ESPA ˜NA
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
T3
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86 N´umero de solicitud europea: 92810372.0 k
86 Fecha de presentaci´on: 18.05.1992 k
87 N´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 515 310 k
87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 25.11.1992
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54 T´ıtulo: Composici´on t´opica de terbinafina.
k 30 Prioridad: 20.05.1991 GB 9110884 29.05.1991 GB 9111477 k 73 Titular/es: Novartis AG Lichtstrasse 35 4056 Basel, CH k
45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 16.05.2003
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72 Inventor/es: Richter, Friedrich y Steiger, Michel
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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 16.05.2003
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74 Agente: D´avila Baz, Angel
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).ES
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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION Composici´on t´opica de terbinafina.
La presente invenci´on se refiere a composiciones farmac´euticas t´opicas, tales como soluciones, geles, geles fluidos, geles en emulsi´on y lociones, que contienen un compuesto de alilamina como el agente far-macol´ogicamente activo.
La presente invenci´on proporciona una composici´on farmac´eutica t´opica, que comprende como el ingrediente activo un compuesto de f´ormula I
un agente solubilizante no i´onico, agua y un alcanol de 1 a 4 ´atomos de carbono, en donde la composici´on no contiene tensioactivo ani´onico.
Tales composiciones pueden ser, por ejemplo, soluciones no grasas, geles en emulsi´on o lociones, siendo todos l´ıquidos o viscosos.
En otro aspecto, la presente invenci´on proporciona un procedimiento para la preparaci´on de una com-posici´on farmac´eutica t´opica, que comprende la elaboraci´on de un compuesto de f´ormula I previa junto con un agente solubilizante no i´onico, agua y un alcohol de 1 a 4 ´atomos de carbono, y a˜nadir excipientes adicionales seg´un sea apropiado, en donde la composici´on no contiene tensioactivo ani´onico.
Ejemplos de soluciones t´opicas contempladas bajo la presente invenci´on son soluciones de por s´ı o son l´ıquidos en aerosol, geles o geles fluidos.
El agua est´a presente preferiblemente en las composiciones de acuerdo con la invenci´on, por ejemplo en concentraciones en peso de, por ejemplo, 50 a 85 %.
El compuesto de f´ormula I puede estar, por ejemplo, en forma de base libre o en forma de sal de adici´on de ´acido. Una forma de sal de adici´on de ´acido puede prepararse a partir de la forma de base libre de manera convencional y viceversa. Ejemplos de formas de sal de adici´on de ´acido adecuadas son el hidrocloruro, el lactato y el ascorbato.
El compuesto de f´ormula I se conoce, por ejemplo, de BE-PS-853976 y EP-A-24587. Pertenece a la clase de antimic´oticos de alilamina. Tiene el nombre gen´erico terbinafina y est´a disponible comercialmente bajo el nombre comercial LAMISIL. Aunque la terbinafina es altamente activa tanto con aplicaci´on t´opica como oral, se ha encontrado que la ´unica formulaci´on t´opica para uso extendido, una crema en la que el f´armaco se mantiene disuelto en la fase org´anica, s´olo cumple parcialmente las necesidades de los pacientes, ya que s´olo es una formulaci´on conveniente para estados de enfermedad y tipos de piel seleccionados. Una formulaci´on t´opica en la forma de una composici´on de acuerdo con la invenci´on es altamente deseable ya que ofrece varias ventajas. Por ejemplo, en las propiedades de aplicaci´on, en comparaci´on con formulaciones cl´asicas tales como cremas, por ejemplo
- liberaci´on m´as r´apida y m´as completa del f´armaco desde el veh´ıculo hasta la piel y por lo tanto mayor eficacia;
- ausencia de graseza y falta de residuos durante la aplicaci´on y por lo tanto comodidad incrementada para la aplicaci´on sobre piel con pelo;
- capacidad de extensi´on mejorada sobre la piel y as´ı mayor comodidad para la aplicaci´on sobre partes de piel m´as grandes; y
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- efecto de enfriamiento sobre la piel y por lo tanto mayor comodidad para la aplicaci´on sobre piel seborreica.
