Influencia de interacciones no
covalentes en el curso de reacción
entre derivados de bencidina,
bisfenol A y formaldehído
Harold Alejandro Martínez Manjarres
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Ciencias, Departamento de Química Bogotá, Colombia
Influencia de interacciones no
covalentes en el curso de reacción
entre derivados de bencidina,
bisfenol A y formaldehído
Harold Alejandro Martínez Manjarres
Tesis presentada como requisito parcial para optar al título de:
Magister en Ciencias - Química
Director:
Prof. Rodolfo Quevedo (Químico, Dr. Sc)
Línea de Investigación: Síntesis Orgánica
Grupo de Investigación: Química Macrocíclica
Universidad Nacional de Colombia
Facultad de Ciencias, Departamento de Química Bogotá, Colombia
“"When I draw a molecule in China or in Argentina, it is the same molecule and the people understand immediately without knowing Spanish or Chinese. And that is beautiful. Our common goal is not about power or borders of the country, it is about bringing forward the human knowledge. That is what we are trying to do."”
Declaración de obra original
Yo declaro lo siguiente:
He leído el Acuerdo 035 de 2003 del Consejo Académico de la Universidad Nacional. «Reglamento sobre propiedad intelectual» y la Normatividad Nacional relacionada al respeto de los derechos de autor. Esta disertación representa mi trabajo original, excepto donde he reconocido las ideas, las palabras, o materiales de otros autores.
Cuando se han presentado ideas o palabras de otros autores en esta disertación, he realizado su respectivo reconocimiento aplicando correctamente los esquemas de citas y referencias bibliográficas en el estilo requerido.
He obtenido el permiso del autor o editor para incluir cualquier material con derechos de autor (por ejemplo, tablas, figuras, instrumentos de encuesta o grandes porciones de texto).
Por último, he sometido esta disertación a la herramienta de integridad académica, definida por la universidad.
Harold Alejandro Martínez Manjarres Fecha 11/11/2020
Agradecimientos
Finalizando esta etapa de mi vida quiero dar mis agradecimientos a todas las personas e instituciones que me apoyaron e hicieron posible este gran logro:
Inicialmente, quiero agradecer a mi familia por el apoyo, los consejos y la paciencia en todos mis proyectos. Así mismo, como parte de la familia a mis queridos perros Rocko y Chiquis por las multitudinarias noches acompañándome y desestresándome mientras realizaba mi maestría.
A mi novia María Camila Montañez Moyano por hacer de mi maestría una de las etapas más hermosas de mi vida, por su apoyo, paciencia y todo el amor que me motivó a sacar este trabajo adelante.
Al profesor Dr. Rodolfo Quevedo, por su excelente dirección y por sus enseñanzas que me hicieron crecer personal y profesionalmente.
A mis compañeros del grupo de investigación, por los aportes y sugerencias realizadas en los seminarios de grupo. De la misma manera, quiero agradecer a todos los integrantes del lab 316 por hacer ameno y divertido el ambiente dentro y fuera del laboratorio.
A los ex-miembros del grupo de investigación: Christian Diaz y Nelson Núñez, cuyos trabajos de maestría fueron mi guía y base para el desarrollo de este trabajo. Igualmente, al profesor Edwin Baquero por sus aportes y el buen ambiente que generó durante el tiempo que nos acompañó como integrante del grupo de investigación.
A los profesores Freddy Ramos, Fabián Orozco, Mauricio Maldonado y Leopoldo Rojas por haber actuado como evaluadores en los seminarios presentados durante los estudios de maestría.
A la Universidad Nacional de Colombia por haberme dado la oportunidad de acceder a la educación superior y brindarme todas las herramientas necesarias para llevar a cabo mis estudios de maestría.
A la Vicedecanatura Académica de la Facultad de Ciencias y al Departamento de Formación en Ciencias de la Universidad Nacional de Colombia por darme la oportunidad de ser beneficiario de la beca Auxiliar Docente.
Resumen
Estudios espectroscópicos y computacionales permitieron establecer que bisfenol A y o-dianisidina se asocian por puentes de hidrógeno intermoleculares formando un arreglo cíclico asimétrico. Los efectos geométricos y conformacionales inducidos por este arreglo inciden en el curso de la reacción con formaldehído e impiden la formación de compuestos macrocíclicos y de oligómeros benzoxazinicos.
Cuando se hizo reaccionar bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído empleando DMF como disolvente, se obtuvo el respectivo monómero benzoxazínico como producto mayoritario. Cuando se utilizó etanol como disolvente, la reacción siguió un curso diferente, el bisfenol A no participó y se obtuvo una N-etoximetilamina producto de la condensación tipo Mannich entre o-dianisidina, formaldehído y etanol. En este trabajo se presenta el análisis estructural de estas nuevas bases de Mannich y se propone una posible explicación para el comportamiento observado basada en la nucleofília de las aminas estudiadas.
Finalmente, se estableció que las N-etoximetilaminas son intermediarios de la reacción de Mannich y frente a fenoles se comportan como agentes donores de formaldehído llevando a la formación de benzoxazinas.
Palabras clave: bencidina, formaldehído, bisfenol, reacción de Mannich, puente de
Abstract
Spectroscopic and computational studies allowed to establish the association between bisphenol A and o-dianisidine through intermolecular hydrogen bonds, forming an asymmetric cyclic arrangement. The geometric and conformational effects induced by this arrangement affect the reaction course with formaldehyde and prevent the formation of macrocyclic compounds and benzoxazine oligomers.
When bisphenol A, o-dianisidine and formaldehyde were reacted using DMF as solvent, the respective benzoxazine monomer was obtained as the major product. When ethanol was used as solvent, the reaction followed a different course, bisphenol A did not participate and N-ethoxymethylamine product was obtained from a Mannich type condensation between o-dianisidine, formaldehyde and ethanol. In this work, the structural analysis of these new Mannich bases is presented and a possible explanation for the observed behavior is proposed based on the nucleophilicity of the studied amines.
Finally, it was established that N-ethoxymethylamines are intermediaries of the Mannich reaction and they behave as formaldehyde donor agents with phenols leading to the formation of benzoxazines.
Keywords: benzidine, formaldehyde, bisphenol, Mannich reaction, hydrogen bond,
Contenido
Pág.
