Biomarcadores en la lesión renal aguda: ¿ paradigma o evidencia?

(1)

w w w . r e v i s t a n e f r o l o g i a . c o m

RevistadelaSociedadEspañoladeNefrología

Revisión

Biomarcadores

en

la

lesión

renal

aguda:

¿

paradigma

o

evidencia?

Fernando

Lombi

a,∗

_,

_Alexis

_Muryan

b

_,

_Romina

_Canzonieri

b

_y

_Hernán

_Trimarchi

a

a_Servicio_de_Nefrología,_Hospital_Británico_de_Buenos_Aires,_Buenos_Aires,_Argentina b_Laboratorio_Central,_Hospital_Británico_de_Buenos_Aires,_Buenos_Aires,_Argentina

i n f o r m a c i ó n

d e l

a r t í c u l o

Historiadelartículo:

Recibidoel15deabrilde2015

Aceptadoel21deenerode2016

On-lineel17demayode2016

Palabrasclave:

Biomarcadores

Lesiónrenalaguda

r

e

s

u

m

e

n

Lalesiónrenalagudaenlospacientescríticosrepresentaunfactorderiesgoindependiente

delamorbilidadylamortalidadacortoyalargoplazo,conuntremendoimpactoeconómico

encuantoaloscostesensaludpública.Porelmomento,eldiagnósticodelalesiónrenal

agudasiguebasándoseenlapresenciadeoliguriaoenunaumentogradualdelacreatinina

sérica,hechoqueretrasaeldiagnóstico,endetrimentodelallamada«ventanaterapéutica».

Laaparicióndenuevosbiomarcadoresdelesiónrenalagudapodríamejorarestasituacióny

contribuiraladeteccióndela«lesiónrenalagudasubclínica»,loquepermitiríaelusoprecoz

demúltiplesestrategiasdetratamientoconelobjetivodepreservarlafuncionalidadrenal.

Noobstante,losnuevosbiomarcadorespresentancaracterísticasquepodríanvulnerarsu

capacidaddeacción,centradaconcretamenteenaportarunvalora ˜nadidoalabordajeprecoz

delaenfermedad,dadalafaltadetratamientosespecíﬁcosvalidadosparalalesiónrenal

aguda.Estarevisióntienecomoobjetivoanalizarlospuntosfuertesydébilesdeestanueva

herramientaparaeldiagnósticotempranodelalesiónrenalaguda.

art´ıculoOpenAccessbajolalicenciaCCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licencias/

by-nc-nd/4.0/).

Biomarkers

in

acute

kidney

injury:

Evidence

or

paradigm?

Keywords:

Biomarkers

Acutekidneyinjury

a

b

s

t

r

a

c

t

Acutekidneyinjuryinthecriticallyillrepresentsanindependentriskfactorofmorbidityand

mortalityintheshortandlongterms,withsigniﬁcanteconomicimpactsintermsofpublic

healthcosts.Currentlyitsdiagnosisisstillbasedonthepresenceofoliguriaand/oragradual

increaseinserumcreatinine,whichmakethediagnosisadelayedeventandtodetriment

oftheso-called‘therapeuticwindow’.Theappearanceofnewbiomarkersofacutekidney

injurycouldpotentiallyimprovethissituation,contributingtothedetectionof‘subclinical

∗ _Autor_para_{correspondencia}_.

Correoelectrónico:[email protected](F.Lombi).

http://dx.doi.org/10.1016/j.nefro.2016.01.012

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acutekidneyinjury’,whichcouldallowtheprecociousemploymentofmultipletreatment strategiesinordertopreservekidneyfunction.Howeverthesenewbiomarkersdisplay sen-sitivefeaturesthatmaythreatentheirfullcapacityofaction,whichfocusspeciﬁcallyon theiradditionalcontributionintheearlyapproachofthesituation,giventhelackofspeciﬁc validatedtreatmentsforacutekidneyinjury.Thisreviewaimstoanalyzethestrengthsand weaknessesofthesenewtoolsintheearlymanagementofacutekidneyinjury.

Introducción

Enelartículo«Desacuerdo,dogmatismoypolarizacióndela

creencia»1,publicadoenTheJournalofPhilosophy,ThomasKelly

hacereferenciaaunfenómenollamado«polarizacióndela creencia»,porelcual,lejosdequelaexposiciónaunamisma evidenciaacerquelasopinionesdequienesopinandiferente, usualmenteeldesacuerdoentreellossehacemás pronun-ciado:somos másexigentes con laquecontradice nuestra creenciaymuchomáspermisivosconlaquefavorecenuestro puntodevista.

Estefenómenopodríaexplicarenpartenuestraaceptación orechazoalautilizacióndelosnuevosbiomarcadoresenel diagnósticodelalesiónrenalaguda(LRA).