La preparaci´on de composiciones t´opicas que ofrecen las propiedades mejoradas mencionadas previa-mente, sin embargo, es dif´ıcil con el compuesto de f´ormula I debido a la baja solubilidad del f´armaco en sistemas acuosos, la tendencia del compuesto, cuando se usa en forma de sal de adici´on de ´acido o como un gel o una loci´on de emulsi´on basada en aceite, a separarse del medio como la base libre, como got´ıculas o incluso en forma cristalina, ya que se ha encontrado que la base libre es menos soluble en agua que las sales de adici´on de ´acido correspondientes y debido a la tendencia del f´armaco a interactuar con excipientes ani´onicos. Usar la forma de sal de adici´on de ´acido es deseable y tambi´en la modalidad preferida de esta invenci´on, debido a que la solubilidad del f´armaco en sistemas acuosos puede mejorarse. Sin embargo, la separaci´on de la base libre del equilibrio presente en composiciones de acuerdo con la presente invenci´on presenta un problema serio con respecto a la reproducibilidad del efecto farmacol´ogico y a la estabilidad durante la vida de almacenamiento de tal producto.
Las dificultades previas se exacerban cuando se intentan preparar formulaciones en una fase, tales como geles fluidos y geles que contienen el compuesto de f´ormula I en forma de base libre o de sal en la misma fase en combinaci´on con los espesantes Carbomer cl´asicos (derivados de poli(´acido acr´ılico)) que son un excipiente t´ıpico para geles. Se ha observado que existe una interacci´on de los componentes, dando como resultado un complejo insoluble o la cristalizaci´on de la base. As´ı, existe una necesidad de formas t´opicas mejoradas, por ejemplo geles fluidos y geles.
Seg´un se esboza previamente, este problema, de acuerdo con un aspecto de esta invenci´on, puede evitarse formulando un sistema en emulsi´on en el que la base libre est´a disuelta en la fase aceitosa. Sin embargo, esos sistemas pueden no ser adecuados para ciertas clases de tipo de piel y estado de enferme-dad ya que en muchas situaciones se prefiere una formulaci´on sustancialmente libre de materiales grasos tales como ´acidos grasos, ´esteres de ´acido graso y alcoholes grasos tales como, por ejemplo, estearatos o palmitatos de polietileno, estearatos o palmitatos de cetilo o alcoholes estear´ılico o cet´ılico. Una soluci´on transparente tambi´en es altamente deseable como una formulaci´on t´opica mejorada. As´ı, existe adem´as una necesidad de formas mejoradas tales que se basen en agua y no contengan aceites o grasas y en las que la base libre presente en equilibrio permanezca en soluci´on.
Se ha encontrado ahora que la separaci´on de la base libre en soluciones basadas en agua puede evi-tarse, por ejemplo, para las soluciones t´opicas, mediante la adici´on de agentes solubilizantes adecuados en las formulaciones, que sean no i´onicos, por ejemplo no hay tensioactivo ani´onico presente. Estos agentes deben ser preferiblemente tensioactivos que son solubles en agua o miscibles con agua y compatibles con la sustancia farmacol´ogica y cualesquiera excipientes adicionales presentes en la formulaci´on, y deben ser bien tolerados sobre la piel.
Adem´as, una caracter´ıstica deseable de los solubilizantes contemplados es un efecto mejorador de la penetraci´on para la sustancia farmacol´ogica sin provocar irritaci´on a la piel.