Resumen ... XI
Lista de esquemas ... XVI
Lista de figuras ... XVIII
Lista de tablas ... XX
Lista de anexos ... XXI
Lista de Símbolos y abreviaturas ... XXIII
Introducción ... 1
1. Marco teórico ... 3
1.1 Aminas aromáticas propiedades y aplicaciones ... 3
1.2 Síntesis y aplicaciones de bencidinas ... 5
1.3 Reactividad de aminas aromáticas frente a aldehídos ... 7
1.3.1 Reactividad de aminas aromáticas frente a aldehídos diferentes a formaldehído ... 7
1.3.2 Reactividad de aminas aromáticas frente a formaldehído ... 7
1.4 Obtención de bases de Mannich mediante reacciones tricomponente ... 9
1.5 1,3-benzoxazinas como productos de reacciones tipo Mannich ... 12
1.5.1 Obtención de 1,3-benzoxazinas a partir de bisfenol A y aminas aromáticas . 13 1.6 Interacciones por puente de hidrógeno ... 13
1.6.1 Generalidades de las interacciones por puente de hidrógeno ... 13
1.6.2 Puentes de hidrógeno en síntesis orgánica ... 15
1.6.3 Funciones catalíticas de los puentes de hidrógeno ... 16
1.7 Obtención de azaciclofanos mediante reacción tipo Mannich asistida por puentes de hidrógeno ... 17
2. Materiales y métodos ... 19
2.1 Técnicas generales ... 19
2.1.1 Espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier (FT-IR)... 19
2.1.2 Determinación de puntos de fusión... 19
2.1.3 Cromatografía en capa delgada ... 19
2.1.4 Cromatografía en columna ... 19
2.1.5 Espectrometría de masas ... 20
2.1.6 Análisis elemental ... 20
2.1.8 RMN 2D DOSY (Diffusion ordered spectroscopy) ... 20
2.1.9 Cálculos computacionales ... 21
2.2 Análisis espectroscópico de interacciones no covalentes entre o-dianisidina y bisfenol-A... 21
2.2.1 o-Dianisidina (3,3'-Dimetoxibencidina) (1) ... 21
2.2.2 Bisfenol A (2) ... 22
2.2.3 Mezcla homogénea de o-dianisidina (1) con bisfenol A (2) ... 22
2.3 Reacción tricomponente entre bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído ... 23
▪ Reacción tricomponente entre bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído en DMF ... 23
2.3.1 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3) ... 23
▪ Reacción tricomponente entre bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído en etanol... 23
2.3.2 N,N-bis(etoximetil)dianisidina (4) ... 24
2.4 Reacción de aminas aromáticas con formaldehído ... 24
▪ Reacción de o-dianisidina con formaldehído en etanol ... 24
▪ Reacción de o-dianisidina con formaldehído en metanol ... 25
2.4.1 N,N-bis(metoximetil)dianisidina (5) ... 25
▪ Reacción de bencidina con formaldehído en etanol ... 25
2.4.2 N,N-bis(etoximetil)bencidina (6a) ... 26
▪ Reacción de p-anisidina con formaldehído en etanol ... 26
2.4.3 1,3,5-tris(4-metoxifenil)-1,3,5-hexahidrotriazina (7a) ... 27
▪ Reacción de o-anisidina con formaldehído en etanol ... 27
2.4.4 N,N'-Metilen-bis(2-metilanilina) (8a) ... 27
2.5 Reactividad de N-etoximetilamina (4) ... 28
▪ Reacción de N-etoximetilamina (4) con bisfenol A ... 28
2.5.1 Mezcla de benzoxazina (3) con 2-(((4'-amino-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan-2-il)fenol (9) relación 2 a 1 ... 28
▪ Reacción de N-etoximetil-amina (4) con p-terc-butilfenol sin disolvente 29 2.5.2 4'-(6-(terc-butil)-2H-benzo[e][1,3]oxazin-3(4H)-il)-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-amina (10a) ... 29
3. Estudio de las interacciones por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A ... 31
3.1 Análisis computacional de geometría e interacciones no covalentes entre o-dianisidina y BPA ... 33
3.1.1 Análisis geométrico y conformacional de o-dianisidina ... 33
3.1.2 Análisis computacional de interacciones no covalentes por puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A ... 35
3.1.3 Efecto del ángulo diedro de o-dianisidina ... 40
3.1.4 Efecto del disolvente ... 41
3.1.5 Longitud de puente de hidrógeno ... 43
3.1.6 Cálculo de propiedades termodinámicas ... 45
3.2 Análisis espectroscópico de interacciones no covalentes entre o-dianisidina y BPA 46 3.2.1 Análisis de RMN 1H ... 46
3.2.2 Análisis DOSY ... 47
3.2.3 Efecto de la concentración sobre el desplazamiento químico ... 50
3.4 Efectos geométricos y de interacciones no covalentes en el curso de la reacción
entre derivados de bencidina y bisfenol A ... 54
3.5 Reacción de o-dianisidina con BPA en etanol ... 58
4. Reactividad de aminas aromáticas con formaldehído ... 61
4.1 Reacción de o-dianisidina con formaldehído... 61
4.2 Reacción de bencidina con formaldehído en etanol ... 63
4.3 Reacción de anisidinas con formaldehído ... 64
4.3.1 Reacción de p-anisidina con formaldehído en etanol ... 64
4.3.2 Reacción de o-anisidina con formaldehído en etanol ... 65
4.4 Análisis computacional y de geometría ... 65
5. Reactividad de N-etoximetilaminas con fenoles ... 69
5.1 Reacción de N-etoximetilamina con BPA ... 69
5.2 Reacción de N-etoximetilamina con p-terc-butilfenol ... 70
6. Conclusiones y recomendaciones ... 73
6.1 Conclusiones ... 73
6.2 Recomendaciones ... 74
Bibliografía ... 75
Lista de esquemas
Pág.
Esquema 1.1. Descripción de una amina aromática derivada de amoniaco ... 3 Esquema 1.2. Reacción general de reducción de nitrobenceno a su azoderivado ... 5 Esquema 1.3. Transposición bencidínica de un azocompuesto derivado de Nitrobenceno
... 5
Esquema 1.4. Mecanismo de reacción para la obtención de Iminas a partir de anilina y
un aldehído ... 7
Esquema 1.5. Productos de reacción entre derivados de anilina y formaldehído a) medio
neutro, b) medio ácido, c) Toluidina y formaldehído en medio ácido. ... 8
Esquema 1.6. Obtención de una oxepina a partir de la reacción entre derivados de
bencidina y formaldehído en medio ácido. ... 8
Esquema 1.7. Reacción de tricomponente Mannich clásica (a) y reacción tricomponente
tipo Mannich aromática (b). ... 9
Esquema 1.8. Posibles combinaciones amina-sustrato en la reacción tipo Mannich. ... 10 Esquema 1.9. Mecanismo de reacción tipo Mannich aromática para la obtención de
benzoxazinas. ... 12
Esquema 1.10. Obtención de monómeros y polímeros benzoxazinicos a partir de la
reacción tricomponente entre bisfenol A, aminas y formaldehído ... 13
Esquema 1.11. a) Condensación aldólica catalizada con L-prolina. b) Estado de
transición para la condensación aldólica catalizada por L-prolina ... 16
Esquema 1.12. Síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno a partir de
derivados de 4-hidroxifeniletilamina. ... 18
Esquema 1.13. Síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno con
N-benciltiraminas ... 18
Esquema 3.1. Síntesis de azaciclofanos mediante la formación de plantilla por puentes
de hidrógeno con grupos complementarios. ... 31
Esquema 3.2. Posibles productos de reacción entre o-dianisidina, bisfenol A y
formaldehído ... 32
Esquema 3.3. Mecanismo de reacción propuesto para la condensación entre
o-dianisidina, bisfenol A y formaldehído ... 57
Esquema 3.4. N-etoximetilamina obtenida por reacción de bisfenol A, o-dianisidina y
formaldehído en etanol, se muestran correlaciones en HMBC. ... 59
Esquema 3.5. Reacción entre o-dianisidina, bisfenol A y formaldehído en etanol. ... 59 Esquema 4.1. Reacción estudiada entre algunas aminas aromáticas, formaldehído y
Esquema 4.2. Reacción entre o-dianisidina y formaldehído en etanol. ... 62
Esquema 4.3. Mecanismo de reacción tipo Mannich en para o-dianisidina y formaldehído en etanol. ... 62
Esquema 4.4. Equilibrio de o-dianisidina en medio acuoso. ... 63
Esquema 4.5. Reacción entre o-dianisidina y formaldehído en metanol. ... 63
Esquema 4.6. Reacción entre bencidina y formaldehído en etanol. ... 64
Esquema 4.7. Reacción entre p-anisidina y formaldehído en etanol. ... 64
Esquema 4.8. Reacción entre o-anisidina y formaldehído en etanol. ... 65
Esquema 5.1. Reacción entre N-alcoximetilamina derivada de o-dianisidina con bisfenol A usando DCM como disolvente ... 70
Esquema 5.2. Reacción entre N-alcoximetilamina derivada de o-dianisidina con p-terc-butilfenol usando condiciones solvent-free ... 70
Esquema 5.3. Ruta propuesta para la obtención de formaldehído a partir de una N-alcoximetilamina ... 70
Esquema 5.4. Ruta propuesta para la obtención de un acetal como especie equivalentes de formaldehído a partir de una N-alcoximetilamina ... 71
Lista de figuras
Pág.
Figura1.1. Aminas aromáticas con diferentes características estructurales ... 4
Figura1.2. 3,3-dimetilbencidina (izquierda) y la 3,3-dimetoxibencidina (derecha) ... 6
Figura1.3. Bases de Mannich obtenidas a partir de diferentes sustratos... 11
Figura1.4. Aminas empleadas en reacciones tipo Mannich ... 11
Figura1.5. Uso de los puentes de hidrógeno como una fuerza termodinámica para estabilizar una estructura inalcanzable ... 15
Figura1.6. Algunos azaciclofanos sintetizados a partir de 4-hidroxifeniletilaminas y formaldehído. ... 18
Figura3.1. Estructura cristalográfica de o-dianisidina ... 33
Figura3.2. Análisis conformacional de o-dianisidina ... 35
Figura3.3. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo lineal sencillo entre o-dianisidina y bisfenol A ... 36
Figura3.4. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo lineal con doble puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A ... 36
Figura3.5. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo cíclico-syn con doble puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A ... 37
Figura3.6. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo cíclico-syn con triple puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A ... 37
Figura3.7. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo cíclico-anti con doble puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A ... 38
Figura3.8. Estructuras en 2D y 3D para el arreglo cíclico-anti con triple puente de hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A ... 38
Figura3.9. Arreglos cíclicos asimétricos de dos y tres interacciones tomados como referencia para determinar la longitud de cada puente de hidrógeno ... 43
Figura3.10. Espectros RMN 1H comparativos de bisfenol A, o-dianisidina y la mezcla equimolar de las anteriores. ... 47
Figura3.11. Espectros RMN 1H- DOSY comparativos de bisfenol A, o-dianisidina y la mezcla equimolar de los dos compuestos ... 49
Figura3.12. Espectros RMN 1H para mezclas equimolares de bisfenol A y o-dianisidina a diferentes concentraciones, (región alifática)... 52
Figura3.13. Espectros RMN 1H de mezclas equimolares de bisfenol A y o-dianisidina con diferentes concentraciones, sin la región aromática para mejorar su visibilidad. ... 52
Figura3.14.Benzoxazina obtenida por reacción de bisfenol A, o-dianisidina y
formaldehído en DMF, se muestran correlaciones en HMBC. ... 54
Figura3.15. Ángulo diedro (β) para o-dianisidina y ángulo de apertura (α) para bisfenol A.
