Historia de los opiáceos:
Los efectos psicológicos del opio eran conocidos por los sumerios. La primera referencia indudable al "jugo de la
amapola" es de la época de Teofrasto en el Siglo III A.C., la palabra opio se deriva del griego que quiere
decir "jugo" pues la droga se obtiene de lasecreción lechosa de la cápsula de la amapola, "Papaver
Somniferum" originaria de Asia Menor.
Los médicos árabes conocían bien los usos del opio y lo llevaron a la china
donde se empleo para tratar las disenterias.
Paracelso en el siglo XVI la volvió a popularizar en Europa en donde se había desacreditado por
su toxicidad. La denomino laudano (del latín LADARE Alabanza) este nombre aún subsiste para
la tintura de opio, y el nombre paregórico se le da al extracto alcanforado de opio.
El médico Ingles Sudenham la llevó a Gran Bretaña en 1680 y escribió : "Entre los remedios que
Dios todo poderoso se ha dignado dar al hombre para
aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y
eficaz como el opio".
A mediados del Siglo XVII Chung Cheu, último
emperador de la dinastía Ming en China, prohibió
fumar tabaco, en su lugar se fumaba el opio. En 1840,
el emperador Rao Kuang decretó la prohibición de fumar opio y este fue un factor que
ocasionó las denominadas guerras del opio.
En Europa la disponibilidad del opio produjo un cierto grado de abuso, pero el problema nunca fue tan prevalente ni tan
socialmente destructivo como el abuso del alcohol.
El opio contiene más de 20 alcaloides diferentes. En 1806, el alemán Seturner aisló y describió un alcaloide del opio al que
llamó Morphina (según el Dios Griego de los sueños Morfeo).
generalizó el uso de los alcaloides puros en lugar de preparados de opio crudo.
La invención de la jeringa hipodérmica y el uso parenteral de la morfina dieron origen a una variedad
más grave de adicción. En estados Unidos el alcance del problema de la adicción se acentuó con la
llegada de los trabajadores chinos que fumaban opio ; con el uso generoso de la morfina entre los
soldados heridos en la guerra civil y por la disponibilidad incontrolada del opio que prevaleció hasta
principios de este Siglo (Musto 1973).
En 1967 se había llegado a la conclusión que las interacciones de las drogas tipomorfina, antagonistas y
las agonistas - antagonistas se podían explicar mejor postulando la existencia de más de un tipo de
receptor para los opiáceos.
En 1973 Goldstein y otros grupos de investigadores describieron en forma independiente sitios de fijación en el sistema
nervioso del mamífero.
En 1975 Hughes y Kosterbnitz aislaron, en el encéfalo de cerdo, dos pentapéptidos que exhibían acciones de tipo mófinico en el
ileón de cobayo y que erán antagonizados por la naloxona.
En el mismo año Golsdstein y Aranov descubrieron la presencia de sustancias peptídicas con actividad opiácea en el hipófisis y
en poco tiempo se comprobó queexisten 3 familias de péptidos opiáceos y múltiples categorías de receptores para los opiáceos.
Estos adelantos fueron reseñados por Bloom (1983).
Propiedades Farmacológicas
La morfina y los opiáceos producen sus principales efectos sobre el sistema nervioso central y el intestino. Estos efectos
incluyen analgesia, somnolencia, alteraciones del estado de ánimo, depresión respiratoria, menor motilidad gastrointestinal,
nauseas, vómitos y alteraciones del sistema endocrino y nervioso autómomo.
En la tabla que encuentra a continuación encontrará un resumen de los efectos de la morfina sobre los diferentes órganos y
tejidos
Sistema
Efecto
Mecanismo de acción / Efectos Adversos
Sistema Nervioso
Central
Analgesia (con pérdida de
conciencia), somnolencia,
cambios de estado de ánimo y
embotamiento.
La analgesia se produce con
pérdida de la conciencia.