Ejemplos de agentes solubilizantes adecuados para las soluciones t´opicas son:
a) productos de reacci´on de un aceite de ricino natural o hidrogenado y ´oxido de etileno. Tales productos pueden obtenerse de manera conocida, por ejemplo, mediante la reacci´on de un aceite de ricino natural o hidrogenado con ´oxido de etileno, por ejemplo en una relaci´on molar de 1:35 a 1:60, con la retirada ´optima del componente de polietilenglicol del producto, por ejemplo de acuerdo con los m´etodos descritos en DOS 1.182.388 y 1.518.819. Especialmente adecuados son los diversos agentes superficiactivos disponibles bajo el nombre comercial Cremophor. Particularmente adecuados son los productos:
- Cremophor RH 40 que tiene un ´ındice de saponificaci´on de aproximadamente 50-60, un ´ındice de acidez < 1, un ´ındice de yodo < 1, un contenido de agua (Fischer) < 2 %, un np60 de
aproximadamente 1,453-1,457 y un HLB de aproximadamente 14-16;
- Cremophor RH 50 que tiene un ´ındice de saponificaci´on de aproximadamente 40-50, un ´ındice de acidez < 1, un ´ındice de yodo < 1, un contenido de agua (Fischer) 4,5-5,5 %, un np25 de
aproximadamente 1,453-1,457 y un HLB de aproximadamente 15-17; y
- Cremophor EL que tiene un peso molecular (mediante osmometr´ıa con vapor de agua) de aproximadamente 1630, un ´ındice de saponificaci´on de aproximadamente 65-70, un ´ındice de acidez de aproximadamente 2, un ´ındice de yodo de aproximadamente 28-32 y un np25 de
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Tambi´en son adecuados para usar en esta categor´ıa los diversos agentes superficiactivos dis-ponibles bajo el nombre comercial Nikkol, por ejemplo Nikkol HCO-60. Nikkol HCO-60 es un producto de reacci´on de aceite de ricino hidrogenado y ´oxido de etileno que exhibe las siguien-tes caracter´ısticas: un ´ındice de acidez de 0,3; un ´ındice de saponificaci´on de 47,4; un valor de hidroxi de 42,5; un pH (5 %) de 4,6; color APHA = 40; p.f. = 36,0◦C; punto de congelaci´on = 32,4◦C; contenido de H2O (%, KF) = 0,03;
b) ´esteres de ´acido graso de polioxietilensorbit´an o polisorbatos, por ejemplo del tipo conocido y dis-ponible comercialmente bajo los nombres comerciales Tween (Fiedler 2, p. 1.300-1304) y Armotan (Fiedler 1, p. 172) incluyendo los productos
Tween 20 [monolaurato de polioxietilen(20)sorbit´an]; Tween 40 [monopalmitato de polioxietilen(20)sorbit´an]; Tween 60 [monoestearato de polioxietilen(20)sorbit´an]; Tween 65 [triestearato de polioxietilen(20)sorbit´an]; Tween 80 [monooleato de polioxietilen(20)sorbit´an]; Tween 85 [trioleato de polioxietilen(20)sorbit´an]; Tween 21 [monolaurato de polioxietilen(4)sorbit´an]; Tween 61 [monoestearato de polioxietilen(4)sorbit´an]; y Tween 81 [monooleato de polioxietilen(4)sorbit´an];
c) ´esteres de ´acido graso de polioxietileno, por ejemplo ´esteres de ´acido polioxietileneste´arico del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Myrj (Fiedler 2, p. 834-835) as´ı como ´esteres de ´acido graso de polioxietileno conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Cetiol HE (Fiedler 1, p. 283-284);
d) copol´ımeros de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo del tipo conocido y disponible comer-cialmente bajo los nombres comerciales Pluronic y Emkalyx (Fiedler 2, p. 956-958);
e) ´eteres de alcohol graso de polioxietileno, por ejemplo ´eter estear´ılico, ´eter ole´ılico o ´eter cet´ılico de polioxietileno, por ejemplo del tipo conocido bajo el nombre comercial Brij (Fiedler 1, p. 222-224), por ejemplo Brij 78 y 96, y Cetomacrogol 1000 (Fiedler 1, p. 284).