... 56
Figura4.1. Funciones condensadas de Fukui (f -) para las aminas aromáticas derivadas
de anisidina ... 66
Figura4.2. (a) Geometría optimizada DFT-B3LYP-6,31G(d,p) para la o-anisidina. (b)
puentes de hidrógeno para el aminal obtenido de la reacción de o-anisidina con
Lista de tablas
Pág.
Tabla 1.1. Propiedades de los puentes de hidrógeno ... 14 Tabla 3.1. Cálculos semiempíricos para varios arreglos no covalentes formados entre
o-dianisidina y bisfenol A (PM6-DH+, MOPAC2016™). ... 39
Tabla 3.2. Comparación de la energía obtenida para cada arreglo cíclico con respecto a
la variación del ángulo diedro de o-dianisidina (PM6-DH+, MOPAC2016™). ... 40
Tabla 3.3. Comparación de la energía obtenida para cada arreglo cíclico en diferente
disolvente (PM6-DH+/COSMO, MOPAC2016™). ... 42
Tabla 3.4. Longitud de puentes de hidrógeno calculados para cada arreglo cíclico en
diferente entorno de disolvente (PM6-DH+/COSMO, MOPAC2016™). ... 44
Tabla 3.5. Cálculos semiempíricos de propiedades termodinámicas a 298K en el vacío
(PM6-DH+/COSMO, MOPAC2016™). ... 45
Tabla 3.6. Desplazamientos químicos para los espectros RMN 1H de bisfenol A,
o-dianisidina y la mezcla equimolar ... 47
Tabla 3.7. Coeficientes de difusión obtenidos mediante RMN 1H- DOSY para bisfenol A,
o-dianisidina y la mezcla equimolar de los dos compuestos ... 49
Tabla 3.8. Comparación de los parámetros geométricos en los arreglos cíclicos formados
entre bisfenol A y o-dianisidina ... 55
Tabla 4.1. Valores de los índices de nucleofília y funciones condensadas de Fukui ( f -)
Lista de anexos
Pág.
Anexo 1. Espectro FT-IR de o-dianisidina (3,3'-Dimetoxibencidina) (1) ... 83
Anexo 2. Espectro RMN 1H en CDCl 3 de o-dianisidina (3,3'-Dimetoxibencidina) (1) ... 84
Anexo 3. Espectro FT-IR de bisfenol A (2) ... 85
Anexo 4. Espectro RMN 1H en CDCl 3 y DMSO-d6 de bisfenol A (2) ... 86
Anexo 5. Espectro FT-IR de mezcla equimolar entre bisfenol A y o-dianisidina (2a) ... 87
Anexo 6. Espectro RMN 1H en CDCl 3 y DMSO-d6 de mezcla equimolar entre bisfenol A y o-dianisidina (2a) ... 88
Anexo 7. Espectro FT-IR de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3) ... 89 Anexo 8. Espectro RMN 1H en CDCl 3 de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3) ... 90 Anexo 9. Espectro RMN 13C en CDCl 3 de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3) ... 91
Anexo 10. Espectro RMN HMQC en CDCl3 de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3) ... 92
Anexo 11. Espectro RMN HMBC en CDCl3 de 4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3) ... 93
Anexo 12. Espectro FT-IR de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4) ... 94
Anexo 13. Espectro RMN 1H en CDCl 3 de de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4) ... 95
Anexo 14. Espectro RMN 13C en CDCl 3 de de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4) ... 96
Anexo 15. Espectro RMN HMBC en CDCl3 de de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4) ... 97
Anexo 16. Espectro RMN HMQC en CDCl3 de de N-bis(etoximetil)-dianisidina (4) ... 98
Anexo 17. Espectro de masas (EI-MS) para N-bis(etoximetil)-dianisidina (4) ... 99
Anexo 18. Espectro FT-IR de N-bis(metoximetil)-dianisidina (5) ... 100
Anexo 19. Espectro RMN 1H en CDCl 3 de N-bis(metoximetil)-dianisidina (5) ... 101
Anexo 20. Espectro RMN 13C en CDCl 3 de N-bis(metoximetil)-dianisidina (5) ... 102
Anexo 21. Espectro de masas (EI-MS) para N-bis(metoximetil)-dianisidina (5) ... 103
Anexo 22. Espectro FT-IR de N-bis(etoximetil)-bencidina (6a) ... 104
Anexo 23. Espectro RMN 1H en CDCl 3 y DMSO-d6 de N-bis(etoximetil)-bencidina (6a) ... 105
Anexo 24. Espectro RMN 13C en CDCl 3 y DMSO-d6 de N-bis(etoximetil)-bencidina (6a) ... 106
Anexo 25. Espectro RMN HMBC en CDCl3 y DMSO-d6 de N-bis(etoximetil)-bencidina (6a) ... 107 Anexo 26. Espectro RMN 1H en CDCl 3 de 1,3,5-tris(4-metoxifenil)-1,3,5-hexahidrotriazina (7a) ... 108 Anexo 27. Espectro RMN 1H en CDCl 3 de N,N'-Metilen-bis(2-metilanilina) (8a)... 109 Anexo 28. Espectro RMN 13C en CDCl 3 de N,N'-Metilen-bis(2-metilanilina) (8a) ... 110
Anexo 29. Espectro FT-IR de Mezcla de benzoxazina (4) con
2-(((4'-amino-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan-2-il)fenol (9) ... 111
Anexo 30. Espectro RMN 1H en CDCl
3 y DMSO-d6 de Mezcla de benzoxazina (4) con
2-(((4'-amino-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]- 4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan-2-il)fenol (9) ... 112
Anexo 31. Espectro RMN 13C en CDCl
3 y DMSO-d6 de Mezcla de benzoxazina (4) con
2- (((4'-amino-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan-2-il)fenol (9)) ... 113
Anexo 32. Espectro RMN HMQC en CDCl3 y DMSO-d6 de Mezcla de benzoxazina (4)
con 2-(((4'-amino-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan-2-il)fenol (9) ... 114
Anexo 33. Espectro RMN HMBC en CDCl3 y DMSO-d6 de Mezcla de benzoxazina (4)
con 2-(((4'-amino-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan-2-il)fenol (9) ... 115 Anexo 34. Espectro RMN 1H en CDCl 3 de 4'-(6-(terc-butil)-2H-benzo[e][1,3]oxazin-3(4H)-il)-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-amina (10a) ... 116 Anexo 35. Espectro RMN 13C en CDCl 3 de 4'-(6-(terc-butil)-2H-benzo[e][1,3]oxazin-3(4H)-il)-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-amina (10a)... 117
Lista de Símbolos y abreviaturas
Símbolos con letras latinas
Símbolo Término Unidad SI
S Entropía Kcal / mol K
Símbolos con letras griegas
Símbolo Término Unidad SI
α Ángulo de apertura º
β Ángulo diedro º
Desplazamiento químico ppm
Constante dieléctrica Sin unidades
ῡ Número de onda cm-1
ΔE Energía de interacción intermolecular Kcal/mol
ΔG Cambio de energía libre de Gibbs Kcal/mol
ΔH Calor de formación de arreglos no covalentes Kcal/mol
ΔH°f Entalpía estándar de formación Kcal/mol
ΔS Cambio de entropía Kcal/mol K
Abreviaturas
Abreviatura Término
B3LYP Funcional híbrido de Becke (3 parámetros) y Lee-Yang-Parr
DFT Density Functional Theory
CC Cromatografía en columna
CCD Cromatografía en capa delgada
COSMO Conductor-Like Screening Model
EI-MS Espectrometría de masas por imacto electrónico
FT-IR Espectroscopia de infrarrojo con transformada de Fourier
DOSY Diffusion Ordered Spectroscopy
HMBC Heteronuclear Multiple-Bond Correlation
HMQC Heteronuclear Multiple-Quantum Correlation
m/z Relación masa/carga
PM6-DH+ PM6 Hamiltonian with corrections for dispersion and
hydrogen-bonding
RMN Resonancia magnética nuclear
Abreviatura Término
CDCl3 Cloroformo deuterado
DMF N,N-Dimetilformamida
DCM Diclorometano
DMSO Dimetilsulfóxido
DMSO-d6 Dimetilsulfóxido deuterado
EtOH Etanol
MeOH Metanol
Introducción
El estudio de la participación de interacciones por puentes de hidrógeno en síntesis orgánica, ha permitido desarrollar estrategias sintéticas que controlan desde la velocidad de reacción hasta la geometría y estereoquímica de los productos obtenidos [1–3]. El conocimiento de este tipo de interacciones ha permitido establecer condiciones experimentales para obtener estructuras complejas sin la adición de catalizadores o sustratos adicionales, facilitando procesos de purificación de los productos de reacción.