Enela ˜no2005laAmericanSocietyofNephrologyRenalResearch Report(ASNRRR)asignólamásaltaprioridaddeinvestigación paraeldescubrimiento ylaestandarizacióndenuevos bio-marcadoresdeLRA2_.

LaLRAenlospacientescríticosesunfactorderiesgo inde-pendientequeaumentalamorbilidadylamortalidadacorto yalargoplazo,conuntremendoimpactoeconómicoen tér-minosdecostosdesalud3_. _La_LRA_representa_también_una

puertade entradaalaenfermedadrenal crónica(ERC)4_. _Es

destacableque,despuésdeunepisodiodeLRA,7,8decada 100pacientes/a ñodesarrollanERCy4,9porcada100 pacien-tes/a ñoderivaráneninsuficienciarenalcrónicaterminal5_.

Hanproliferadonumerosasestrategiaspreventivaso cura-tivas para la LRA, las cuales han sido o bien ineﬁcaces o bien insuﬁcientemente validadas para ser rutinariamente recomendadas4_.

ElfactorderiesgomásimportanteparalaLRAeslaERC preexistente,queaumentaelriesgodeestahasta10veces6-8_.

Algunos procesos, como la disfunción endotelial9_, _la

remodelación miocárdica10_, _los_factores _{epigenéticos}11 _y_el

incrementodelestrésoxidativo12_,_son_los_factores_que_podrían

explicarel elevado riesgode morbimortalidad quepersiste muchodespuésdelepisodiodeLRA.

Otradelasrazonesquepuedeexplicarestefracasoenla evolucióndelospacienteseselreconocimientotardíoe ine-vitabledelesiónrenalqueconduceaintervencionestardías.

TenemosquetenerencuentaqueeldiagnósticodeLRA sebasaenmarcadoresindirectosde da ˜norenal,poco sen-sibles yespecíﬁcos, endetrimentode la llamada«ventana terapéutica»4.

Endichocontextolaslimitacionesdelacreatininasérica (sCr)sonvarias:lasCrentraenjuegocomounmarcador fun-cionalcuandomásdel50%delatasadeﬁltradoglomerularse haperdidoysoloesútildespuésdequesehayaalcanzadoun

estadoestacionario.Esteúltimopuedediferirseeneltiempo, aveceshasta 48h,especialmente enlospacientes interna-dosenlasunidadesdecuidadosintensivos(UCI)12_._Por_otro

lado,laexcrecióndelacreatininanodependedelacarga ﬁl-tradaexclusivamenteporlosglomérulos,sinotambiéndela secretadaporlostúbulosrenales,queencondiciones norma-lesvaríadel5al20%delaexcrecióntotal,ypodríaelevarse hastael50%comomecanismocompensadorcuandolatasa deﬁltraciónglomerular(TFG)disminuye13_._Además,_si_incluso

genuinamenteexistieseunacaídadelaTFG,lasCrpodríano elevarseoelevarsetardíamente,comoconsecuenciadel reclu-tamientodelareservafuncionalrenal,obienestapodríaestar «diluida»comoconsecuenciadeunprofusobalancepositivo, uneventofrecuentedeobservarluegodelasmaniobrasde reanimación, enespecial enlospacientes internadosenla UCI14_._Por_último,_la_TFG_estimada_parece_sobreestimar_la

fun-ciónrenalenlospacientesingresadosenlaUCIdurantemás tiempo,situaciónqueestámuybiendemostradaenun aná-lisis secundariodel estudioEPANIC, enelque participaron 757pacientesyenelcualsedemostróqueunareducciónen laproduccióndesCrsecorrelacionabapositivamenteconla duracióndelaestanciaenlaUCI,probablementedebidoala pérdidademasamuscular15_.

Elotroparámetroestárepresentadoporlaoliguria,queno essensibleniespecífica,yaquepodríaproducirsecomo con-secuencia deunalesiónrenal,pero tambiénpuedereflejar unarespuestafisiológicaadaptativatantoaladeshidratación intracelularcomoalahipovolemia16_._En_esta_línea,_solo_una

peque ˜naproporcióndelospacientesoligúricosenlaUCI pre-sentan de hechouna sostenida caída de laTFG quese ve reﬂejadaenunaumentodelasCr16_._Del_mismo_modo,

Man-delbaumetal.17_demostraron_que_solo_los_episodios_de_oliguria

pronunciados(<0,3ml/kg/h)oprolongados(>12h)se asocia-bancon lanecesidaddeiniciar terapiade reemplazorenal (TRR)oconunaumentodelamortalidadhospitalaria.