Agentes solubilizantes preferidos son aqu´ellos bajo a), b), c) y e), particularmente Cetomacrogol 1000R, Cremophor RH40Ry Tween 20R. Se prefiere especialmente Cetomacrogol 1000R.
El compuesto de f´ormula I y el agente solubilizante est´an presentes preferiblemente en la composici´on de soluci´on t´opica en la proporci´on de 1:0,5 a 1:15, preferiblemente de 1:1 a 1:10 sobre una base en p/p. El compuesto de f´ormula I constituye preferiblemente de 0,1 % a 5 %, preferiblemente de 0,5 % a 2 % de la composici´on total sobre una base en peso.
En su forma m´as simple, las soluciones t´opicas de esta invenci´on s´olo comprenden la sustancia de f´armaco, el solubilizante y el disolvente alcan´olico inferior. El disolvente alcan´olico se mezcla preferible-mente con agua cuando se usa en una composici´on de acuerdo con la invenci´on. Disolventes alcan´olicos inferiores de acuerdo con la invenci´on son alcoholes de 1 a 4 ´atomos de carbono fisiol´ogicamente acep-tables, por ejemplo isopropanol, o preferiblemente etanol. La concentraci´on en peso del alcanol en la composici´on puede variar, por ejemplo, de 5 % a 90 %, por ejemplo de 5 % a 35 %. Una concentraci´on t´ıpica es de 25 % a 45 % para una composici´on fluida, por ejemplo de 25 a 35 %, y para una composici´on viscosa, por ejemplo un gel, de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 %, por ejemplo 10 %.
Las soluciones pueden cargarse en botellas de vidrio convencionales con un dispositivo de goteo o en dispositivos m´as elaborados, por ejemplo botellas de pl´astico o botellas de pl´astico con un dispositivo de pulverizaci´on.
Debido a la aplicaci´on m´as f´acil, puede ser deseable una soluci´on espesada, por ejemplo un gel fluido o un gel transparente. Esto puede alcanzarse a˜nadiendo espesantes convencionales a las soluciones descritas previamente. Componentes adecuados incluyen, por ejemplo:
- resinas de poli(acrilato de metilo), por ejemplo del tipo conocido y disponible comercialmente bajo el nombre comercial Eudispert (Fiedler 1, p. 485-486);
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- derivados de celulosa incluyendo, por ejemplo, etil-, propil-, metil- e hidroxipropilmetil-celulosas; - resinas polivin´ılicas, por ejemplo, incluyendo poli(alcoholes vin´ılicos) y polivinilpirrolidonas, as´ı
como otros materiales pol´ımeros incluyendo gelatina, alginatos, pectinas, goma de tragacanto, goma ar´abiga y goma de xantano;
- materiales tales como gel de s´ılice, bentonita y silicato de magnesio-aluminio.
Estos componentes, cuando est´an presentes, est´an presentes adecuadamente en una cantidad de hasta 20 %, m´as preferiblemente hasta 10 %, basado en el peso total de la composici´on. Lo m´as adecuadamente, est´an presentes en una cantidad de 0,5 % a 15 %, por ejemplo de 1,0 % a 3,0 %, basado en el peso total de la composici´on.
Las preparaciones de soluci´on t´opica de la invenci´on pueden obtenerse mediante un procedimiento que comprende disolver el compuesto de f´ormula I en forma de base libre o en forma de sal de adici´on de ´acido junto con el solubilizante en un veh´ıculo apropiado y a˜nadir excipientes adicionales seg´un sea apropiado. Si se desea una soluci´on espesada o un gel, el espesante se a˜nade de manera convencional al sistema. El procedimiento de la invenci´on puede efectuarse de manera convencional.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invenci´on, se proporcionan geles en emulsi´on y lociones estables. Cuando se requiere un gel en emulsi´on o una loci´on basados en un espesante de carb´omero para administrar el compuesto de f´ormula I a la piel, los problemas asociados con la interacci´on de la base libre con el pol´ımero ani´onico son en principio los mismos que con las soluciones acuosas previas. Se ha encontrado ahora que estas interacciones pueden evitarse y pueden obtenerse geles en emulsi´on y lociones estables cuando se a˜nade una fase aceitosa, tal como miristato de isopropilo, al compuesto de f´ormula I, preferiblemente en forma de base libre, y el carb´omero. Esto da como resultado geles en emulsi´on y lociones estables que tienen todas las propiedades beneficiosas de un gel y evitan la interacci´on del f´armaco con el carb´omero.