En nuestro grupo de investigación “Química Macrocíclica”, se desarrolló una nueva estrategia de síntesis de macrociclos tipo azaciclofano a partir de 4-hidroxifeniletilaminas a la que se le ha denominado "síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno", estrategia sintética basada en la formación de plantillas por puente de hidrógeno intermoleculares [4–6].
La estrategia de síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno plantea la pre-organización molecular de los reactivos de partida, mediante puentes de hidrógeno complementarios entre grupos amino e hidroxilo fenólico formando una plantilla cuya disposición espacial favorece la macrociclación, dicho proceso involucra tres aspectos: reconocimiento, organización y transferencia de información entre los reactivos de partida.
En trabajos previos desarrollados en nuestro grupo de investigación se ha estudiado los efectos electrónicos, de pre-organización que permiten la formación de azaciclofanos a partir de derivados de 4-hidroxifeniletilamina. Con el fin de establecer si existen efectos de pre-organización molecular en reacciones entre compuestos con mayor complejidad estructural y de menor flexibilidad conformacional, en este trabajo se analizó la influencia de las interacciones no covalentes de tipo puente de hidrógeno en el curso de la reacción tricomponente entre derivados de bencidina, bisfenol A y formaldehído.
1.
Marco teórico
1.1 Aminas aromáticas propiedades y aplicaciones
Las aminas aromáticas son compuestos orgánicos derivados de amoniaco (NH3) en los
que por lo menos uno de sus hidrógenos es reemplazado por un grupo arilo (Esquema 1.1). El átomo de nitrógeno esta unido directamente al anillo aromático e interactúa con los electrones π del sistema aromático [7].
Esquema 1.1. Descripción de una amina aromática derivada de amoniaco
Estas aminas pueden ser primarias, secundarias o terciarias dependiendo en si uno, dos o tres de los hidrógenos del amoniaco son reemplazados por grupos arilo o alquilo. La amina aromática más sencilla es la derivada de benceno y se conoce como anilina. Las aminas derivadas de tolueno son conocidas como toluidinas y aquellas que son derivadas de naftaleno son conocidas como naftilaminas (Figura1.1). Piridina, pirrol y otros compuestos en donde el átomo de nitrógeno forma parte del anillo aromático no son consideradas aminas aromáticas y se clasifican dentro del grupo de compuestos heterocíclicos [8].
En general las aminas aromáticas forman sales estables con ácidos inorgánicos y con algunos ácidos orgánicos, ya que su átomo de nitrógeno posee un par electrónico libre que le otorga carácter básico similar al de las aminas alifáticas [8]. Las aminas aromáticas son bases más débiles debido al efecto electroatractor del anillo aromático, esta basicidad se
puede modular incorporando grupos electrodonores o electroatractores sobre el anillo aromático, por ejemplo, la p-nitroanilina tiene un carácter menos básico (Pkb=13,00) que la anilina (Pkb=9,40) debido al efecto electroatractor ejercido por el grupo nitro, mientras que aminas aromáticas con sustituyentes electrodonores como la p-anisidina (Pkb = 8,66) aumentan su carácter básico [9].
Figura1.1. Aminas aromáticas con diferentes características estructurales
A pesar de que el mismo efecto de deslocalización electrónica causa la disminución del carácter nucleofílico del átomo de nitrógeno [10], las aminas aromáticas actúan como buenos nucleófilos frente a compuestos que poseen sitios altamente electrofílicos, como los grupos carbonilos de los aldehídos y cetonas [11]. Adicionalmente, el efecto electrodonor del grupo amino activa las posiciones orto y para del anillo aromático permitiendo que se lleven a cabo reacciones de sustitución electrofílica aromática [12]. De esta manera, los sitios nucleofílicos de las aminas aromáticas permiten llevar a cabo derivatizaciones sencillas sobre el átomo de nitrógeno y sobre el anillo aromático, las cuales tienen gran aplicación en la producción de compuestos e intermedios para la industria de tintes, procesamiento de caucho y fabricación de medicamentos [11].
1.2 Síntesis y aplicaciones de bencidinas
La bencidina (1,1'-bifenil-4,4'-diamina) y sus derivados son un grupo de aminas aromáticas conocidas como bases de bifenilo. Son usadas principalmente como intermediarios en la producción de tintes azoicos y azo pigmentos [13].
La síntesis y producción de bencidinas se hace desde derivados de nitrobenceno en dos etapas [11]:
(1) Reducción del grupo nitro a un azoderivado: El uso de agentes reductores como
Zinc, Hierro, amalgamas de sodio y catalizadores de paladio-carbono, conducen a la formación de los respectivos azoderivados (Esquema 1.2)[14], [15].
Esquema 1.2. Reacción general de reducción de nitrobenceno a su azoderivado
(2) Transposición bencidínica: Los azoderivados obtenidos en el paso anterior se
reordenan en presencia de ácidos inorgánicos formando la correspondiente bencidina (Esquema 1.3) [16].
Compuestos como la 3,3-dimetilbencidina y la 3,3-dimetoxibencidina (o-dianisidina) (Figura1.2) son de aplicación a nivel industrial debido a que su uso como tintas, pigmentos e intermediarios para colorantes[13]. Además, estas bases de bifenilo son útiles en la industria de plásticos por su uso como agentes reticulares que dan una mayor estabilidad térmica a los polímeros [13].
Figura1.2. 3,3-dimetilbencidina (izquierda) y la 3,3-dimetoxibencidina (derecha)
Finalmente, los derivados de bencidina reaccionan con numerosos cationes, aniones y sustancias orgánicas lo que las hace útiles en química analítica. Particularmente en la detección de trazas de cloro o piridina en agua potable [17] y detección de sangre mediante cambios de coloración de la muestra cuando la bencidina se encuentra en presencia de peróxido de hidrógeno [18].
1.3 Reactividad de aminas aromáticas frente a aldehídos
1.3.1 Reactividad de aminas aromáticas frente a aldehídos
diferentes a formaldehído
Las aminas aromáticas reaccionan con la mayoría de aldehídos para formar iminas (bases de Schiff), un grupo funcional que contiene un doble enlace entre un carbono y un nitrógeno con estructura general (RR’C=NR’’) [7,16]. Generalmente estas reacciones se llevan a cabo en presencia de un catalizador acido y empleando alcoholes como disolvente [20].La formación de una imina involucra la adición nucleofílica por parte del nitrógeno al carbono carbonílico dando lugar a la formación de una carbinolamina, seguido por una reacción de eliminación para liberar una molécula de agua y formar un compuesto con formula general R’HC=NR (Esquema 1.4). [20]
Esquema 1.4. Mecanismo de reacción para la obtención de Iminas a partir de anilina y un aldehído
1.3.2 Reactividad de aminas aromáticas frente a formaldehído
La reacción entre aminas aromáticas y formaldehído presenta un comportamiento diferente al observado frente a otros aldehídos. En medios neutros o débilmente ácidos, se obtienen aminales cíclicos producto de la condensación de tres equivalentes de amina con tres de formaldehído. Cantidades equimolares de formaldehído con anilina en un medio neutro se da la formación de una carbinolamina, después esta se deshidrata para dar una imina (hexahidrotriazina (ArN:CH2)3 ). [18,19] (Esquema 1.5a)Esquema 1.5. Productos de reacción entre derivados de anilina y formaldehído a) medio neutro, b) medio ácido, c) Toluidina y formaldehído en medio ácido.