Losbiomarcadoresmásrecientesprometenidentiﬁcar pre-cozmentealospacientesconriesgodeLRA,diagnosticarla LRA antesquelaspruebasconvencionales,indicarla nece-sidad de iniciar TRR y pronosticar el riesgo de progresión a ERC18-19_. _El_objetivo_es_que_con _este _enfoque_y _las

inter-venciones másoportunas puedan mejorarselos resultados delospacientesconLRA.Ladisponibilidaddeestosnuevos biomarcadoresylaevaluacióndelascombinaciones simultá-neasdebiomarcadoresfuncionalesydeda ñotisularpueden ayudaraestratificaralospacientesen4subgrupos:ningún cambio enlosbiomarcadores, solocambios enlos biomar-cadores funcionales,solocambiosenlosbiomarcadoresde da ño,ocambiosenlos2biomarcadoresfuncionalesydeda ño (fig.1).

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No damage No functional change Functional change Damage present Resolution Damage without loss of function No functional changes or damage Loss of function without damage

Damage with loss of function

Progression

Figura1–Utilizaciónfuncionaldelosnuevos

biomarcadoresdelesiónrenalaguda.De:AcuteDialysis QualityInitiative(ADQI)[consultado10Ene2013]. Disponibleen:www.ADQI.org

Esta nueva forma de abordaje permite laidentificación deunanuevacategoríadepacientesconLRA,llamada«LRA subclínica»yrepresentadaporunaumentodelos marcado-resdeda ñosinunapérdidasimultáneadelafunciónrenal. Sobrelabasedeestenuevomarcoconceptualseha recomen-dadounamodificacióndeloscriteriosKDIGOparaincorporar elusodemarcadoresdeda ñorenal,ademásdelasCr,laTFG yladiuresis(fig.2)20_.

Este nuevo enfoque ha sido reconocido e incorporado recientementeenlasdeﬁnicionesdeLRAdelasguíasde prác-ticaregionalesdeAustraliayNuevaZelanda,sinaclararqué tipodebiomarcadorautilizarnielvalordecortedelmismo21_.

LosnuevosbiomarcadoresdeLRAvaríanensuorigen,ensu función,ensudistribuciónyenelmomentodesuliberación despuésdelalesiónrenal(ﬁg.3).

Lamayorpartedelaevidenciasehacentradoenel neu-trophilgelatinase-associatedlipocalin(NGAL), yaseaurinarioo plasmático,lakidney injury molecule (KIM-1),lainterleucina 18(IL-18), laN-acetil-D-glucosaminidasa(NAG), lacistatina c(Cys-C),eltissueinhibitor ofmetalloproteinases(TIMP-2)yel insulin-likegrowthfactor-bindingprotein7(IGFBP-7)22_.

Functional criteria RIFLE-R or AKIN-1 Biomarker positivity (+) Biomarker positivity (++) Biomarker positivity (+++) RIFLE-I or AKIN-2 RIFLE-F or AKIN-3

and/or Injury criteria

Figura2–Nuevoscriteriosparaeldiagnósticodelesión renalaguda.De:AcuteDialysisQualityInitiative(ADQI) [consultado10Ene2013].Disponibleen:www.ADQI.org

Markers of tubular damage: Nephron Markers of renal inflammation: HGF IL-18 Calprotectin Markers of tubular function: Markers of glomerular function: NAG Cystatin C Cystatin C NGAL RBP NGAL RBP Hepcidin NGAL KIM–1 RBP L-FABP IGFBP7 TIMP-2 microRNA Netrin-1 Clusterin α–GST α1/β2 microglobulin π–GST γ–GT

Figura3–Origendelosbiomarcadoresdelesiónrenal aguda.

g-GT:g-glutamyltranspeptidase;GST:glutathione S-transferase;HGF:hepatocytegrowthfactor;IGFBP-7

insulin-likegrowthfactor-bindingprotein7;IL-18:interleucina 18;KIM-1:kidneyinjurymolecule;L-FABP:liver-typefatty acid-bindingprotein;NAG:N-acetil-D-glucosaminidasa;NGAL:

neutrophilgelatinase-associatedlipocalin;RBP:retinol-binding protein;TIMP-2:tissueinhibitorofmetalloproteinases38_.

Enpoblacioneshomogéneasrepresentadasporlos pacien-tes sometidos a cirugía de bypass cardiopulmonar, los biomarcadorescomoelNGAL,laKIM-1,laCys-CylaIL-18 apa-recencomounaalternativaatractivaparadetectarLRAantes dequeseproduzcancambiosenlasCr23-27_._Sin_embargo,_en

poblacionesheterogéneascondiversaspatologías,comolas presentesenlospacientesenUCIoenelserviciode emer-gencias,eldesempe ˜noindividualdeestosbiomarcadoreses marcadamentemenor23,28_._El_rendimiento_de_la_mayoría_de_los

biomarcadoresesvariableydependedelapatologíaqueafecta alpaciente,lacausadeLRA,elentornoclínico,las comorbili-dadesasociadasyelmomentodelasmediciones22_.

Algunosbiomarcadores,comoporejemploelNGAL, reﬂe-janelniveldegravedaddelaenfermedaddesencadenanteen formageneralizada,enlugardeserespecíﬁcaparalalesión renal29-31_.