En geles en emulsi´on y lociones de acuerdo con la invenci´on, el compuesto de f´ormula I y una fase aceitosa est´an presentes en los geles en emulsi´on y las lociones en la proporci´on de 1:5 a 1:40, preferible-mente de 1:7 a 1:20 sobre una base p/p. La fase aceitosa es preferiblepreferible-mente miristato de isopropilo. Est´a preferiblemente presente en una concentraci´on en peso de 10 %. El compuesto de f´ormula I constituye preferiblemente de 0,1 % a 5 %, preferiblemente de 0,5 % a 3 % de la composici´on total sobre una base en peso. Preferiblemente, la cantidad de alcanol inferior, agua y fase aceitosa, si est´a presente, es de aproximadamente 83 a aproximadamente 96 % en peso de la composici´on. Excipientes adicionales con-vencionales son en particular espesantes tales como carb´omeros (derivados de poli(´acido acr´ılico)) como los conocidos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Carbopol (Fiedler 1, p. 206-207), por ejemplo, Carbopol 934 P o Carbopol 1342. Excipientes adicionales son, por ejemplo, emulsionantes tales como monolaurato de sorbit´an (Span 20R) y polisorbato 20 (Tween 20R); sin embargo, se ha
obser-vado que con el compuesto de f´ormula I los carb´omeros utilizan la emulsi´on hasta el punto de que s´olo es necesario poco o ning´un emulgente para alcanzar geles en emulsi´on y lociones estables, particularmente cuando el carb´omero es Carbopol 1342.
Los geles en emulsi´on y las lociones resultantes poseen propiedades cosm´eticas mejoradas, tales como una extensi´on facilitada sobre la piel y ausencia de engrasamiento; en vista de la cantidad reducida o la ausencia de emulsionantes convencionales, tambi´en poseen propiedades farmacol´ogicas mejoradas, en particular mejor tolerancia cuando se aplican a piel infectada e incluso inflamada. Una ventaja adicional de la presente invenci´on es que la apariencia y la consistencia de la formulaci´on final puede regularse libremente variando la proporci´on de agente espesante (carb´omero) en la formulaci´on.
Los geles en emulsi´on y las lociones de la invenci´on pueden obtenerse mediante un procedimiento que comprende disolver un compuesto de f´ormula I en forma de base libre o en forma de sal de adici´on de ´
acido y excipientes adicionales seg´un sea apropiado, por ejemplo en una fase aceitosa apropiada tal como miristato de isopropilo.
La fase aceitosa puede emulsificarse con una fase acuosa apropiada y a continuaci´on incorporarse a un concentrado de gel preparado previamente que contiene el carb´omero y excipientes adicionales seg´un sea apropiado. Este modo de fabricaci´on evita la interacci´on entre el compuesto de f´ormula I y el carb´omero durante el procedimiento. Preferiblemente, el carb´omero se neutraliza antes de mezclarse con la fase aceitosa.
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Las formulaciones pueden contener ingredientes adicionales, por ejemplo
- agentes complejantes, por ejemplo tetraacetato de etilendiamina (sal dis´odica); - sabores;
- colorantes.
