KEPPRA® (LEVETIRACETAM)
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital de Galdakao-Usánsolo)
Fecha septiembre/2007
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Levetiracetam
Indicación clínica solicitada: Pacientes que requieran emplear esta vía, estando previamente
controlados y estables con el mismo fármaco por vía oral. Status epiléptico, en pacientes seleccionados.
Autores / Revisores: Unax Lertxundi Etxebarria
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del
informe.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Juan Carlos García Moncó Servicio:Neurología
Justificación de la solicitud: Pacientes que requieran emplear esta vía, estando previamente
controlados y estables con el mismo fármaco por vía oral. Status epiléptico, en pacientes seleccionados.
Fecha recepción de la solicitud: 9/07/07 Petición a título: Jefe del servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Levetiracetam
Nombre comercial: Keppra ® Laboratorio: UCB
Grupo terapéutico: Otros antiepilépticos Código ATC: N03AX14
Vía de administración: IV
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario Vía de registro: EMEA, centralizado Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis Envase de x unidades Código Coste por 10 unidades PVP con IVA Coste por 10 unidad PVL con IVA E/100mg/ml solución para
perfusión, vial de 5 mL 10 viales 654214.9 202,7 Є 150 Є
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción.
Se desconoce cómo actúa, al parecer su mecanismo de acción sería diferente al de los demás agentes, al ser independiente del sistema de excitación/inhibición neuronal.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
Keppra está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia.
Keppra está indicado como terapia concomitante
• en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y en niños mayores de 4 años con epilepsia.
• en el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil.
• en el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Adultos y adolescentes de 12 a 17 años con un peso superior a 50 kg: dosis inicial de 500 mg/12 h durante 2-4 semanas. Dependiendo de la respuesta clínica y de la tolerancia, la dosis diaria se puede incrementar hasta 1500 mg/12 h. La modificación de las dosis se puede realizar en incrementos o decrementos de 500 mg/12 h cada 2-4 semanas.
- Niños y adolescentes de 4 a 17 años con un peso inferior a 50 kg: 10 mg/kg/12 h, que puede incrementarse a razón de 10 mg/kg/12 h cada 2 semanas hasta alcanzar 30 mg/kg/12 h. Los decrementos de la dosis se harán en esta misma proporción. La dosis debe reajustarse si aparece insuficiencia renal.
C l C r ( m L / m i n ) D o s i s > 8 0 5 0 0 - 1 5 0 0 m g d o s v e c e s a l d í a 5 0 - 7 9 5 0 0 - 1 0 0 0 m g d o s v e c e s a l d í a 3 0 - 4 9 2 5 0 - 7 5 0 m g d o s v e c e s a l d í a < 3 0 2 5 0 - 5 0 0 m g d o s v e c e s a l d í a 4.4 Farmacocinética.
Tras su administración oral se absorbe de forma rápida y completa, sin que se vea afectado por la presencia de alimentos, alcanzándose concentraciones máximas a las 1,3h. Presenta una vida media de 6 a 8h, que aumenta en ancianos y menores de 16 años. Se une en baja proporción a las proteínas plasmáticas (10%), no se metaboliza en el hígado sino por medio de hidrólisis enzimática eliminándose por la orina en su mayor parte en forma inalterada (66%), o bajo la forma de un metabolito inactivo; lo que motiva que, en pacientes con insuficiencia renal, resulte necesario ajustar la dosis administrada.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital.
Nombre FENITOIN VALPROICO
Presentación FENITOINA RUBIO ® 250 mg/vial DEPAKINE ® 400 mg /vial
Posología D.Carga: 18 mg/kg/24 h Mantenim:5-7mg/kg/día en 3-4 administraciones
400-800mg bolo+ 1-25mg/kg Características diferenciales Metabolismo hepático, interacciones Metabolismo hepático, interacciones
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
La autorización de la vía intravenosa por parte de la EMEA se basa en dos ensayos clínicos que se describen a continuación. Se trata de dos ensayos de bioequivalencia.