También tiene un efecto
antinauseoso
La somnolencia es común en voluntarios y en
pacientes con dolor clínico. Las extremidades se
sienten pesadas y el cuerpo caliente, la cara puede
picar y la boca se seca, además de aliviar el
sufrimiento, algunos pacientes siente euforia.
En el voluntario sin dolor la morfina causa efectos
no siempre agradables. Son comunes las nauseas
y vómitos
A dosis altas de morfina y sus sucedáneos
producen convulsiones antagonizadas por la
naloxona mejor para (morfina, metodona y
D-propoifeno) que para meperidina normeperidina y
tebaina esto por excitación de las células
piramidales del hipocampo. (Bloom, 1983).
Analgesia
El alivio del dolor es
relativamente selectivo porque
no embota otras modalidades
sensoriales (tacto, vibración,
vista audición, etc).
El dolor sordo continuo se
alivia más eficazmente que el
dolor breve intermitente, pero
con cantidades suficientes de
morfina es posible aliviar
hasta el dolor severo del cólico
renal o biliar
La analgesia por opiáceos se debe a diversas
acciones en diferentes sitios del SNC e involucra
varios sistemas neurotransmisores.
Los opiáceos reducen la conducción de los
aferentes primarios cuando penetran a la médula y
deprimen la actividad en otras terminaciones
sensoriales.
Los opioides se fijan en los receptores MU en los
axones terminales de los aferentes primarios, las
láminas I y II de la sustancia gelatinosa de la
médula y en el núcleo espinal del trigémino, se
presume que reducen la liberación de sustancias P,
que media la transmisión de impulsos dolorosos
En el SNC también habría un sistema opioide que
acentúa la suceptibilidad a los estímulos dolorosos.
Hipotálamo / Hipófisis
Sobre hipotálamo la morfina
baja la temperatura en el
hombre, inhibe la liberación de
hormona liberadora de
gonadotropina y de factor
liberador de corticotrofina.
Sobre la hipófisis la morfina en
el hombre parece aumentar la
liberación de ADH.
Ojo
Sobre la pupila la morfina y la
mayoría de los agonistas
opiodes MU y KAPA causan
constricción
La miosis se debe a un efecto excitatorio sobre el
segmento autonómico del núcleo del nervio
oculomotor.
Después de dosis tóxicas de opiáceos la miosis es
marcada y las pupilas son patognomónicas ; no
obstante cuando sobreviene la asfixia hay
midriasis
Propiedades Farmacológicas (continuación):
Sistema
Efecto
Mecanismo de acción / Efectos
Adversos
Respiración
Los opiodes deprimen la
respiración al menos en parte
por un efecto directo sobre
los centros respiratorios.
El mecanismo de la depresión, se
debe a una reducción de la respuesta
de los centros respiratorios del tallo
cerebral a los aumentos de la
tensión del co2 (pco2). El estímulo
Se deprimen todas las fases
de la actividad respiratoria
(frecuencia, volumen minuto,
e intercambio ventilatorio
pulmonar).
El menor volumen se debe a
respiración más lenta y en
caso de intoxicación la
frecuencia baja a 3 o 4 por
minuto.
hipóxico a nivel de los
quimioreceptores se afecta después.
Parece que los receptores de la
depresión respiratoria son de tipo
MU2 distinto de los que regulan la
analgesia MU1. Pero además los
Kapa y Delta parecen actuar en la
depresión respiratoria.
Sistema
Cardiovascular
Puede causar hipotensión
ortostática por disminución
de la capacidad del sistema
vasodilatación periférica.
En pacientes con enfermedad
coronaria disminuye el
consumo de oxígeno, el
trabajo cardíaco, el índice
cardíaco y la presión
diastólica final ventricular
izquierda.
En pacientes con infarto del
miocardio, se produce un
descenso en la presión
sanguínea.