Las composiciones de acuerdo con la presente invenci´on tambi´en pueden contener aditivos convencio-nales para ajustar el valor del pH hasta un valor aceptable para el tratamiento de la piel. Esto puede alcanzarse a˜nadiendo una base o un ´acido farmac´euticamente aceptable y ajustando el valor del pH o a˜nadiendo un sistema tamponador farmac´euticamente aceptable a la composici´on. Adicionalmente, las composiciones pueden contener agentes conservantes y/o antioxidantes, por ejemplo una cantidad de 0,05 a 1 % en peso del peso total de la composici´on, por ejemplo palmitato de ascorbilo, pirosulfito s´odico, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), tocoferoles, por ejemplo α-tocoferol (vitamina E), alcohol benc´ılico y p-hidroxibenzoatos de propilo o metilo.
Las composiciones de la invenci´on son ´utiles para las mismas indicaciones que son conocidas para otras composiciones t´opicas, por ejemplo infecciones f´ungicas, y en las mismas dosificaciones, por ejemplo seg´un se confirma mediante experimentos cl´ınicos est´andar. Se alcanzan dosificaciones eficaces t´ıpicas cuando la concentraci´on del agente activo en el tejido cut´aneo tratado est´a entre 10 y 10.000 ng por cent´ımetro cua-drado. Concentraciones en tejido cut´aneo preferidas est´an entre 500 y 2000 ng por cent´ımetro cuadrado, por ejemplo 1000 ng por cent´ımetro cuadrado, por ejemplo seg´un se indica en pruebas farmacol´ogicas est´andar. Sin embargo, dosificaciones superiores e inferiores pueden ser eficaces y pueden determinarse mediante pruebas est´andar. Por ejemplo, las concentraciones eficaces en la piel tratada pueden alcanzarse cuando se aplica, por ejemplo, el compuesto de f´ormula I en la forma de, por ejemplo, una composici´on al 1 % de acuerdo con la invenci´on sobre el ´area infectada, por ejemplo 5 mg de agente activo por d´ıa a un ´area de piel de aproximadamente 100 cent´ımetros cuadrados.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invenci´on. Todas las temperaturas son en grados cent´ıgrados (t.a.= temperatura ambiente):
Ejemplo 1
Soluci´on t´opica 1 % (aerosol 1 %)
Ingrediente Cantidad (g/100 g)
Compuesto I en forma de hidrocloruro 1,0 Polietoxi-20-cetilestearil-´eter
(por ejemplo Cetomacrogol 1000) 2,0
Propilenglicol 5,0
Etanol 94 % p/p 25,0
Agua desmineralizada 67,0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 2 Gel 1 % Ingrediente Cantidad (g/100 g)
Compuesto I en forma de hidrocloruro 1,00 Dihidrato de edetato dis´odico
(por ejemplo, Komplexon III) 0,02
Polisorbato 20 (por ejemplo, Tween 20) 2,0
Pirosulfito s´odico 0,02
Propilenglicol 0,70
Hidroxipropilcelulosa
(por ejemplo, Klucel HF) 1,50
Etanol 94 % p/p 35,00
Agua desmineralizada 59,76
Ejemplo 3 Gel fluido 1 %
Ingrediente Cantidad (g/100 g)
Compuesto I en forma de hidrocloruro 1,00 Dihidrato de edetato dis´odico
(por ejemplo, Komplexon III) 0,02
Pirosulfito s´odico 0,02
Polietoxi-40-(aceite de ricino hidrogenado) 1,00 (por ejemplo, Cremophor RH40)
Hidroxipropilcelulosa
(por ejemplo, Klucel GF) 2,00
Etanol 94 % p/p 35,00
Agua desmineralizada 60,96
Ejemplo 4
Gel en emulsi´on 1 %
Ingrediente Cantidad (g/100 g)
A) Compuesto I en forma de base libre 1,00
C) Butilhidroxitolueno 0,02
I) Pastillas de hidr´oxido s´odico 0,10
D) Alcohol benc´ılico 1,00
G) Carb´omero 934
(por ejemplo, Carbopol 934 P) 1,00 E) Monolaurato de sorbit´an
(por ejemplo, Span 20) 1,00
F) Polisorbato 20
(por ejemplo, Tween 20) 5,00
H) Etanol 94 % p/p 10,00
B) Miristato de isopropilo 10,00
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Se obtiene un gel en emulsi´on farmac´euticamente aceptable a partir de los ingredientes previos, cuando el procedimiento de preparaci´on se lleva a cabo en las siguientes etapas:
I. A, B, C, D, E y F se mezclan junto con calentamiento suave hasta que todas las part´ıculas s´olidas se disuelven;