ElNGALesunaproteínaasociadaalagelatinasade neu-tróﬁloshumanosqueexistecomounmonómerode25kDa, comounhomodímerode45kDaycomounconjugadode gela-tinasaconunaconformaciónheterodimérica135kDa32_._Las

formasmonoméricasyheterodiméricassonprincipalmente producidasporlascélulasepitelialestubulares,mientrasque laformahomodiméricaseproduceprincipalmenteenlos neu-tróﬁlosactivados32_._El_NGAL_circulante_se_ﬁltra_a_través_de_la

barreraglomerularysereabsorbecompletamentepor endo-citosismediadapormegalinaaniveldelascélulastubulares proximalesnormales.Existenkitscomercialesparacalcular el uNGAL (NGAL urinario)o bien el pNGAL(NGAL plasmá-tico).Encondicionesestables,lasconcentracionesdeplasma yorinasondealrededorde20ng/ml.Elmarcadorseelevaa las2-4hdeproducidoelda ˜norenal.AlNGALselohaasociado conunprobableefectoprotectorrenal,dadoqueestees libe-radoporsegmentosdelanefronadondepuedenformarun complejoconsideróforosqueseunenalhierro,quelandoel hierroliberadoporlostúbulosrenalesda ˜nadosypreviniendo laformaciónderadicaleshidroxiloyanionessuperóxido.

(4)

LosnivelesdeNGALseelevantambiénenmodelos experi-mentalesdesepsisydeinﬂamaciónsistémica,loquesugiere quesuliberaciónenel sistemaurinarioesunaimportante respuestadelri ˜nónalainfecciónsistémicayalainfección urogenital local33. Estohasido considerado unalimitación importanteparaelusodelNGAL,especialmenteencuanto asurendimientodiagnósticodurantelaLRAséptica32_.

LacistatinaCesunaproteínade13kDaproducidaportodas lascélulasnucleadasqueseliberaalplasmaavelocidad cons-tante,independientementedelsexo,laraza,lamasamuscular yelniveldehidratación.Circulaenplasmasinunióna pro-teínas,esﬁltradalibrementeporelgloméruloyestotalmente reabsorbidaporendocitosismediadapormegalinaanivelde lascélulastubularesproximales.

Ladiabetes,lasgrandesdosisdecorticosteroides,la hiper-trigliceridemia,lahiperbilirrubinemiaoelfactorreumatoide pueden afectar el análisis de la Cys-C33_. _No _es _secretada

porlascélulas tubulares yno esdetectable enlaorinade sujetossanos. En consecuencia,el aumento de losvalores urinarios de Cys-C durante la LRA reﬂeja la disminución de la reabsorción a nivel de los túbulos proximales33. La uCys-C (orina) aparece como un marcador más precoz y sensiblede LRAcomparadoconlapCys-C(plasmática). Sin embargo,laconcentracióndelapCys-Csecorrelaciona prin-cipalmente con la TFG, incluso en un rango en el que la sCr noescapazde detectar cambiostempranosenlaTFG (60-90ml/min). Apareceen orina12-24hdespués del da ˜no renal.

LaKIM-1representaunaglucoproteínademembrana celu-lartipoicuyosnivelesdeARNmaumentanmásquecualquier otrogendespuésde lalesión renal,el ectodominiosoluble de90kDaformapartedeloscomplejosdemetaloproteinasas dependientesyseliberaeneltúbuloporlascélulas epitelia-les,loquelahacefácilmentedetectable enorina. Durante lalesiónrenal,laKIM-1puedefacilitarlaremodelación del epiteliolesionado.Aparecede12a24htraslalesiónrenal.

LaIL-18esunacitoquinaproinﬂamatoria de18kDa pro-ducidaprincipalmenteporlosneutróﬁlosactivados,células mononucleares,macrófagosycélulasnoinmunes,incluyendo lascélulasdeltúbuloproximal.Esunimportantemediador delaLRAisquémica33_._Puede_encontrarse_en_orina_y_plasma.

Aparecealas6-24hdelda ˜norenal.

La NAG es una proteína de gran tama ño (alrededor de 140kDa)queseorigina enlos lisosomasde lascélulas del túbuloproximal.Sualtopesomolecularimpidelafiltración glomerulary,porlotanto,espocoprobablequealtosniveles urinariosprocedandeunafuentenorenal.LaNAGse correla-cionaconlaevidenciahistológicadeda ñodeltúbuloproximal renal.LaNAGurinariaalingresoenlaUCIsecorrelacionabien conlosresultados enpacientes críticamenteenfermos. Sin embargo,desdelaNAGurinariasehademostradoqueesun marcadorsensibledelesióntubular,ysuespecificidadpuede reducirseporunumbralbajoparalaliberacióndelaenzima tubular.Valoresfalsospositivossehanreportadodurantela diabetes,laartritisreumatoideyelhipertiroidismo33_._Estos

aumentanenorina12hdespuésdelda ˜norenal.