En soluciones ácidas (pH<3), se favorece la formación de resinas poliméricas por reacciones de aminometilación del anillo aromático. [23] (Esquema 1.5b). Bajo estas mismas condiciones (pH<3) la p-toluidina reacciona con formaldehído para formar la respectiva base de Troger por reacción de dos moléculas de p-toluidina con tres de formaldehído (Esquema 1.5c) [21,22] y derivados de bencidina reaccionan con dos equivalentes de formaldehído para formar oxepinas con rendimientos cercanos al 10%. [23] (Esquema 1.6)
Esquema 1.6. Obtención de una oxepina a partir de la reacción entre derivados de bencidina y formaldehído en medio ácido.
1.4 Obtención de bases de Mannich mediante reacciones
tricomponente
La reacción de Mannich es una reacción tricomponente que involucra la condensación de formaldehído con compuestos nitrogenados (amoniaco y aminas primarias o secundarias) para generar iones iminio intermediarios que posteriormente reaccionan con compuestos carbonílicos con hidrógenos activos [26]. Cuando el compuesto que posee estos hidrógenos es un fenol o un indol se hace referencia a una reacción tipo Mannich aromática (Esquema 1.7). [24,25]
Esquema 1.7. Reacción de tricomponente Mannich clásica (a) y reacción tricomponente tipo Mannich aromática (b).
Los productos resultantes de una reacción de Mannich o tipo Mannich son conocidos como bases de Mannich, estos compuestos se caracterizan por que el átomo de nitrógeno de la amina está unido a un sustrato R mediante un grupo metileno (Esquema 1.7). [29].
La principal ventaja de esta reacción es que permite que dos moléculas diferentes se enlacen en un solo paso de reacción (Esquema 1.8a). El Esquema 1.8b representa las conexiones que se pueden formar cuando se emplean sustratos polifuncionales. Cuando el grupo amino hace parte del sustrato (Esquema 1.8c) pueden ocurrir reacciones de Mannich intramoleculares para formar productos cíclicos y/o intermoleculares para formar productos poliméricos [30].
Esquema 1.8. Posibles combinaciones amina-sustrato en la reacción tipo Mannich.
La reacción de Mannich es útil para un gran número de combinaciones amina-sustrato incluyendo reactivos con varios grupos funcionales [30], en la Figura1.3, se encuentran los grupos funcionales más significativos que pueden participar en reacciones tipo Mannich. Las aminas empleadas en este tipo de reacciones se muestran en la Figura1.4. [30].
(R’C-CH2-NR)
(R’N-CH2-NR)
(R’O-CH2-NR) (R’S-CH2-NR)
(R’X-CH2-NR)
Figura1.3. Bases de Mannich obtenidas a partir de diferentes sustratos
Derivados de amoniaco o aminas primarias comunes. Derivados de aminas secundarias comunes
1.5 1,3-benzoxazinas como productos de reacciones tipo
Mannich
Las 1,3-benzoxazinas son moléculas que poseen un anillo 1,3-oxazinico (heterociclo de seis miembros que contiene un átomo de oxígeno y uno de nitrógeno en posiciones 1,3), unido a un anillo aromático [31]. Estos compuestos son de interés debido a su uso como precursores de resinas poliméricas con alta estabilidad térmica, baja absorción de agua, excelentes propiedades mecánicas y la baja liberación de subproductos de condensación [32]. La primera 1,3-benzoxazina fue sintetizada por Holly y Cope en 1944 [33], desde ese entonces ha aumentado el interés por obtener este tipo de compuestos llevando al desarrollo de diversas rutas sintéticas [31], entre las cuales están las reacciones tipo Mannich entre aminas primarias, fenoles y formaldehído [34], reacciones en las que variables experimentales como temperatura, disolvente y cantidad de reactivos son significativos para la obtención de las 1,3-benzoxazinas con altos rendimientos [35].
Se han propuesto varios mecanismos de reacción para la formación de 1,3-benzoxazinas mediante reacciones tipo Mannich aromáticas, uno de ellos consiste en la obtención previa de una metilolamina formada por la adición de una amina primaria al formaldehído, seguida por la conversión a ión iminio que posteriormente reacciona con el fenol para producir la respectiva hidroxibencil amina que reacciona con otro equivalente de formaldehído para conducir a la 1,3-benzoxazina (Esquema 1.9) [36]. Otro posible mecanismo involucra la formación de una s-triazina producto de la reacción de tres equivalentes de formaldehído con tres equivalentes de amina primaria, posteriormente se da la conversión de la s-triazina a tres iones iminio que siguen un curso de reacción similar al del primer mecanismo [37].
Esquema 1.9. Mecanismo de reacción tipo Mannich aromática para la obtención de benzoxazinas.
1.5.1 Obtención de 1,3-benzoxazinas a partir de bisfenol A y
aminas aromáticas
La reacción entre bisfenol A, aminas aromáticas y formaldehído produce 1,3-benzoxazinas por medio de una reacción tricomponente tipo Mannich aromática. La anilina, por ejemplo, reacciona con el bisfenol y cuatro equivalentes de formaldehído para formar dos anillos benzoxazinicos (Esquema 1.10a) [38]. La reacción de bisfenol A con diaminas y formaldehído produce polímeros benzoxazinicos como se muestra el Esquema 1.10b. [32]
Esquema 1.10. Obtención de monómeros y polímeros benzoxazinicos a partir de la reacción tricomponente entre bisfenol A, aminas y formaldehído
1.6 Interacciones por puente de hidrógeno
1.6.1 Generalidades de las interacciones por puente de
hidrógeno
A pesar de que las interacciones por puentes de hidrógeno se descubrieron hace más de 100 años, permanecen como un tema de importancia científica en áreas como la química orgánica, química supramolecular y bioquímica [39]. Un puente de hidrógeno es descrito como la interacción X-H----A, donde el átomo aceptor de protón A es un átomo electronegativo [40]. Otra definición propuesta por Steiner [41] menciona que una interacción X-H---A es un puente de hidrógeno si cumple con las siguientes condiciones: (1) constituye un enlace local y (2) X-H actúa como un donador de protón hacia A. En la interacción X-H---A el grupo X-H es considerado como un donador de protón y A
considerado como un aceptor de protón. En resumen, existe un donador y un aceptor de protón respectivamente.
En el hielo, la distancia O-H es de 0.97 Å, mientras que la distancia del puente de hidrógeno H----O es de 7,79 Å [39], Los puentes de hidrógeno abarcan un amplio rango de interacciones enlazantes que van desde las electrostáticas hasta las covalentes [1], Aunque los puentes de hidrógeno existan como fuerzas continuas, son clasificadas en tres categorías de acuerdo con la fuerza de la interacción (Tabla 1.1) [[40]]. La primera categoría hace referencia a puentes de hidrógeno “moderados”, los cuales se asemejan a las interacciones que tienen los carbohidratos con el agua (también se pueden mencionar como “normales”).
Tabla 1.1. Propiedades de los puentes de hidrógeno
En la segunda categoría, se hace referencia a interacciones fuertes cuando se tiene una interacción X-H-A de tipo covalente y no se puede hacer una distinción entre X-H y H-A debido a que X=A. En esta situación se considera que el átomo de hidrógeno está formando dos enlaces covalentes que tienen un orden de enlace s=1/2. Finalmente, se considera una interacción netamente electrostática por la transferencia de protón desde un ácido fuerte hacia un aceptor de protón (X-H----A), en el que posteriormente se obtiene una interacción de tipo X- H-A+. En este caso se observa transición gradual de
interacciones que parte desde un puente de hidrógeno moderado llegando finalmente a interacciones netamente iónicas [1].
Tipo de puente de hidrógeno
Fuerte Moderado Débil
Carácter covalente
Carácter
electrostático Electrostático
Longitud del enlace H (Å) 1,2-1.5 1,5-2.2 2,2-3,2
Ángulos de enlace (*) 175-180 130-180 90-150
1.6.2 Puentes de hidrógeno en síntesis orgánica
Los puentes de hidrógeno son empleados en síntesis orgánica de dos formas. En la primera se emplea los puentes de hidrógeno para estabilizar estructuras o productos de reacción. Este es un método termodinámico en el que el puente de hidrógeno actúa como una fuerza que asiste la síntesis de compuestos orgánicos [42]. Por ejemplo, Nicolau y colaboradores usaron un puente de hidrógeno intramolecular para estabilizar una estructura no anomérica de tipo espirocetal (Figura1.5) que es termodinámicamente inestable, esta estrategia ha sido ampliamente usada en síntesis total de metabolitos secundarios[43].