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Levetiracetam oral es un fármaco comercializado en el año 2000, calificado entonces como de insuficiente experiencia clínica por el CADIME (Centro Andaluz de Información de Medicamentos), tras analizar los resultados de los 3 ensayos clínicos pivotales, donde demostró una eficacia superior al placebo en el tratamiento coadyuvante de las formas de epilepsia parcial no adecuadamente controladas con un solo fármaco antiepiléptico. Las ventajas potenciales eran su elevado índice terapéutico, un perfil farmacocinético adecuado (rápida y completa absorción tras su administración oral, baja unión a proteínas, ausencia de metabolitos activos) y no causar interacciones farmacológicas con otros antiepilépticos. Sin embargo, su experiencia clínica limitada junto a la ausencia de estudios comparativos frente a otros antiepilépticos, impedían establecer su papel en terapéutica y su perfil beneficio-riesgo a largo plazo. Como en otros casos, los estudios clínicos realizados se orientaban a conseguir la autorización de comercialización para el medicamento, por lo que hace difícil recuperar información relevante para la práctica. Dado que el interés del solicitante se centra en la presentación intravenosa, incluimos los estudios que evalúan la biodisponibilidad de las formulaciones oral e intravenosa.
• Ramael S, De Smedt F, Toublanc N et al. Single-Dose Bioavailability of
Levetiracetam Intravenous Infusion Relative to Oral Tablets and Multiple-Dose Pharmacokinetics and Tolerability of Levetiracetam Intravenous Infusion Compared with Placebo in Healthy Subjects. Clin Ther 2006; 28: 734-744.
Diseño: Estudio fase I, cruzado, abierto, randomizado, dosis única. Tiene una segunda parte randomizada 2:1, doble ciego, controlada con placebo, en grupos paralelos de tolerabilidad y farmacocinética, cuya duración fue de 4-5 días.
Población: 18 sujetos sanos de entre 18-55 años.
Tratamiento: Primera Fase: 1500mg de Levetiracetam IV u oral en la mañana del día 1. Tras un lavado de 7 días, recibieron la formulación alternativa. Segunda Fase: levetiracetam:placebo en infusión de 15 minutos cada 12 h durante 4-5 días.
Resultados: Se evaluaron los principales parámetros farmacocinéticos, no encontrando diferencias entre ellos en la formulación oral e intravenosa, lo que confiere bioequivalencia a la formulación intravenosa. Parámetro Levetiracetam IV Levetiracetam oral CV% Coef. Geométrico
de las medias (IC 90%)
AUC (µg.h/mL) 392.4 427.9 5.9 92.2 (89.0-95.6)
Cmax (µg/mL) 50.5 47.7 20.8 103.7 (91.6-117.4)
Tmax (h,mediana) 0.25 (0.22-2.0) 0.75 (0.5-5.0)
En los efectos adversos, el 94% de los pacientes tuvieron algún efecto adverso tras la administración única de levetiracetam, 89% (16/18) en la formulación IV, y 72% (13/18) en la oral. Tras la administración de dosis múltiples, el porcentaje de pacientes con efectos adversos fue del 67% (8/12) en el grupo de levetiracetam y 33% (2/6) en el de placebo. Los principales efectos adversos fueron mareos y somnolencia.
Conclusión: Basándonos en que el IC90% del cociente de las medias esté entre 80-125%, se demuestra la bioequivalencia entre ambas formulaciones a las dosis estudiadas de 1500mg.
• Ramael S, Daoust A, Otoul C et al. Levetiracetam Intravenous Infusion: A
Randomized, Placebo controlled Safety and Pharmacokinetic Study. Epilepsia 2006; 47 (7): 1128-1135.
Diseño: Estudio fase I, randomizado, simple ciego, de dosis ascendente y controlado con placebo. Unicéntrico.
Población: 48 sujetos sanos de entre 18-55 años.
Tratamiento: 6 grupos: Dosis de 2000, 3000 y 4000mg en 15 min y 1500, 2000 y 2500mg en 5 min. Para cada dosis, 6 pacientes recibían levetiracetam y 2 placebo.
Población. Se eligieron adultos sanos (18-55 años) en un buen estado físico y mental. IMC
entre19-28 kg/m2. Se excluyeron mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
Pérdidas: Todos los sujetos completaron el estudio Tipo de análisis: Intención de tratar.
respecto a placebo. Los efectos adversos más frecuentes fueron mareos, somnolencia, fatiga y dolor de cabeza, todos reflejados en el perfil de seguridad conocido de la formulación oral. El perfil farmacocinético es lineal y similar a la dosis oral, no requiriendo su monitorización.
Conclusión: La administración a dosis altas y ritmos de infusión mayores presenta el mismo perfil de seguridad para los pacientes, siendo su farmacocinética similar a la administración oral.