Tracto
Gastrointestinal
Causan disminución de la
secreción de HCL en el
estómago y disminuye la
motilidad en la porción
Los efectos sobre el intestino grueso
y el intestino delgado son
responsables del 50% de la
constipación correspondiendo a
antral.
También aumenta el tono de
la primera parte del duodeno
y demora el paso del
contenido gástrico a través
del duodeno hasta 12 horas y
retarda la absorción de
drogas administradas por vía
oral. .
En el intestino grueso
disminuye las ondas
peristálticas propulsivas y
aumenta el tono hasta llegar
al espasmo
partes iguales.
Tracto Biliar
Aumento de la presión del
tracto biliar a dosis normales,
causando dolor epigástrico y
hasta cólico biliar típico.
La meperidina y el fenantilo
producen un espasmo biliar
menor y son más útiles para
el control del dolor del cólico
biliar que la morfina.
Uréter y Vejiga
Las dosis terapéuticas
aumentan el tono y la
amplitud de las contracciones
del uréter en tercio inferior.
Piel
Los opiáceos producen
vasodilatación periférica y
prurito sobre todo en cara,
cuello y tórax y parcialmente
se debe a liberación de
histamina.
Opiáceos 2010 — Presentation Transcript
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1. Dr. Alexis Mejías Delamano Tercera Cátedra de Farmacología Facultad de Medicina U.B.A.•
2. Dolor – Definiciones Una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a un daño real o potencial de los tejidos, o descripta en términos de tal. El dolor no solo presenta componentes físicos (lesión de los tejidos), sino también psíquicos. Otra definición: Es una experiencia personal subjetiva, influida por las enseñanzas culturales, el significado de la situación, la atención y otras variables psicológicas. En la actualidad, el amplio portfolio de fármacos analgésicos disponibles en el mercado nacional hace imposible la presencia de dolor en ningún paciente en forma dolosa.•
3. Opio “es el opio la flor de la perezahasta que llego a ser sólo existencia, el humo de leche muge lentoextendiendo el sabor del universo, replegado en la madriguera como un animal acosado bajo el efecto de la adormidera y el peso de mis pestañas.” Opio - Avalancha (1995) Héroes del Silencio
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4. Historia♣ El término opio deriva del griego que significa “jugo”.♣ Los médicos árabes solían utilizar el opio en su practica clínica habitual (ejemplo: tratamiento de las disenterías)♣ Paracelso (1493-1541) puso en boga lasaplicaciones medicas del opio en Europa.♣ “…De todos los remedios que se ha servido el Todopoderoso otorgar al hombre para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y tan eficaz como el opio”. (Sydenham, 1680).♣ El opio se obtiene del jugo de la adormidera o amapola Papaver somniferum.
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5. Terminología Opiáceos: son fármacos derivados del opio (morfina, codeína y congéneres semisintéticos derivados de ellas) Opioide: este termino incluye a todos los agonistas y antagonistas con actividad de tipo morfina, los péptidos opioides naturales y sintéticos. Endorfina: es un termino que se refiere a las 3 familias de opioides endógenos: encefalinas, dinorfinas y -endorfinasβ Narcótico: deriva de la palabra griega ναρκωτικ ςό que significa “cosa capaz de hacer dormir”.•
6. Efectos farmacológicos de los opioides- La morfina es la droga patrón del grupo de los analgésicos opioides.- Actúa sobre todos los receptores de los opioides.- Entre los efectos que producen los fármacos opioides se destacan: Analgesia Somnolencia Cambios del estado de ánimo Depresión respiratoria Nauseas Vómitos Miosis Disminución de la motilidad del tubo digestivo•