En la segunda, las interacciones por puente de hidrógeno actúan como fuerza que asiste la catálisis, afectando directamente la velocidad de reacción. Esta es una forma cinética de usar este tipo de interacciones en síntesis orgánica [44].
Con el fin de aumentar la velocidad de reacción, un catalizador debe enlazar los estados de transición con mayor fuerza en comparación con los reactivos de partida. Esto significa que los puentes de hidrógeno típicos en catálisis funcionan mejor si generan cargas negativas o parcialmente negativas por los sustratos durante la reacción. Esta estrategia es usada por algunas enzimas y catalizadores de bajo peso molecular, lo que le da importancia en síntesis debido a las condiciones suaves de reacción y su potencial para llevar a cabo catálisis selectivas [45].
Figura1.5. Uso de los puentes de hidrógeno como una fuerza termodinámica para estabilizar una estructura inalcanzable
1.6.3 Funciones catalíticas de los puentes de hidrógeno
Los puentes de hidrógeno pueden favorecer arreglos espaciales de los reactivos de partida. En casos donde los grupos donadores o aceptores de protones están unidos a un
centro quiral, ellos pueden dirigir la formación de un arreglo bien definido donde las posiciones de los puentes de hidrógeno determinen la estereoquímica de la reacción.
Los puentes de hidrógeno pueden activar los reactivos mediante polarización. La
unión de sustancias vía puente de hidrógeno (actuando como donador o aceptor de protón) están necesariamente ligados a cambios en la densidad electrónica. En sistemas catalíticos, el resultado de la polarización conduce a la activación de los reactivos.
Los puentes de hidrógeno pueden estabilizar las cargas en los estados de transición y sus intermediarios. Los puentes de hidrógeno son flexibles en relación con su longitud
y ángulo de enlace. Esta característica es de gran importancia cuando la separación de cargas ocurre en el curso de la reacción, en particular en los estados de transición: Por ejemplo, los puentes de hidrógeno tienen la habilidad de contraer y estabilizar cargas negativas. Por otro lado, cuando la etapa de formación del producto se aproxima, los puentes de hidrógeno se pueden expandir y el arreglo catalítico se puede disociar [1].
Como ejemplo de este comportamiento están las reacciones catalizadas por prolina [43,44]. En la condensación aldólica entre acetona y acetaldehído catalizada por prolina (Esquema 1.11a.), la prolina reacciona con acetona para generar un intermediario enamina, posteriormente el grupo carboxilo activa mediante un puente de hidrógeno al grupo carbonilo del aldehído (Esquema 1.11b) conduciendo a la formación enantioselectiva del aldol. La longitud del puente de hidrógeno formado es de 1.084 Å, el cual está en el rango de interacciones casi covalentes presentadas en la Tabla 1.1.
Esquema 1.11. a) Condensación aldólica catalizada con L-prolina. b) Estado de transición para la condensación aldólica catalizada por L-prolina
1.7 Obtención de azaciclofanos mediante reacción tipo
Mannich asistida por puentes de hidrógeno
Los azaciclofanos son macrociclos de interés para el estudio de procesos anfitrión-huésped porque combinan las propiedades electrodonadoras y ácido-base de los heterociclos nitrogenados con las propiedades de los ciclofanos. Además, son de interés para el estudio de las interacciones π y de su geometría tridimensional poco usual en la que los enlaces de los anillos aromáticos están parcialmente “doblados” saliendo de la planaridad con la que normalmente se les conoce [48].
En general la obtención de macrociclos se basa en tres principios: principio de bloques de construcción moleculares, principio de alta dilución y el efecto de plantilla [49]. El primero, consiste en el ensamble modular de subunidades estructurales, esta estrategia involucra la síntesis de precursores elaborados que requieren mayor número de pasos y por ende la disminución en el rendimiento general de la síntesis [50]. En el segundo caso, el principio de alta dilución consiste en usar grandes volúmenes de disolvente con la adición de pequeñas cantidades de reactivos, cuya velocidad de mezcla es controlada [51]. Cuando se llevan a cabo reacciones a concentraciones bajas se asegura que las reacciones de macrociclación estén favorecidas sobre las de polimerización debido a que los reactivos tienen una mayor probabilidad de reaccionar intramolecularmente favoreciendo la obtención de sistemas cíclicos [52]. Finalmente, el efecto plantilla consiste en organizar los reactivos alrededor de sí mismos mediante la interacción con un ion metálico para formar un intermediario que está pre-organizado hacia un producto macrocíclico.
En nuestro grupo de investigación recientemente se desarrolló una nueva estrategia de síntesis de macrociclos de tipo azaciclofano a partir de 4-hidroxifeniletilaminas a la que se le ha denominado "síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno", esta estrategia sintética de azaciclofanos está basada en la formación de plantillas por puente de hidrógeno intermoleculares [53]. Hasta el momento, esta estrategia ha sido útil para obtener azaciclofanos de 14 átomos con diferentes características estructurales (Figura1.6).
Figura1.6. Algunos azaciclofanos sintetizados a partir de 4-hidroxifeniletilaminas y formaldehído.
La estrategia de síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno plantea la pre-organización molecular de los reactivos de partida por puentes de hidrógeno complementarios entre grupos amino e hidroxilo fenólico formando una plantilla cuya disposición espacial favorece la macrociclación, dicho proceso involucra tres aspectos: reconocimiento, organización y transferencia de información entre los reactivos de partida (Esquema 1.12).
Esquema 1.12. Síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno a partir de derivados de 4-hidroxifeniletilamina.
La estrategia de macrociclación asistida por puentes de hidrógeno también ha sido útil para la síntesis de azaciclofanos tricíclicos a partir de N-benciltiraminas. En estos compuestos la topología molecular puede ser modulada por la inclusión de diferentes sustituyentes sobre los anillos aromáticos [54] (Esquema 1.13).
2.
Materiales y métodos
2.1 Técnicas generales
2.1.1 Espectroscopia infrarroja con transformada de Fourier
(FT-IR)
Los espectros de infrarrojo se registraron en un espectrómetro Nicolet iS10 (Thermo Fisher Scientific, 4000 – 400 cm -1). Las muestras se analizaron como pastillas de KBr al 1%. Las
absorciones se reportan como números de onda (ῡ/ cm-1) con la siguiente convención: s
(fuerte), m (media), w (débil), br (ancha).
2.1.2 Determinación de puntos de fusión
Los puntos de fusión se determinaron en un equipo Mel-Temp Electrothermal 9100, con capilares abiertos y se reportaron sin corregir.
2.1.3 Cromatografía en capa delgada
Se usaron placas de vidrio con fase estacionaria de sílica gel 60 H (espesor de 0.25 mm; diámetro de partícula 10 μm), obtenidas de la casa Merck. Los eluyentes empleados se especifican en cada caso. Como agente revelador se utilizó luz UV y vapores de yodo (I2).
2.1.4 Cromatografía en columna
Cromatografía en fase normal (NPC)
Para cromatografía en columna con fase estacionaria normal se utilizó sílica gel 60 70-230 mesh ASTM (tamaño de partícula 0.2-0.063 mm), obtenida de la casa Merck. Los eluyentes empleados se especifican en cada caso
2.1.5 Espectrometría de masas
Los espectros de masas se registraron en un equipo Thermo Scientific ITQ 900 usando ionización por impacto electrónico (EI) a 70 eV y analizador de trampa iónica. Las muestras se disolvieron en cloroformo y se inyectaron de forma directa al sistema.
2.1.6 Análisis elemental
El análisis elemental se realizó en un microanalizador elemental Thermo Scientific Flash 2000, con detector de conductividad térmica, usando helio (He) como gas de arrastre y oxigeno (O2) como gas de reacción. Los estándares usados fueron: metionina y
2,5-bis-(5-terc-butil-benzoxazol-2-il) tiofeno.
2.1.7 Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN)
Los espectros de RMN (1H, 13C y bidimensionales) fueron adquiridos a 25°C en un espectrómetro Bruker Avance 400 MHz con sonda directa, operado a 400,130 MHz para1H y 100,634 MHz para 13C. Los disolventes deuterados fueron adquiridos de la casa Merck
y se especifican en la caracterización de cada uno de los compuestos. Las señales se reportan como desplazamiento químico (δ/ppm) usando como referencia la señal del tetrametilsilano (TMS, δH 0,0 ppm, δC 0,0 ppm) o la señal residual del disolvente. Las
multiplicidades se reportan de la siguiente manera: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), br (ancho). Las constantes de acoplamiento (J) se reportan en Hz.
