• No se han encontrado resultados

Fisiopatología de la Anemia del cáncer. Agustí Barnadas Servicio de Oncología Médica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2021

Share "Fisiopatología de la Anemia del cáncer. Agustí Barnadas Servicio de Oncología Médica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau Barcelona"

Copied!
36
0
0

Texto completo

(1)

Fisiopatología de la

Anemia del cáncer

Agustí Barnadas

Servicio de Oncología Médica

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

Barcelona

(2)

Anemia y cáncer

• Fisiología de la eritropoyesis

• Causas de la anemia

• Fisiopatología

– Papel del TNF

– Papel de la Hipoxia

• Papel del Receptor de Eritropoyetina

• Diagnóstico clínico

(3)

Eritropoyesis

Célula madre pluripotente Célula madre mieloide

CFU-GEMM

Célula madre linfoide

BFU E CFU-E

Proeritroblasto Reticulocito

(4)

Eritropoyesis

Célula madre pluripotente Célula madre mieloide

CFU-GEMM

Célula madre linfoide

BFU E CFU-E Proeritroblasto Reticulocito Eritrocito ERITROPOYETINA

(5)

Anemia y cáncer

• Incidencia del 20-75% de los pacientes con

cáncer, dependiendo de localización y evolución

• Causas:

– Pérdidas hemáticas

– Déficit nutricional

– Déficit de aporte de hierro

– Insuficiencia renal

– Hemólisis

– Infiltración de la médula ósea

– Síndromes mielodisplásicos

– Secundaria a tratamientos de quimioterapia y

radioterapia

(6)

Datos

Datos no no disponiblesdisponiblesn=216n=216 *

*PoblaciónPoblaciónanalizada: n = 14,912analizada: n = 14,912

Frecuencia de la anemia inducida por el

tratamiento durante el estudio ECAS *

75% 72% 62% 40% 38% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

QT Combinación Concomitante No tratamiento RT QT/RT QT/RT n= n= 8470 19558470 1955 299 1145299 1145 15431543 % p a c ie n te s ‘a lg u n av e z a n é m ic o sd u ra n te e l e s tu d io

Globalmente, el 67% de los pacientes fueron ‘alguna vez anémicos’ durante el estudio

(7)

Incidencia de la anemia

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 % pacs

• Existen diferencias en

función del número

de ciclos de Qt

analizado:

– Ciclo 1: 19’7%

– Ciclo 4: 43,1%

(8)
(9)

Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer

Célula tumoral hematies Supervivencia acortada Anemia QT RDT

TNF Activación Sist Inmune

Eritrofagocitosis diseritropoyesis

(10)

Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer

Célula tumoral hematies Supervivencia acortada Anemia QT RDT

TNF Activación Sist Inmune

IL-1 TGF beta TNF IFN-gamma IL-1 TNF Alfa-antitripsina IFN-gamma IL-1 TNF eritrofagocitosis macrófagos

(11)

Fisiopatología de la anemia crónica del cáncer

Célula tumoral hematies Supervivencia acortada Anemia QT RDT

TNF Activación Sist Inmune

IL-1 TGF beta TNF IFN-gamma IL-1 TNF Alfa-antitripsina IFN-gamma IL-1 TNF

Reducción Supresión Disminución Producción BFU-E utilización

EPO CFU-E hierro

eritrofagocitosis

macrófagos

(12)
(13)

ANEMIA

Hipoxia intratumoral Radiorresistencia Inestabilidad Genómica Inhibición de apoptosis Angiogénesis

Progresión tumoral, diseminación a distancia, resistencia a QT/RDT

(14)

HIF-1α ODD CACGTG HRE p300 HIF-1β HIF-1α Incremento de la expresión génica NÚCLEO

hipoxia

CITOPLASMA

(15)

HIF-1α ODD CACGTG HRE p300 HIF-1β HIF-1α Incremento de la expresión génica NÚCLEO

normoxia

Prolil-hidroxilasa Asn-hidroxilasa pVLH Ub Degradación Inactivación CITOPLASMA

(16)

Inhibidores HIF-α prolil y asparraginil-hidroxilasa

Competidores oxo-glutarato Quelantes de Fe Competidores Fe

HIF-α y la unión HIF al DNA

Transcripción gen EPO

ERITROPOYESIS

(17)
(18)
(19)

Dimerización de los monómeros de Receptor

(20)

-S-S-EPO JAK2 JAK2 -P P-Receptor de Citoquina I

(21)

-S-S-EPO JAK2 JAK2 -P P-STAT 5 STAT 5 P P Transcripción Receptor de Citoquina I

(22)

-S-S-EPO JAK2 JAK2 SHC GRB2 SOS Ras RAF MEK MAPK PI3K -P P-P- P-STAT 5 STAT 5 P P Transcripción Receptor de Citoquina I

(23)

EPO-R

EPO

200U/ml for 30mins.