7. Receptores Opiáceos Dentro del SNC existen 3 tipos de receptores de opioides: µ (mu), (kappa) y κ δ (delta). Receptores µ: se encuentran asociados a la proteína G inhibitoria de la adenilato ciclasa. Los efectos generados por su activación incluyen: Analgesia supraespinal (µ1) Miosis Depresión respiratoria (µ2) Sedación Hipnosis Inhibición del peristaltismo intestinal (µ2) La mayor parte de los opioides utilizados en la practica clínica sonrelativamente selectivos por los receptores µ. Asimismo, existen dos subclases de receptores µ: µ1 y µ2
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8. Receptores Opiáceos Receptores : se encuentran asociados a la proteína G inhibitoria. Los efectos mediadosκ por este tipo de receptor incluye: Analgesia espinal ( 1) κ Miosis Disforia Depresión respiratoria Existen 3 tipos de subtipos de receptores : 1, 2 y 3 (receptor de nalorfina)κ κ κ κ Receptores : su mecanismo de transducción incluye laδ inhibición de la adenilato ciclasa. Su efecto principal es la analgesia. Existen a su vez dos subclases de receptores : 1 yδ δ2 δ
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9. Clasificación y acciones de los diferentes subtipos de receptores de opioides•
10. Acciones Analgésicas Los efectos analgésicos de los opioides se encuentran mediados a través de diversas acciones a diferentes niveles: 1) Efectos supraespinales: aun todavía su mecanismo intrínseco es desconocido, se cree que es debido a la activación de vías nerviosas aminérgicas descendentes bulboespinales que inhiben el procesamiento del estimulo doloroso a nivel medular. 2) Efecto periférico: este se observa en algunos casos de inflamación. 3) Inhibición presináptica espinal: este efecto se basa en la descarga de transmisores excitatorios como la sustancia P, Neuroquinina A y B a nivel de las terminales presinápticas de las fibras aferentes primarias (fibras C). 4) Inhibición postsináptica espinal: bloqueo de la descarga de las interneuronas y las neuronas de proyección (haz espinotalámico) que llevan la información nociceptiva hacia los centros superiores del cerebro.•
11. Acciones a nivel del SNC Los opioides generan diversos efectos a nivel del sistema nervioso central tales como: ♣ Depresión del reflejo de la tos: es producido a nivel del bulbo raquídeo. ♣ Euforia y disforia: estos efectos están mediados por los receptores µ y (euforia) y los receptores (disforia). δ κ ♣ Nauseas y vómitos: generados por estimulo directo de la zona quimioreceptora gatillo (ZQG) en el bulbo raquídeo. ♣ Embotamiento mental: es un síndrome caracterizado por una disminución de la concentración, apatía y falta de motilidad.•
12. Acciones a nivel del SNC♣ Miosis: es producida por la activación de los receptores µ y a través de laκ estimulación del núcleo de Edinger-Westphal. La administración de dosis toxicas de agonistas µ genera una miosis mas notable, denominada miosis puntiforme.♣ Convulsiones: Es un signo frecuentemente observado en las intoxicaciones agudas con opioides. Se caracterizan por revertir solamente con antagonistas de los receptores opioides, no con fármacos anticonvulsivantes.♣ Somnolencia: es el incremento de la sensación de necesidad de dormir. Este efecto es dosisdependiente.
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13. Efectos Cardiovasculares Los opioides generan hipotensión arterial como consecuencia de una serie de acciones farmacológicas: ♣ Liberación de histamina ♣ Vasodilatación arterial y venosa ♣ Reducción de la resistencia periférica ♣ Disminución del tono simpático central ♣ Bradicardia vagal ♣ Liberación de oxido nitroso En individuos normales, los efectos miocárdicos de los opioides no son relevantes. En pacientes con arteriopatía coronaria la morfina IV (8-15 mg) genera una disminución del consumo de oxigeno, reducción de la presión diastólica terminal del VI ydisminución del trabajo cardiaco.
