Fisiopatología de la
Anemia del cáncer
Agustí Barnadas
Servicio de Oncología Médica
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Barcelona
Anemia y cáncer
• Fisiología de la eritropoyesis
• Causas de la anemia
• Fisiopatología
– Papel del TNF
– Papel de la Hipoxia
• Papel del Receptor de Eritropoyetina
• Diagnóstico clínico
Eritropoyesis
Célula madre pluripotente Célula madre mieloide
CFU-GEMM
Célula madre linfoide
BFU E CFU-E
Proeritroblasto Reticulocito
Eritropoyesis
Célula madre pluripotente Célula madre mieloide
CFU-GEMM
Célula madre linfoide
BFU E CFU-E Proeritroblasto Reticulocito Eritrocito ERITROPOYETINA
Anemia y cáncer
• Incidencia del 20-75% de los pacientes con
cáncer, dependiendo de localización y evolución
• Causas:
– Pérdidas hemáticas
– Déficit nutricional
– Déficit de aporte de hierro
– Insuficiencia renal
– Hemólisis
– Infiltración de la médula ósea
– Síndromes mielodisplásicos
– Secundaria a tratamientos de quimioterapia y
radioterapia
Datos
Datos no no disponiblesdisponiblesn=216n=216 *
*PoblaciónPoblaciónanalizada: n = 14,912analizada: n = 14,912
Frecuencia de la anemia inducida por el
tratamiento durante el estudio ECAS *
75% 72% 62% 40% 38% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
QT Combinación Concomitante No tratamiento RT QT/RT QT/RT n= n= 8470 19558470 1955 299 1145299 1145 15431543 % p a c ie n te s ‘a lg u n av e z ’ a n é m ic o sd u ra n te e l e s tu d io
Globalmente, el 67% de los pacientes fueron ‘alguna vez anémicos’ durante el estudio
Incidencia de la anemia
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 % pacs• Existen diferencias en
función del número
de ciclos de Qt
analizado:
– Ciclo 1: 19’7%
– Ciclo 4: 43,1%
Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer
Célula tumoral hematies Supervivencia acortada Anemia QT RDTTNF Activación Sist Inmune
Eritrofagocitosis diseritropoyesis
Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer
Célula tumoral hematies Supervivencia acortada Anemia QT RDTTNF Activación Sist Inmune
IL-1 TGF beta TNF IFN-gamma IL-1 TNF Alfa-antitripsina IFN-gamma IL-1 TNF eritrofagocitosis macrófagos
Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer
Célula tumoral hematies Supervivencia acortada Anemia QT RDTTNF Activación Sist Inmune
IL-1 TGF beta TNF IFN-gamma IL-1 TNF Alfa-antitripsina IFN-gamma IL-1 TNF
Reducción Supresión Disminución Producción BFU-E utilización
EPO CFU-E hierro
eritrofagocitosis
macrófagos
ANEMIA
Hipoxia intratumoral Radiorresistencia Inestabilidad Genómica Inhibición de apoptosis AngiogénesisProgresión tumoral, diseminación a distancia, resistencia a QT/RDT
HIF-1α ODD CACGTG HRE p300 HIF-1β HIF-1α Incremento de la expresión génica NÚCLEO
hipoxia
CITOPLASMAHIF-1α ODD CACGTG HRE p300 HIF-1β HIF-1α Incremento de la expresión génica NÚCLEO
normoxia
Prolil-hidroxilasa Asn-hidroxilasa pVLH Ub Degradación Inactivación CITOPLASMAInhibidores HIF-α prolil y asparraginil-hidroxilasa
Competidores oxo-glutarato Quelantes de Fe Competidores Fe
HIF-α y la unión HIF al DNA
Transcripción gen EPO
ERITROPOYESIS
Dimerización de los monómeros de Receptor
-S-S-EPO JAK2 JAK2 -P P-Receptor de Citoquina I
-S-S-EPO JAK2 JAK2 -P P-STAT 5 STAT 5 P P Transcripción Receptor de Citoquina I
-S-S-EPO JAK2 JAK2 SHC GRB2 SOS Ras RAF MEK MAPK PI3K -P P-P- P-STAT 5 STAT 5 P P Transcripción Receptor de Citoquina I
EPO-R
EPO
200U/ml for 30mins.
Receptor eritropoyetina
Receptor de EPO en el carcinoma de mama
Carcinoma ductal invasivo hiperplasia ductal benigna
Acs et al. Immunohistochemical Expression of EPO and EPOR in Breast Carcinoma, Cancer 2002: 95, 969-981
Expresión del Receptor de EPO en el carcinoma de mama
Â
EPOR: la tinción
es más intensa en
los tumores de
alto grado, con
necrosis e
invasión vascular
n=184 biopsias
EPO-R in breast carcinoma
Hypoxia induces EPO-R expression in human breast carcinoma
Acs et al. EPO and EPOR Expression in Human Cancer, Cancer Research 2001; 61: 3561-3565
H = 1% O
2for 8h
tumor vasculature TUNEL=brown;
EPOR=red EPOR=brown
ductal carcinoma tissue (breast)
cell culture
necrotic area
viable area
EPO-R in transition area between necrosis and viable area where hypoxic stress is highEPO-R in breast carcinoma
Hypoxia induces EPOR expression in human breast carcinoma
Acs et al. EPO and EPOR Expression in human cancer. Cancer Res 2001; 61:3561-3565
H = 1% O
2for 8h
tumor vasculature TUNEL=brown;
EPOR=red EPOR=brown
ductal carcinoma tissue (breast)
cell culture EPO-R in cytoplasm and on
cell surface can not be
distinguished in this image, but it just shows the high expression of EPRO in the endothelial lining of vessels
EPO-R in cancer
EPOR expression corellates with histopathological grade in gastric cancer
Ribatti et al. Histopathology 2003: EPO as an angiogenic factor in gastric carcinoma
n=40
normal gastric mucosa gastric cancer
EPOR EPOR tumor vessel mostly mostly cytoplasmic cytoplasmic staining staining??
¿El sistema EPO/Receptor EPO
es capaz de estimular el crecimiento
tumoral?
0.060 1.183 0.111 1.345 4 HepG2 0.121 1.138 0.108 1.065 3 HepG2 0.137 1.551 0.046 1.515 2 HepG2 0.110 1.201 0.075 1.338 1 HepG2 ST Dev EPO -ST Dev EPO +
Media (E)
Orden cultivo Línea celular5x103 celulas incubadas durante 24
horas con 1000 U/ml EPO o sin EPO; BrdU ELISA
Resultado:
Ausencia de crecimiento
significativo inducido por la EPO.
Inhibition of tumor growth by neutralizing <EPO> Abs and sEPOR
►
rat mammary adenocarcinoma model (7 days- chamber culture) one-time administration Arcasoy et al. Lab. Invest 2002: Functional Significance of EPOR in Breast CancerNeutralizing anti-EPO ab
sEpoR=soluble EPO receptor