Receptor eritropoyetina

(24)

Receptor de EPO en el carcinoma de mama

Carcinoma ductal invasivo hiperplasia ductal benigna

Acs et al. Immunohistochemical Expression of EPO and EPOR in Breast Carcinoma, Cancer 2002: 95, 969-981

(25)

Expresión del Receptor de EPO en el carcinoma de mama

Â

EPOR: la tinción

es más intensa en

los tumores de

alto grado, con

necrosis e

invasión vascular

n=184 biopsias

(26)

EPO-R in breast carcinoma

Hypoxia induces EPO-R expression in human breast carcinoma

Acs et al. EPO and EPOR Expression in Human Cancer, Cancer Research 2001; 61: 3561-3565

H = 1% O

2

for 8h

tumor vasculature TUNEL=brown;

EPOR=red EPOR=brown

ductal carcinoma tissue (breast)

cell culture

necrotic area

viable area

EPO-R in transition area between necrosis and viable area where hypoxic stress is high

(27)

EPO-R in breast carcinoma

Hypoxia induces EPOR expression in human breast carcinoma

Acs et al. EPO and EPOR Expression in human cancer. Cancer Res 2001; 61:3561-3565

H = 1% O

2

for 8h

tumor vasculature TUNEL=brown;

EPOR=red EPOR=brown

ductal carcinoma tissue (breast)

cell culture EPO-R in cytoplasm and on

cell surface can not be

distinguished in this image, but it just shows the high expression of EPRO in the endothelial lining of vessels

(28)

EPO-R in cancer

EPOR expression corellates with histopathological grade in gastric cancer

Ribatti et al. Histopathology 2003: EPO as an angiogenic factor in gastric carcinoma

n=40

normal gastric mucosa gastric cancer

EPOR EPOR tumor vessel mostly mostly cytoplasmic cytoplasmic staining staining??

(29)

¿El sistema EPO/Receptor EPO

es capaz de estimular el crecimiento

tumoral?

(30)

0.060 1.183 0.111 1.345 4 HepG2 0.121 1.138 0.108 1.065 3 HepG2 0.137 1.551 0.046 1.515 2 HepG2 0.110 1.201 0.075 1.338 1 HepG2 ST Dev EPO -ST Dev EPO +

Media (E)

Orden cultivo Línea celular

5x103 celulas incubadas durante 24

horas con 1000 U/ml EPO o sin EPO; BrdU ELISA

Resultado:

Ausencia de crecimiento

significativo inducido por la EPO.

(31)

Inhibition of tumor growth by neutralizing <EPO> Abs and sEPOR

rat mammary adenocarcinoma model (7 days- chamber culture) one-time administration Arcasoy et al. Lab. Invest 2002: Functional Significance of EPOR in Breast Cancer

Neutralizing anti-EPO ab

sEpoR=soluble EPO receptor

(32)

En resumen:

¾

EPO no parece estimular el crecimiento de las líneas

celulares tumorales analizadas, de forma independiente de

la presencia del Receptor de EPO.

¾

Alguna línea celular ha demostrado tener un crecimiento

dependiente de la EPO.

¾

La presencia de Receptor de EPO no significa que la

proliferación celular sea mediada por las vias de señalización

estimuladas por la EPO.

(33)
(34)

Diagnóstico de la anemia

Síntomas

:

- Cansancio

- Falta de concentración

- Palpitaciones

- Dolor torácico

- Sensación de falta de aire

- Baja tolerancia al esfuerzo

(35)

Diagnóstico diferencial con anemia ferropénica

presentes

ausentes

Depositos medulares de Fe.

normal

Rc Sérico transferrina

Capac total fijación

/

normal

Ind Sat Transferrina

Normal o

Ferritina sérica

/

normal

Fe sérico

/

normal

/normal

VCM/HCM

ó

Reticulocitos

Anemia

secundaria a

cáncer

Anemia

Ferropénica

Parámetro

(36)

Conclusiones

• La hipoxia juega un papel muy importante en la

vía de activación del gen de la EPO.

• Diversos tipos celulares y células tumorales

tienen receptores de la eritropoyetina, pero no

está bien establecido que ésta estimule el

crecimiento tumoral.

• En la fisiopatogenia de la anemia intervienen

diferentes mecanismos moleculares entre los

que debemos destacar el papel del TNF y el

HIF

1

-alfa.

Referencias

Documento similar

Cancioneiro de Madrid. 1 Nunca espeiei de amor contentamiento. 5v) 2 Es en todo tan corta esta jornada. 6v) 3 Aquel camino larguo de mis daños. 8v) 5 El tiempo en toda cosa

HSCSP: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona) HUGTP: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol (Badalona) HUVH: Hospital Universitari Vall d’Hebron (Barcelona)

Resumen El objetivo del protocolo es conocer qué estudios deben solicitarse ante una anemia en un paciente con enfermedad renal crónica, el diagnóstico diferencial de la anemia

E Clamades andaua sienpre sobre el caua- 11o de madera, y en poco tienpo fue tan lexos, que el no sabia en donde estaña; pero el tomo muy gran esfuergo en si, y pensó yendo assi

Nuevas Terapias para Anemia por Enfermedad Renal Crónica New Therapies for Anemia Due to Chronic Kidney DiseaseI. Novas terapias para anemia devido à doença

Además, la estimulación de CB 2 con condiciones similares a las fisiológicas, esto es con bajas concentraciones de agonistas cannabinoides, induce un incremento en

Fuente de emisión secundaria que afecta a la estación: Combustión en sector residencial y comercial Distancia a la primera vía de tráfico: 3 metros (15 m de ancho)..

La campaña ha consistido en la revisión del etiquetado e instrucciones de uso de todos los ter- mómetros digitales comunicados, así como de la documentación técnica adicional de