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14. Acciones en el Sistema Respiratorio Los opioides producen una depresión respiratoria través de diversos mecanismos: Disminución de la capacidad de respuesta del centro respiratorio ante el incremento del CO2 a nivel bulbar Depresión del centro regulador del ritmo respiratorio con la consecuente reducción de la frecuencia respiratorio y del volumen corriente y la disminución del volumen corriente. Broncoconstricción Disminución de las secreciones Aumento del tono de los músculos respiratorios Cabe destacar que los efectos respiratorios de los opioides no generan tolerancia (necesidad de incrementar la dosis para mantener un determinado efecto farmacológico).•
15. Acciones en el Tracto Gastrointestinal Los opioides presentan una serie de efectos a nivel del tracto gastrointestinal que producen: CONSTIPACION por el aumento del tono del musculo liso intestinal , la disminución del peristaltismo, el incremento del tono de los esfínteres (píloro, ileocecal, anal) y la reducción de las secreciones digestivas (biliares, pancreáticas y gástricas). Los opioides generan un incremento de la secreción de somatostatina delpáncreas.Cabe destacar que el incremento del tono del esfínter de Oddipuede producir un aumento de la presión en la vía biliar con elconsecuente dolor cólico y un aumento del riesgo depancreatitis.
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16. Efectos Genitourinarios Dentro de los efectos genitourinarios de los opioides se destacan: ¬ Disminución de las contracciones uterinas ¬ Aumento del tono e los uréteres e incremento de las contracciones ¬ Aumento del tono del trígono y del esfínter vesical ¬ Incremento de la liberación de la hormona antidiurética Estos 3 últimos efectos producen una disminución del volumen urinario y retención urinaria.•
17. Efectos Endócrinos y Dermatológicos♣ Dentro de los efectos endócrinos de los opioides se incluyen: Aumento de los niveles plasmáticas de prolactina por reducción de la inhibición doparminérgica en su secreción. Incremento de la liberación de hormona antidiurética Inhibición de la liberación de GnRh y CRF a nivel hipotalámico con la consecuente disminución de las concentraciones circulantes de FSH, LH, ACTH y -endorfinas. β Reducción de las concentraciones plasmáticas de cortisol y testosterona♣ Los opioides generan un enrojecimiento de la piel de la cara, cuello y región superior del tórax acompañado de prurito y sudoración. Esto es debido a la liberación de histamina.•
18. Farmacocinética de la morfina Baja biodisponibilidad por vía oral (entre el 15 y 75%) Alta tasa de metabolismo hepático Presenta una vida media de 2-3 horas Como consecuencia de su metabolismo, se generan 2 metabolitos: - Morfina-3-glucuronido (M3G) - Morfina-6-glucuronido (M6G) Tiene una excreción renal del 90% y una pequeña cantidad de fármaco se elimina por heces previa circulación enterohepática.•
19. Codeína Es un alcaloide derivado del opio Presenta baja afinidad por los receptores µ Tiene una tasa de absorción luego de la administración oral del 60% como consecuencia de su baja metabolización hepática. La droga se excreta principalmente por orina en su forma inactiva. Una pequeña fracción de codeína (aproximadamente 10%) se desmetila a morfina Presenta una vida media de 2-4 horas Indicación terapéutica: antitusivo (es poco frecuentemente utilizado como analgésico)•
20. Metadona Es un agonista de los receptores µ Se caracteriza por tener una gran potencia y eficacia analgésica Presenta una vida media de 15 a 40 horas Tienen una extensa biotransformación hepática y una alta unión a proteínas plasmáticas Indicaciones terapéuticas: analgesia, tratamiento de la adicción a las sustancias opiáceas y tratamiento de los síntomas de supresión a opioides. Presentación farmacéutica: clorhidrato de metadona•