II. en un recipiente o procesador apropiado que contiene un agitador y un homogeneizador, aproxima-damente la mitad del agua se calienta hasta 60-70◦C;
III. I se a˜nade lentamente a II mientras se agita y se homogeneiza hasta que se obtiene una emulsi´on homog´enea con un tama˜no de got´ıcula apropiado. La emulsi´on concentrada se enfr´ıa a continuaci´on hasta t.a.;
IV. en un recipiente separado se prepara un gel de carb´omero b´asico dispersando carb´omero en H y la segunda mitad del agua y neutralizando con I;
V. la emulsi´on b´asica III se a˜nade al gel b´asico y el total se agita a t.a. hasta que se obtiene un gel en emulsi´on homog´eneo.
Ejemplo 5
Gel en emulsi´on 1 %
Ingrediente Cantidad (g/100 g)
A) Compuesto I en forma de base libre 1,00
C) Butilhidroxitolueno 0,02
I) Pastillas de hidr´oxido s´odico 0,10
D) Alcohol benc´ılico 0,50
G) Carb´omero 934
(por ejemplo, Carbopol 934 P) 1,00 E) Monolaurato de sorbit´an
(por ejemplo, Span 20) 1,00
F) Polisorbato 20
(por ejemplo, Tween 20) 5,00
H) Etanol 94 % p/p 10,00
B) Miristato de isopropilo 10,00
Agua desmineralizada 71,33
Se obtiene un gel en emulsi´on farmac´euticamente aceptable a partir de los ingredientes previos, cuando el procedimiento de preparaci´on se lleva a cabo en las siguientes etapas:
I. A, B, C, D, E y F se mezclan junto con calentamiento suave hasta que todas las part´ıculas s´olidas se disuelven;
II. en un recipiente o procesador apropiado que contiene un agitador y un homogeneizador, aproxima-damente la mitad del agua se calienta hasta 60-70◦C;
III. I se a˜nade lentamente a II mientras se agita y se homogeneiza hasta que se obtiene una emulsi´on homog´enea con un tama˜no de got´ıcula apropiado. La emulsi´on concentrada se enfr´ıa a continuaci´on hasta t.a.;
IV. en un recipiente separado, se prepara un gel de carb´omero b´asico dispersando carb´omero en H y la segunda mitad del agua y neutralizando con I;
V. la emulsi´on b´asica III se a˜nade al gel b´asico y el total se agita a t.a. hasta que se obtiene un gel en emulsi´on homog´eneo.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 6 Loci´on 1 % Ingrediente Cantidad (g/100 g)
A) Compuesto I en forma de base libre 1,00
C) p-hidroxibenzoato de propilo 0,03
D) p-hidroxibenzoato de metilo 0,10
G) Soluci´on de amon´ıaco al 25 % p/p 0,36 F) Carb´omero
(por ejemplo, Carbopol 1342) 0,60
B) Miristato de isopropilo 5,00
H) Etanol al 94 % p/p 10,00
Agua desmineralizada 82,91
Se obtiene una loci´on farmac´euticamente aceptable a partir de los ingredientes previos, cuando el procedimiento de preparaci´on se lleva a cabo en las siguientes etapas:
I. A se disuelve en B a t.a.;
II. en un procesador apropiado que contiene un agitador y un homogeneizador eficaz, C y D se disuelven en E mientras se calienta hasta 90◦C. La soluci´on se enfr´ıa a continuaci´on hasta de aproximadamente 30 a 40◦C;
III. F se dispersa en II. La dispersi´on homog´enea se neutraliza a continuaci´on con G, dando como resultado una soluci´on espesada opalescente;
IV. la soluci´on org´anica I se emulsifica a continuaci´on como la soluci´on espesada III agitando y ho-mogeneizando hasta que se obtiene una loci´on con un tama˜no de got´ıcula apropiado (de 2 a 20 µm);
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparaci´on de una composici´on farmac´eutica t´opica que comprende como el agente activo un compuesto de f´ormula I
un agente solubilizante no i´onico, agua y un alcanol de 1 a 4 ´atomos de carbono, composici´on que no contiene tensioactivo ani´onico, procedimiento que comprende elaborar el compuesto de f´ormula I junto con el agente solubilizante no i´onico, el agua y el alcanol de 1 a 4 ´atomos de carbono y a˜nadir excipientes adicionales seg´un sea apropiado.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que la composici´on farmac´eutica t´opica contiene adem´as de 50 a 85 % en peso de agua.
3. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicaci´on precedente, en el que la composici´on farmac´eutica t´opica contiene adem´as de 5 a 35 % en peso del alcanol.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 3, en el que el alcanol es etanol.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicaci´on precedente, en el que la composici´on es una soluci´on, una loci´on, un gel o un gel fluido.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicaci´on precedente, en el que el agente solubili-zante es un ´eter de alcohol graso de polioxietileno.
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicaci´on precedente, en el que la relaci´on entre el compuesto de f´ormula I y el agente solubilizante es de 1:0,5 a 1:15.
8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 1, en el que el agente activo es el compuesto de f´ormula I seg´un se define en la reivindicaci´on 1, en forma de base libre o en forma de sal de adici´on de ´
acido, junto con una fase aceitosa y excipientes adicionales seg´un sea apropiado.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de la las reivindicaciones 1 a 8, en el que la composici´on farmac´eutica t´opica contiene adem´as miristato de isopropilo como una fase aceitosa.
10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 9 o la reivindicaci´on 10, en el que la relaci´on entre el compuesto de f´ormula I y la fase aceitosa es de 1:5 a 1:40 sobre una base en p/p.
11. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicaci´on precedente, en el que el compuesto de f´ormula I est´a presente en de 0,1 % a 5 % del peso total de la composici´on sobre una base en p/p.
12. Un procedimiento para la preparaci´on de una composici´on farmac´eutica t´opica en la forma de un gel en emulsi´on o una loci´on, que comprende como el agente activo un compuesto de f´ormula I de acuerdo con la reivindicaci´on 1, una fase aceitosa, un alcanol de 1 a 4 ´atomos de carbono, agua y un espesante de carb´omero, procedimiento que comprende disolver el compuesto de f´ormula I en una fase aceitosa y subsiguientemente mezclar con un alcanol de 1 a 4 ´atomos de carbono, agua y un espesante de carb´omero.
13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 12, en el que la fase aceitosa es miristato de isopropilo.
14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 12 o la reivindicaci´on 13, en el que el compuesto de f´ormula I y la fase aceitosa est´an presentes en una proporci´on de 1:5 a 1:40 sobre una base en p/p.
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15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaci´on 12, la reivindicaci´on 13 o la reivindicaci´on 14, en el que el compuesto de f´ormula I est´a presente en una cantidad de 0,1 % a 5 % sobre una base en peso. 16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que la cantidad de alcanol, agua y fase aceitosa es de 83 % a 96 % en peso de la composici´on.
17. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en el que el alcanol es etanol.
18. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en el que el compuesto de f´ormula I est´a en forma de base libre.
19. Una composici´on farmac´eutica t´opica que comprende como el agente activo un compuesto de f´ormula I
un agente solubilizante no i´onico, agua y un alcanol de 1 a 4 ´atomos de carbono, composici´on que no contiene tensioactivo ani´onico.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
