.Noentanto,nosestudospréviosospacientes jáhaviamsidorefratáriosaotratamentonoprimeiroanode doenc¸acomciclofosfamida.Esseresultado,somadoà evidên-ciadoEUSTARedoestudodeprovadeconceitodeDaoussis, sugerequeamelhorianãodeveseratribuídaàhistórianatural dadoenc¸a,esimaotratamentomedicamentoso.Essa ques-tãodeveserrespondidacomosresultadosdotrialRECOVER, queincluideformaprospectivaumgrupodetratamentocom rituximabeeumgrupocontrole.18

Nossoestudotem,noentanto,limitac¸ões.Trata-sede dese-nho retrospectivo, com apossibilidade de perda de dados. Tambémnãohouvegrupocontrole,nãofoipossível assegu-rarqueamelhoriahaveriaocorridomesmoempacientesnão tratados.Nãofoipossívelfazeravaliac¸ãoquantitativa volumé-tricadasalterac¸õesnaTCAR.Otempodeacompanhamento tambémfoirelativamentecurto,nãopermitiuavaliarse have-riamelhoresresultadosemprazomaior.

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Novosestudoscomainibic¸ão decélulasBcomoterapia paraESemestágiosmaisprecocesdadoenc¸aecomindicac¸ões precisassãonecessáriosepodemmudarocursodessa enfer-midadecomaltograudemorbidadeemortalidade.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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