21. Fentanilo Es un agonista sintético de los receptores opioides µ Se caracteriza por ser 80 veces mas potente que la morfina Presenta una vida media de 2-4 horas Dentro de los efectos adversos característicos destacan el tórax leñoso y la depresión respiratoria. Indicaciones terapéuticas: anestesia, analgesia postoperatoria Presentación farmacéutica: citrato de fentanilo Congéneres del fentanilo: sufentanilo, alfentanilo. Son agonistas µ muy potentes utilizados en la analgesia pre y postoperatoria•
22. Meperidina Es un agonista sintético de los receptores opioides µ Tiene buena absorción por todas las vías de administración Presenta una vida media de 3 horas aproximadamente Tiene un metabolismo hepático con la consecuente formación de un metabolito toxico: nor-meperidina (vida media de 15- 20 horas) Dentro de los efectos adversos mas destacados se incluyen: depresión respiratoria, nauseas, vómitos. En intoxicaciones se observanfasciculaciones, temblores, hiperreflexia, midriasis y convulsiones. Indicación terapéutica: analgesia Presentación farmacéutica: clorhidrato de meperidina
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23. Congéneres de la meperidina Difenoxilato Es insoluble en soluciones acuosas, lo que elimina la posibilidad de ser utilizada como droga de abuso en forma parenteral Presenta un efecto astringente marcado Indicación terapéutica: tratamiento de las diarrea Presentación farmacéutica: clorhidrato de difenoxilato solo o combinado con atropina Loperamida Genera una reducción de la motilidad y las secreciones gastrointestinales Es insoluble en soluciones acuosas, lo que elimina la posibilidad de ser utilizada como droga de abuso en forma parenteral Indicación terapéutica: tratamiento de la diarrea•
24. Dextropropoxifeno Presenta acciones farmacológicas similares a las observadas con la administración de morfina Es un agonista de los receptores opioides µ Se administra por vía oral e intramuscular Se metaboliza en el hígado formando un metabolito toxico: norpropoxifeno (vida media de 30 horas) Tiene una vida media de 6 a 12 horas Indicación terapéutica: analgesia (tratamiento del dolor leve a moderado). Se suele utilizar la combinación dedextropropoxifeno y AINES (paracetamol o aspirina) Presentación farmacéutica: clorhidrato de dextropropoxifeno
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25. Agonistas Parciales de los receptores de opioides Buprenorfina ♣ Es un agonista parcial de los receptores µ, a los cuales se une con una gran afinidad. ♣ Presenta una potencia de 25 a 50 veces mayor que la morfina ♣ Tiene una buena absorción por todas las vías de administración (oral, IV, sublingual). ♣ Presenta una vida media de 3 horas ♣ Sus efectos adversos mas frecuentes son depresión respiratoria, miosis ambos de aparición lenta. Además, genera sedación, nauseas, vómitos, mareos, cefaleas. ♣ Su principal indicación terapéutica es la analgesia ♣ Dosis: 0.3 mg cada 6 horas por vía IV y 0.4-0.8 mg por vía sublingual.•
26. Agonistas y Antagonistas Mixtos de los receptores de opioides Nalbufina♣ Es un antagonista µ y agonista de los receptores κ♣ Presenta una potencia, comienzo y duración de acción similar a la morfina♣ Puede ser administrada por vía oral y parenteral♣ Presenta una vida media de 2-3 horas♣ Tiene poco efectos adversos: sedación, diaforesis, cefalea♣ Su principal aplicación terapéutica es la analgesia♣ Dosis: 10 mg por vía parenteral cada 3 a 6 horas, hasta 20 mg en individuos no tolerantes.♣ Presentación: clorhidrato de nalbufina•
27. Agonistas y Antagonistas Mixtos de los receptores de opioides Pentazocina Tiene una potencia entre 3 y 6 veces menor que la morfina Presenta una vida media de 4-5 horas Las acciones farmacológicas incluyen la analgesia (agonismo 1), depresión respiratoria, sedación, hipertensión arterial y taquicardia.κ Los efectos adversos másfrecuentes son: sedación, diaforesis, mareo o aturdimiento, nauseas. Presentación: lactato de pentazocina (IV), clorhidrato de pentazocina asociado con clorhidrato de naloxona (oral)