Entalsentido,recientementelaFoodandDrug Administra-tion(FDA)aprobólacomercializacióndelNephrocheckTesty Astute140Meter(AstuteMedicalInc.,SanDiego,CA,EE.UU.),

unapruebarápidaquemideenforma cuantitativalos bio-marcadoresdedetencióndelciclocelularTIMP-2yIGFBP-734_,

loscualesbloqueanelefectodecyclD-CDK4yCyclE-CDK2en la promocióndelciclo celular,convirtiéndose en marcado-resideales deladetención delciclocelular G1.Elmedidor Astute140multiplicaautomáticamentelasconcentraciones delos2biomarcadoresjuntosydivideesteproductopor1.000, reportandounúnicoresultadodelapruebaconunidadesen (nanogramos/mililitro)2_/1.000._En_la_práctica_clínica,_después deunalesiónagudaelri ñónsueleactivarladivisióncelular ylaproliferacióncelularconelobjetivoderepoblarelepitelio tubulardenudado.Ladetencióntempranadelciclocelularen G0/G1podríaprotegeralri ñóndeunda ñomayor,bloqueando elda ñoenelADNylaactivacióndelacaspasa3/7,limitando deestaformalaextensióndelosda ñosyevitandounproceso potencialmente peligrosodemala adaptacióngeneradopor unamalareparación.Estosfenómenosseproducen24a48h antesdelaumentodelasCrdebidoaunacaídasignificativa enlaTFG,ylaprecocidaddeladetecciónpodríafacilitarsin lugaradudasnuevasestrategiasterapéuticasydeprotección, comosugierenlasdirectivasKDIGOmásrecientes35.

Lacombinacióndeestos2biomarcadorespareceser alta-mente predictiva de los pacientes que desarrollarán LRA moderadaaseveraenlaspróximas12-24h.Eldesempe ˜node estosmarcadorescomparadosconotrostieneunáreabajola curva(AUC)conuníndicedeconﬁabilidad(IC)del95% supe-riora0,8,especialmentecuandosecombinan.Laaplicación delMAKE30(queprediceeventosrenalesadversosdentrode los30días,comolamuerte,lanecesidaddeTRRola dupli-cación de la sCr) aumenta sustancialmente con el uso de TIMP-2/IGFBP-7cuandolosvaloresson>0,3(ng/ml)2_/1.000_y seduplicaronconvalores>2,0(ng/ml)2_/1.00036-37_.

ElestudiointernacionalmulticéntricoSapphire,realizado en728pacientescríticos,mostróquelaelevacióndela combi-nacióndeestosbiomarcadoreseraespecíficadeLRA(esdecir, noescausadaporotrascomorbilidadescomolasepsisola ERC)yproporcionabaunafuertese ñalcomo«alarmarenal» paraidentificarlospacientesqueestánenriesgoinminente dedesarrollarLRA36-37_._Estos_{biomarcadores}_urinarios_se_cree

queseelevanenrespuestaalestrésdelascélulasdeltúbulo renaloalalesióntempranaasociadaconlostiposde expo-sicionesconocidasquecausanLRA.Elvalorclínicoprimario decorte>0,3(ng/ml)2_/1.000_para_la_combinación_de_los₂ bio-marcadoresderivadelosdatosdelestudioSapphire,elcualse veriﬁcóenelestudioOpal,sobreunacohortede153pacientes críticamenteenfermos37_.

Este punto de corte fueseleccionado porsu alta sensi-bilidad (92%) para detectar LRA moderada a severa enlas subsiguientes12h,con laintención deserutilizadosenla prácticaclínicaderutinaparaidentiﬁcaralospacientescon altoriesgodeLRAeinstituirlasestrategiasdemanejo reco-mendadas por la guías KDIGO para los pacientes de alto riesgo20_.

Porotroladosebuscóunsegundopuntodecorteconalta especificidad >2,0(ng/ml)2_/1.000 _con_el _fin_de_identificar_al subgrupodepacientesqueestánconmayorriesgodeLRAy que,porlotanto,podríanbeneficiarsedeintervencionesmás agresivas.Estospuntosdecorteentre0,3y2,0(ng/ml)2_/1.000 fueronposteriormentevalidadosenunestudioqueinvolucró

(5)

23centrosy408pacientescríticamenteenfermosenEstados Unidos(estudioTopaz)ycuyoobjetivoprimariofuela identi-ﬁcacióndepacientesconLRAmoderadaagrave38_.