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
Los ensayos clínicos disponibles tienen la importante limitación de haberse realizado en un número reducido de pacientes sanos (56 en total) durante un período corto de tiempo (4 días). No se dispone de ensayos clínicos de bioequivalencia en pacientes epilépticos ni se dispone de datos en pacientes con morbilidad asociada (VIH, cáncer en tratamiento QT, ictus etc).
No obstante, debido a su favorable perfil farmacocinético, es posible que sea de utilidad en pacientes que tengan que recibir medicamentos que interactúen con las opciones clásicas como la fenitoina y el valproico, como puedan ser fármacos antineoplásicos o antiretrovirales, ó situaciones en las que especula que los antiepilepticos clásicos puedan ser un problema. (fenitoina en ictus)
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)
Las reacciones adversas descritas con más frecuencia fueron somnolencia, astenia y mareos. En el análisis de los datos de seguridad agrupados no había una relación clara dependiente de la dosis, pero la incidencia y gravedad de las reacciones adversas relacionadas con el sistema nervioso central disminuyeron con el tiempo.
En monoterapia el 49,8% de los sujetos experimentaron al menos una reacción adversa relacionada con el fármaco. Las descritas con más frecuencia fueron fatiga y somnolencia. La información disponible en cuanto a la seguridad de la vía intravenosa es bastante pobre. Solo 56 adultos sanos han sido tratados en el contexto de ensayos clínicos.
La seguridad no parece un problema para este fármaco. No obstante, es necesaria cierta precaución debido a la relativa inexperiencia de uso.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento /día y coste del tratamiento completo.Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Posología Coste fco/día Coste fco/semana Levetiracetam* 500 mg/12h (máximo 1500/12h) 40-60 Є 202-612 Є Fenitoina D.Carga: 18 mg/kg/24 h. Mantenim:5-7mg/kg/día en 3-4 administraciones 1,87 Є 13 Є Ac Valproico 400-800mg bolo+ 1-25mg/kg 17-22 Є 125-163 Є
* precio a PVP, ya que todavía no se ha adquirido por parte de ningún centro de Osakidetza.
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI).
No se dispone de datos para poder establecer cual es el coste eficacia incremental, ya que tampoco se dispone de ensayos clínicos para las alternativas estudiadas (valproico, fenitoina) 7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
Durante el transcurso del año 2006 15 pacientes estuvieron en tratamiento con Keppra ® vía oral. Se desconoce cuantos de ellos habrían necesitado de terapia vía intravenosa.
Como estimación indirecta, se indica que durante el año 2006 se trataron 64 pacientes con fenitoina intravenosa y 26 pacientes con valproico intravenoso.
En caso de que se decidiesen sustituir todos los tratamientos a levetiracetam (90 en total), se les pusiera la dosis máxima a todos durante 7 días, y con el precio calculado a PVP, el coste adicional sería de aproximadamente 50.000 euros/año (8 millones de ptas).
Un cálculo probablemente más ajustado a la realidad (2 días de tratamiento, no dosis máximas) estima que supondría un coste adicional de unos 10.000 euros/año.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
Levetiracetam intravenoso es una formulación válida para pacientes estabilizados con este fármaco por vía oral y que temporalmente no puedan emplear esta vía.
También puede ser una alternativa valida a la fenitoina y el valproico en status epilepticus, cuando estos medicamentos supongan o puedan suponer un problema, como por ejemplo
El coste por tratamiento es muy superior a fenitoina y valproico.
Al no se disponerse de ensayos clínicos comparativos con las alternativas disponibles es imposible estimar cual es el beneficio real y el coste que puede suponer.
Se propone su inclusión para estas situaciones, no siendo de elección como terapia de inicio donde se seguirán empleando el resto de fármacos (fenitoina, valproico, etc).
9.- BIBLIOGRAFÍA.
-Ficha técnica Keppra IV (http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/keppra/H-277-PI-es.pdf)
-Ramael S, Daoust A, Otoul C et al. Levetiracetam Intravenous Infusion: A Randomized, Placebo controlled Safety and Pharmacokinetic Study. Epilepsia 2006; 47 (7): 1128-1135 -Ramael S, De Smedt F, Toublanc N et al. Single-Dose Bioavailability of Levetiracetam Intravenous Infusion Relative to Oral Tablets and Multiple-Dose Pharmacokinetics and Tolerability of Levetiracetam Intravenous Infusion Compared with Placebo in Healthy Subjects. Clin Ther 2006; 28: 734-744.
-Informe Keppra ® IV, Hospital Reina Sofia (GENESIS) -Informe Keppra ® oral , Clinica Universitaria de Navarra.