2.1.8 RMN 2D DOSY (Diffusion ordered spectroscopy)
Los experimentos de difusión RMN 2D (DOSY) Diffusion Ordered Spectroscopy, se realizaron mediante una secuencia básica de pulsos (PFGSE) Pulse Field Gradient Spin
echo Experiment. Los parámetros experimentales para los espectros DOSY fueron los
siguientes: duración del gradiente = 0,0020 s, separación de gradientes = 0,1 s, y temperatura = 291,15 K.
2.1.9 Cálculos computacionales
Los cálculos computacionales ab initio se realizaron con el paquete de química computacional Firefly [55]. (parcialmente basado en el código de GAMESS (US) [56] usando DFT-B3LYP como potencial de correlación y 6-31G(d,p) como base de cálculo, las funciones condensadas de Fukui fueron calculadas con el software Multiwfn 3.7 [57] .
Los cálculos computacionales semiempíricos se realizaron con el programa MOPAC2016 usando el método PM6-DH+, se realizaron cálculos de optimización en distintos disolventes empleando el método COSMO (Conductor-like Screening Model), fijando el número de segmentos geométricos por átomo de 42 [58].
2.2 Análisis espectroscópico de interacciones no
covalentes entre o-dianisidina y bisfenol-A
Inicialmente se adquirieron los espectros RMN 1H para o-dianisidina y bisfenol A puros con
una concentración de 17 mM. Posteriormente, en un mortero se adicionó 50 mg (0,219 mmol) de bisfenol A con una cantidad equimolar de o-dianisidina 53,5 mg (0,219 mmol), se maceró la mezcla hasta obtener un sólido homogéneo el cual se caracterizó por RMN
1H a distintas concentraciones (17 mM, 32 mM, 37 mM).
Para RMN 2D (DOSY) se adquirieron los espectros bidimensionales a una concentración de 32 mM para o-dianisidina, bisfenol A y la mezcla equimolar obtenida previamente, con el fin de comparar los coeficientes de difusión obtenidos en cada caso.
2.2.1 o-Dianisidina (3,3'-Dimetoxibencidina) (1)
C14H16N2O2. Sólido color naranja, (Merck, Alemania, grado síntesis), punto de fusión:
136°-138°C. FT-IR (KBr), ῡ/cm-1: 3430 (m), 3401 (m), 3284 (m, br), 2933 (w), 2834 (w), 2155 (w,
RMN 1H (CDCl
3), δ/ppm: 6,99 (4H, dd, J= 7,0 Hz, J=1,8 Hz); 6,75 (2H, d, J=8,3 Hz); 3,91
(6H, s); 3,80 (4H, s); (Anexo 2).
2.2.2 Bisfenol A (2)
C15H16O2. Sólido color blanco, (Sigma-Aldrich, USA, grado síntesis), punto de fusión:
156°-158°C. FT-IR (KBr), ῡ/cm-1: 3412 (s, br), 2964 (m), 2024 (m, br), 1880 (w), 1639 (m),
1510 (m), 128 (m, br), 827 (m), (Anexo 3).
RMN 1H (CDCl
3 - DMSO-d6), δ/ppm: 8,50 (1H, s); 7,03 (4H, d, J=10,5 Hz); 6,72 (4H, d, J=
10,5 Hz); 1,56 (6H, s); (Anexo 4).
2.2.3 Mezcla homogénea de o-dianisidina (1) con bisfenol A (2)
FT-IR (KBr), ῡ/cm-1: 3413 (s, br), 2962 (w), 2023 (w, br), 1614 (m), 1499 (m), 1247 (w),1028 (w), 829 (w), (Anexo 5).
RMN 1H (CDCl
2.3 Reacción tricomponente entre bisfenol A,
o-dianisidina y formaldehído
▪ Reacción tricomponente entre bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído en DMF A una mezcla de bisfenol A (500 mg; 2,19 mmol) y o-dianisidina (535 m; 2,19 mmol) disueltos en 5 mL de DMF se adicionaron 5 ml de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente y se monitoreó por cromatografía en capa delgada con un sistema de elución tolueno/acetato de etilo (7:3), hasta observar desaparición de los reactivos. El sólido obtenido se lavó con agua y se caracterizó por punto de fusión, FT-IR, RMN (1H, 13C y 2D) y análisis elemental.
2.3.1
4-(2-(3-(4'-amino-3,3'-dimetoxo-[1,1'-bifenil]-4-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1,3]oxazin-6-il)propan-2-il)fenol (3)
C31H32N2O4, Sólido naranja, rend. (80%), P.f. 163-166 °C. FT-IR (KBr) ῡ/cm-1: 3373 (m, br),
2962 (m), 1655 (m), 1510 (s), 1239 (m), 1030 (w), 942 (w), 818 (w), (Anexo 7). RMN 1H (CDCl 3) δ/ppm: 7,26 (m); 7,11 (m); 7,03 (m); 6,87 (m); 6,76 (m); 5,33 (2H, s); 4,55 (2H, s); 3,98 (6H, s); 1,62 (6H, s); (Anexo 8). RMN 13C (CDCl 3) δ/ppm: 153,4; 151,8; 143,2; 137,1; 127,9; 126,3; 124,7; 120,3; 116,2; 114,7; 110,1; 80,4; 5,6; 50,6; 43,4; 41,8; 31,1; 31,1; (Anexo 9). Análisis elemental: C (72,85 %), H (6,11 %), N (5,65 %), O (15,39 %).
▪ Reacción tricomponente entre bisfenol A, o-dianisidina y formaldehído
en etanol
A una mezcla de bisfenol A (500 mg, 2.19 mmol) y o-dianisidina (535 mg, 2.19 mmol) disueltos en 5 mL de etanol se adicionaron 5 ml de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente donde se observó un precipitado
rosado en forma de agujas. El sólido obtenido se filtró y se caracterizó por punto de fusión, FT-IR, RMN (1H, 13C y 2D), análisis elemental y EI-MS.
2.3.2 N,N-bis(etoximetil)dianisidina (4)
C20H28N2O4, Sólido color rosa, rendimiento 51%. Punto de fusión: 88-91 °C. FT-IR (KBr)
ῡ/cm-1: 3384 (s, br), 2930 (m), 2869 (m), 2062 (w), 1841 (w), 1614 (m), 1070 (m), 1226 (m), 808 (w), (Anexo 12). RMN 1H (CDCl 3), δ/ppm: 7,06 (6H, m); 4,77 (4H, s); 3,90 (6H, s); 3.53 (4H, m); 1,24 (6H, m); (Anexo 13). RMN 13C (CDCl 3), δ/ppm: 146,9; 136,4; 132,0; 119,4; 111,6; 108,7; 75,0;
61,9; 55,6; 15,1; (Anexo 14). MS: m/z 360,2 (calculado 360,205), (Anexo 17). Análisis elemental: C (66,90 %), H (7,28 %), N (7,69 %), O (18,13 %).
2.4 Reacción de aminas aromáticas con formaldehído
▪
Reacción de o-dianisidina con formaldehído en etanol
A una disolución de o-dianisidina (500 mg; 2,05 mmol) en etanol (5 mL) se adicionaron 5 mL de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente hasta observar precipitado. El sólido obtenido se filtró y se caracterizó por punto de fusión y RMN (1H). Al realizar el análisis espectroscópico se
concluyó que el sólido corresponde al compuesto N-etoximetilamina (3) obtenido previamente. Para este caso el rendimiento de la reacción fue 64%.
Cuando se trabajó en medio básico, se adicionaron 330 mg (5,88 mmol) de KOH en 5ml de etanol y se siguió el procedimiento anterior. Nuevamente se obtuvo (3) con un rendimiento de 73%.
▪ Reacción de o-dianisidina con formaldehído en metanol
A una disolución de KOH (330 mg; 5,88 mmol) en metanol (5 mL) se adicionaron 500 mg (2,05 mmol) de o-dianisidina y 5 mL de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente hasta observar un precipitado de color rojo. El sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se caracterizó por punto de fusión, FT-IR, RMN (1H, 13C y 2D), análisis elemental y EI-MS.
2.4.1 N,N-bis(metoximetil)dianisidina (5)
C18H24N2O4, Sólido rojo, rend. (78%), P.f. 77-81 °C. FT-IR (KBr) ῡ/cm-1: 3411 (m), 3042 (w),
2892 (m), 2832 (w), 1614 (m), 1512 (m),1220 (m), 879 (m), (Anexo 18).