Laspropiedadesmásdestacadasdeestosbiomarcadores urinarios,y porlascuales fueron seleccionadosentre más de300 biomarcadores, incluyen,por unlado, unexcelente rendimiento,yporotrolado,el hechodehaberpodidoser validados, comoyasemencionó, enpoblaciones heterogé-neascondiversaspatologías(sepsis,shock,cirugíamayory trauma)en3cohortesdiferentesdepacientescríticos37_._Así

mismo,recientespublicacionesdestacanlahabilidaddeestos biomarcadoresenelentornodelaUCIparaidentiﬁcaralos pacientesconLRAquetienenmayorriesgodemortalidado requerimientodeTRRenlospróximos9meses39_.

Lacombinacióndelosbiomarcadoresentresíoconotros datosclínicosrepresentaunaformaatractivaparareﬁnarla capacidaddiagnóstica actual.Apesarde losgrandes avan-ces en este campo, cabe destacar que existen diferentes problemasmetodológicosenlainvestigaciónsobrelos bio-marcadoresdeLRA,entreellos:

1) Elrendimientodelosnuevosbiomarcadoressejuzgópor comparaciónconlasCryoliguriaantelafaltadeun«patrón oro»enelactualdiagnóstico deLRA,2marcadoresque, comoyasemencionó,sevenafectadosporfactores exter-nos.

2) Losestudios varíanenlospuntosdecorteelegidospara establecerumbralespara eventospredictivospositivos y negativosrelacionadosconLRA.

3) Existeincertidumbresobreelmétododelaboratorioexacto, laplataformadeensayoylascondicionesdemuestreo,y sobresilosnivelesdebiomarcadoresdebenser normaliza-dosrespectoalacreatininaurinaria.

4) Como lacreatinina, variosbiomarcadores novedososde LRAsonensímismosnoespecíﬁcosdepatologías rena-lesypuedenestarinﬂuidosporcondicionescomórbidas comunes,comolasepsis.

5) Lamayoríade losbiomarcadoresdemuestranunpatrón dinámicoreﬂejodeloseventosmolecularesycelularesque seproducendurantelafaseclínicaosubclínicadeLRA.Por tanto,esprobablequeunpaneldediferentes biomarcado-resymedicionesmúltiplescombinadasseasuperiorauna solaprueba.

Biomarcadores:

paradigma

Elconceptogeneralesquealmenosunapartedeltejidorenal

puedesalvaguardarsecon ladeteccióneintervención

tem-pranadelaLRA.Estopuedeserespecialmenteciertoenlas

primerasetapasdelalesión,loqueevitaríamayoresda ˜nosy

preservacióndelareservafuncionalrenal.

Peque ˜nosaumentosenlasCrsonnecesariospara

alcan-zarelestadioideLRAsegúnlasnormasKDIGOyreﬂejanuna

profundayprolongadadisminucióndelaTFG.Existe,porlo

tanto,lanecesidaddecontarconbiomarcadoresdeLRAque

detectenrápidamentecambiosquepermitanlaidentiﬁcación

delesionesrenalessubclínicas4_.

Ladetecciónprecozdetalespacientespermitiríala estra-tiﬁcaciónderiesgodeacuerdoalosbiomarcadoreselevados

oaunacombinacióndeellosquepodríaenúltimainstancia ayudarenlavalidacióndeestrategiaspreventivasyfuturas terapias. Másallá deundiagnóstico precozyde la estrati-ficaciónderiesgo,losbiomarcadoreshanmejoradonuestra comprensión de losmecanismos fisiopatológicos asociados conLRA.Elloshanayudadoadesafiarlahastaahoraobsoleta dicotomíaentrelallamada«LRAprerrenal»y«LRArenal»(mal llamada«necrosistubularaguda»)40_._Los_pacientes

identifica-dosformalmentecomo«LRAprerrenal»o«LRAtransitoria»y/o con«bajaexcreciónurinariadesodio»tambiéntienen eviden-ciadelesióntubularoda ño,porloqueladefiniciónactualha quedadoobsoleta,sobretodoanivelsubcelularymolecular40_.

Este cambio en nuestra visión global del mecanismo fisiopatológicodelaLRAsindudaenunfuturomuypróximo nos ayudará en el dise ño terapéutico de estrategias alter-nativasyencentrarseenpacientesconmásprobabilidades de beneficiarse deestas estrategiascon unenfoque indivi-dualizadoimpulsadoporlosbiomarcadores,undiagnóstico ytratamientoamedida40-41_.

Por otro lado, la evaluación del pronóstico renal —y puntualmente la recuperación renal después de la LRA— sontemasquehansurgidorecientementeconimplicancias directaspara todos los sistemasde salud, puesel objetivo secentraríaenevitarlaevoluciónaERC,yaseamediantela reducción del nivel de la lesión o facilitando la curación y la recuperación del parénquima renal da ˜nado y de los factoresderiesgoclínicospresentes.Lalesión,sinembargo, reducelamasarenalfuncionanteylareservafuncional.Este procesopuedeserlapuertadeentradaalaERC.

La validaciónde los biomarcadores esinsuﬁciente para recomendar su uso clínico hasta el momento13,16,17,42_, _e

inclusoalgunosresultadoshansidodecepcionantes29,43_.

Unadelasrazones,paraexplicarestoestaríaenlaelección equivocadadelospacientesaestudiar,dadoquelaproporción depacientesdelaUCIquepuedenrequerirelusodeestos bio-marcadoresesaúndesconocido.Laprevalenciadeacuerdo conlapoblacióndeinteréspodríateóricamenteinﬂuirenel rendimientodiagnósticodelapruebas44_,_así_como_su

relevan-ciaclínicajuntoalacamadelpaciente.

Los esfuerzos futuros en este campo probablemente deberíanconcentrarseenlaevaluaciónde losmejores bio-marcadores actuales en grupos bien deﬁnidos con alta probabilidadpretestdeLRAyencontextosenloscualeslos biomarcadorespuedenalterarlatomadedecisionesclínicas.

Biomarcadores:

evidencia

EsatractivoidentiﬁcaralospacientesconaltoriesgodeLRA,

especialmentesiestoproporcionaunaoportunidadpara

inter-veniryevitarqueestasedesarrolle.Enelcasopuntualdela

LRA,lasestrategiaspreventivasrecomendadasactualmente

incluyenlaoptimizacióndelstatushemodinámico,elstatus

volumétricoyevitarfármacosnefrotóxicos,mediosde

con-trastey/oalmidones4_._Se_podría_argumentar_fácilmente_que

estodebehacerseencualquierpacientecrítico, independien-tementedesiestáonoenaltoriesgodedesarrollarLRA,y que porlotanto lainformación quenos puedeotorgar un biomarcadoresredundante.

(6)

Idealmente,unapruebaparaidentificaralospacientesde altoriesgodebeserlomásfiableposibleparaevitarresultados falsos negativos y falsos positivos. Transpolando la expe-riencia de otras áreas clínicas, se evidenció queel usono seleccionadodebiomarcadorescomoelantígenoprostático específico(PSA)odeldímeroDenunapoblaciónno seleccio-nadaproduceunaltonúmeroderesultadosfalsospositivos ypotencialmentepuede conduciraintervenciones da ñinas einnecesarias45_. _El _rendimiento _de _la _mayoría _de _los

bio-marcadorespara LRA es mejorenlos gruposde pacientes seleccionadosconaltoriesgodeLRA.Porejemplo,elIGFBP-7 yelTIMP-2quefueronevaluadosyvalidadosparasuusopor laFDAenpacientesenestadocríticoenlasunidadesUCI18,39_.

¿Puedenlosnuevosbiomarcadoresdiagnosticarlesión renalagudaprecozmenteantesquelaspruebas tradicionales?

VariosbiomarcadoreshandemostradoindicareliniciodeLRA antesque sedenaumentosde lasCr (LRAsubclínica). Los resultados sonmás resonantesencohortespediátricas sin comorbilidadesquesufrendeunaenfermedadconuninicio deﬁnidodeLRA,comoporejemploenlosni ˜nosdespuésde unacirugíacardíaca39_._En_las_poblaciones_más_{heterogéneas,}

dondenoseconocelaaparicióndelalesiónrenal(esdecir, pacientesconshockséptico),elrendimientodealgunos bio-marcadoresparadetectarprecozmenteLRAeraequivalentea laevaluaciónclínicayalasmedicionesdelaboratorioestándar ynofuesigniﬁcativamentemejor29,30,40_.

Engeneralsesuponequeundiagnósticomásprecozde LRAsetraduciría directamenteenunTRRmástempranoy unmejorresultadoparaelpaciente.Desafortunadamente,en laactualidadnohayevidenciadequeestorealmenteocurra, dadoquenoexisteuntratamientoespecíﬁcoparaLRA.

¿Puedenlosnuevosbiomarcadoresdelesiónrenalaguda identiﬁcaralospacientesquenecesitanterapiade reemplazorenal?

PredecirsilospacientesprogresaránalanecesidaddeTRR nosenfrentaaunconﬂictosimilarapredecirquién desarro-llaráLRA.Hastalafecha,nohayintervencionesmásalládel tratamientodelaenfermedadsubyacente,laatenciónal deta-lleylabuenaatenciónmédicaqueimpidenlaprogresiónde LRAoinducenlarecuperación.Aunquepuedaparecer atrac-tivoparasaberquépacientetendráTRR,espocoprobableque esteconocimientocambielaprácticaclínica,sobretodo por-quenohayevidenciasdequeapartirdeTRRprecozseamás beneﬁcioso46_._Sin_embargo,_saber_si_un_paciente_con_TRR_ha

recuperadolafunciónrenalpuedesermuyútil.

Lautilizacióndelosnuevosbiomarcadoresdelesiónrenal aguda¿mejoralaevolucióndelospacientes?