RMN 1H (CDCl
3): δ 7,07 (2H, d); 6,98 (2H, d); 6,93 (1H, s); 4,73 (4H, s); 3,91 (6H, s); 3,3
(3H, s); (Anexo 19). RMN 13C (CDCl
3):120,9; 113,1; 110,2; 78,0; 57,0; 55,5; (Anexo 20).
MS: m/z 332,2 (calculado 332,174), (Anexo 21). Análisis elemental: C (65,77 %), H (6,85 %), N (9,19 %), O (18,19 %).
▪ Reacción de bencidina con formaldehído en etanol
A una disolución de KOH (330 mg; 5,88 mmol) en etanol (5 mL) se adicionaron 500 mg (2,72 mmol) de bencidina (6) y 5 mL de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente y se dejó en evaporación lenta hasta observar un sólido color amarillo. El sólido obtenido se lavó con agua y se caracterizó por punto de fusión, FT-IR, RMN (1H, 13C y 2D) y análisis elemental.
2.4.2 N,N-bis(etoximetil)bencidina (6a)
Sólido amarillo, C18H24N2O2, rendimiento: (81%), Punto de fusión: 154-158 °C. FT-IR (KBr)
ῡ/cm-1: 3405 (m, br), 2925 (w), 2892 (m), 1615 (m), 1479 (s),1383 (s), 1038 (m), 810 (w), (Anexo 22). RMN 1H (CDCl 3): δ 7,42 (3H, d, J= 7,6 Hz); 7.09 (3H, d, J= 6,96 Hz); 4,87 (4H, s); 3,62 (2H, m); 3,52 (2H, m); 1,22 (6H, m); (Anexo 23). RMN 13C (CDCl 3):120,9; 113,1; 110,2;
78,0; 57,0; 55,5; (Anexo 24). Análisis elemental: C (68,54 %), H (6,48 %), N (9,40 %), O (15,58 %).
▪ Reacción de p-anisidina con formaldehído en etanol
A una disolución de KOH (330 mg; 5,88 mmol) en etanol (5 mL) se adicionaron 500 mg (4,06 mmol) de p-anisidina (7) y 5 mL de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente y posteriormente se dejó en evaporación lenta hasta observar una resina de color púrpura que fue separada por cromatografía en columna con un sistema de elución tolueno/acetato de etilo (7:3). Se reunieron las fracciones con el compuesto de interés y se dejaron en evaporación lenta hasta observar un sólido cristalino blanco. El sólido obtenido se lavó con agua y se caracterizó por punto de fusión y RMN 1H.
2.4.3 1,3,5-tris(4-metoxifenil)-1,3,5-hexahidrotriazina (7a)
Sólido blanco, C24H27N3O3, rend. (63%), P.f. 126-127 °C.RMN 1H (CDCl
3): δ 7,07 (6H, d, J=); (6H, d, J=); 4,67 (6H, s); 3,74 (9H, s), (Anexo 26).
▪ Reacción de o-anisidina con formaldehído en etanol
A una disolución de KOH (330 mg; 5,88 mmol) en etanol (5 mL) se adicionaron 500 mg (4,06 mmol) de o-anisidina (8) y 5 mL de formaldehído (37%, 67 mmol). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente y se dejó en evaporación lenta hasta observar una resina de color amarillo que fue separada por cromatografía en columna con un sistema de elución tolueno/acetato de etilo (8:2). Se reunieron las fracciones con el compuesto de interés y se dejaron en evaporación lenta hasta observar un sólido blanco. El sólido obtenido se lavó con agua y se caracterizó por punto de fusión y RMN (1H, 13C).
2.4.4 N,N'-Metilen-bis(2-metilanilina) (8a)
Sólido blanco, C15H18N2O2, rend. (61 %), P.f. 40-43 °C.RMN 1H (CDCl
3): δ 6,88 - 6,72 (8H, m); 4,72 (2H, s); 3,80 (6H, s), (Anexo 27). RMN 13C
2.5 Reactividad de N-etoximetilamina (4)
▪ Reacción de N-etoximetilamina (4) con bisfenol A
A una disolución de bisfenol A (500 mg; 2,19 mmol) en DCM (5 mL) se adicionaron 789 mg (2,19 mmol) de N,N-bis(etoximetil)-dianisidina (4). La mezcla resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente y se dejó en evaporación lenta hasta observar una resina de color rojo que fue separada por cromatografía en columna con un sistema de elución tolueno/acetato de etilo (9:1). Se reunieron las fracciones de interés y se dejaron en evaporación lenta hasta observar un sólido carmesí. El sólido obtenido se caracterizó por punto de fusión, FT-IR, RMN (1H, 13C y 2D) y análisis elemental.
2.5.1 Mezcla de benzoxazina (3) con
2-(((4'-amino-3,3'-dimetoxi-
[1,1'-bifenil]-4-il)amino)metil)-4-(2-(4-hidroxiphenil)propan-2-il)fenol (9) relación 2 a 1
Sólido Carmesí, Rendimiento: peso de la mezcla con respecto al peso de los reactivos (57%), Rendimiento respecto a la relación de integrales: C31H32N2O4 (3) = 38%; C30H32N2O4
(9)= 19%. P.f. 183-184 °C. FT-IR (KBr) ῡ/cm-1: 3411 (m, br), 2961 (w), 2928 (m), 1654 (m), 1495 (m),1440 (m), 1110 (s, br), 800 (w), (Anexo 29). RMN 1H (CDCl 3): δ 7,12 - 6,75 (13 H, m); 5.,34 (1H, s); 4,56 (1H, s); 4,39 (2H, s); 3,90 (6H, s); 1,6 (6H, s); (Anexo 30). RMN 13C (CDCl 3):δ 148,7; 127,9; 127,1; 120,9; 119,2; 116,2;
114,7; 108,6; 77,3; 55,6; 41,7; 31,1; (Anexo 31). Análisis elemental: C (72,77 %), H (6,19 %), N (5,61 %), O (15,43 %).
▪ Reacción de N-etoximetil-amina (4) con p-terc-butilfenol sin disolvente
En un tubo de ensayo con 55 mg (0,15 mmol) de N,N-bis(etoximetil)-dianisidina (4) se adicionaron 27 mg (0,15 mmol) de p-terc-butilfenol. El tubo con la mezcla resultante se dejó en un baño de aceite durante 2 horas a 90°C. El sólido obtenido se lavó con etanol y se caracterizó por punto de fusión y RMN (1H, 13C).2.5.2
4'-(6-(terc-butil)-2H-benzo[e][1,3]oxazin-3(4H)-il)-3,3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-amina (10a)
Sólido rojo, C26H30N2O3, rend. (84%), P.f. 223-225 °C.
RMN 1H (CDCl
3): δ 7,18 - 6,78 (8H, m); 5,34 (2H, s); 4,61 (2H, s); 3,99 (3H, s); 3,51 (3H,
s); 1,30 (9H, s); (Anexo 34). RMN 13C (CDCl
3): δ; 152,3; 143,6; 137,3; 124,8; 123,3; 121,1;
3.
Estudio de las interacciones por puente de
hidrógeno entre o-dianisidina y bisfenol A
La síntesis macrocíclica asistida por puentes de hidrógeno, a partir de derivados de 4-hidroxifeniletilamina y formaldehído se realiza en disolución con buenos rendimientos (Esquema 3.1) [6, 51, 56]. Esta síntesis consiste en formar una plantilla que esta geométricamente favorecida mediante puentes de hidrógeno intermoleculares. Un aspecto primordial en este tipo de síntesis es la formación de puentes de hidrógeno complementarios entre los sitios nucleofílicos de los reactivos de partida. En el caso de las 4-hidroxifeniletilaminas, estas moléculas contienen los dos grupos complementarios (hidroxilo fenólico y grupo amino) lo que le permite formar dímeros cíclicos en solución formados con dos unidades de la misma molécula [5, 6, 51].Esquema 3.1. Síntesis de azaciclofanos mediante la formación de plantilla por puentes de hidrógeno con grupos complementarios.
En un intento por extender la metodología sintética y establecer los parámetros geométricos y conformacionales que se deben tener en cuenta para formar una plantilla entre dos moléculas diferentes, se propuso el estudio computacional y espectroscópico de dos moléculas que presentan los grupos complementarios necesarios para la síntesis macrocíclica asistida por puente de hidrógeno (o-dianisidina y bisfenol A).