Nosehademostrado laeﬁcaciadeunaintervención espe-cíﬁcabasadaenelaumentodelosbiomarcadores.Elúnico estudiodeintervenciónatravésdebiomarcadoresparaguiar eltratamientofuenegativo41_.

Porlotanto,laaﬁrmacióndequeelempleode biomarca-doresbeneﬁciaalospacientesymejoraelresultadosiguesin comprobarse.

¿Cuándosedebenmedirlosbiomarcadoresdelesiónrenal aguda?

Unade lasdificultades hasidoidentificarquépacientesse beneficiaríanmásconelusodelosbiomarcadoresen situa-cionesenlasqueelresultadoyaparecepredecible,basados enparámetrosestándares, como eldiagnóstico clínicoyla oliguria.Claramenteenestasituación,haypocobeneficio adi-cional,delmismomodoqueunaaplicaciónenpacientescon bajoriesgodeLRA,locualgeneraunautilizacióninútildelos mismos,conuninnecesarioaumentoenloscostosde aten-cióndesalud.

Conclusión

SehasugeridoquelaLRAdeberíallamarse«ataquerenal»46,

conelfindeestablecerunaanalogíaconelataquealcorazón, yqueuna«troponinarenal»podríaserutilizadaparadetectar LRA enforma precoz,como enel infartoagudode miocar-dio(IAM).Probablemente,laanalogíaentrelas2condiciones sedesmoronancuandosonconsideradaslasintervenciones potenciales.ElIAMtienetratamientosespecíficos.Ahorabien, inclusosiunbiomarcadorfiablemostraraLRAprecozmente, nohabríaactualmentetratamientosespecíficosquese pudie-ranofrecerpara eltratamientode laisquemiatubularola nefropatíaséptica.

Sibienlosresultadosconrespectoalacapacidaddelos biomarcadores para mejorarel valorpredictivo deLRA47-50

son contradictoriosytodavía nohan hecholatransicióna larutinaclínica,hayquedestacarlasrecientespublicaciones delaAcuteDialysisQualityInitiative(ADQI)20_,_que_promueven

labúsquedadelaidentificaciónprecozdeda ñooriesgode LRAespecialmenteenaquellospacientesenlosquelasCres negativaylosbiomarcadoressonpositivos;lapromociónse sustentaenelpotencialquetienenestosúltimospara trans-formarlaformadediagnósticoyeltratamientodeLRA.No obstante,estas mismasrecomendaciones,juntoalasguías KDIGOdeLRA4_,_afirman_claramente_que_hasta_el_momento_la

sCryladiuresisrepresentanlosmejoresmarcadorescon apli-cabilidadclínicadeLRAparaserutilizadoseneldiagnóstico yseguimiento.Deestamaneracreemosquela«polarización delacreencia»debeestarorientadaalaevidencia,sustentada eneldesarrollodenuevosparadigmasyelusodelosnuevos biomarcadoresenlaLRA.

Frases

clave

• Lalesiónrenalaguda(LRA)enlospacientescríticosesun

factorderiesgoindependientequeaumentalamorbilidad

ylamortalidadacortoyalargoplazo,conuntremendo

impactoeconómicoentérminosdecostosdesalud.LaLRA

representatambiénunapuertadeentradaalaenfermedad

renalcrónica(ERC).

• El diagnóstico de LRA se basa en marcadores

(7)

sensibles y especíﬁcos, en detrimento de la llamada «ventanaterapéutica».

• LosnuevosbiomarcadoresdeLRAprometenidentiﬁcar pre-cozmentealospacientesconriesgodeLRA,diagnosticarla LRAantesquelaspruebasconvencionales,indicarla nece-sidaddeiniciarTRRypronosticarelriesgodeprogresióna ERC.

• LaADQIpropone4combinacionesposiblesentrelos bio-marcadoresfuncionalesydeda ñotisular:ningúncambio enlosbiomarcadores,solocambiosenlosbiomarcadores funcionales,solocambiosenlosbiomarcadoresdeda ño,o cambiosenlos2biomarcadores,funcionalesydeda ño. • LaFDAaprobóparautilizaciónenunapoblación

heterogé-neacomoladelaUCIlosbiomarcadoresdedetencióndel ciclocelularTIMP-2eIGFBP-7,loscualesparecenser alta-mentepredictoresdeldesarrolloLRAmoderadaaseveraen lassubsiguientes12-24h.

• Los esfuerzos futuros en este campo probablemente deberíanconcentrarseenlaevaluacióndelosmejores bio-marcadores actuales en grupos bien deﬁnidos con alta probabilidadpretestdeLRA yencontextos enloscuales losbiomarcadorespuedenalterarlatomadedecisiones clí-nicas.

Conﬂicto

de

intereses

Losautoresdeclarannotenerningúnconﬂictodeintereses.

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