presentación de casos Diagnóstico del síndrome Sheie en Cuba: a propósito de un caso. Diagnosis of the Sheie syndrome in Cuba: a case report.

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presentación de casos

diagnóstico del síndrome sheie en cuba: a propósito de un caso.

diagnosis of the sheie syndrome in cuba: a case report.

Tatiana Acosta Sánchez,

I

Estela Morales Peralta,

II

Lazara Emma Larrinaga Vicente,

III

Laritza

Martínez Rey,

IV

Maydalis Bravo Benitez,

V

Alexis Alles Gustavó,

VI

Dunia

Vázquez.

VII

I Licenciada en Bioquímica. Máster en Ciencias. Profesora Auxiliar. Investigadora Auxiliar. Centro Nacional de Genética Médica. La

Habana, Cuba. Email: tatianaacosta@cngen.sld.cu.

II Médico especialista de II grado en Genética Clínica. Doctora en Ciencias. Profesora Titular. Facultad de Ciencias Médicas 10 de

Octubre. La Habana, Cuba

III Licenciada en Microbiología. Máster en Ciencias. Centro Nacional de Genética Médica. La Habana, Cuba

IV Médico especialista de I Grado en Genética Clínica. Profesora Asistente. Investigador agregado. Centro Nacional de Genética

Médica. La Habana, Cuba

V Médico especialista de I grado en Genética Clínica. Profesora Asistente. Centro Nacional de Genética Médica. La Habana, Cuba VI Licenciado en Tecnología de la salud. Centro Nacional de Genética Médica. La Habana, Cuba

VII Médico especialista de I grado en Genética Clínica. Profesora Asistente. Centro Municipal de Genética Médica de la Isla de la

Juventud, Cuba

resumen

El síndrome Sheie es una mucopolisacaridosis tipo I con manifestaciones clínicas leves. Los enfermos presentan acumulación de mucopolisacáridos ácidos en los fluidos biológicos y disminución en la actividad de la enzima α L iduronidasa debido a mutaciones en el gen IDUA. Al diagnóstico definitivo que integre los hallazgos clínicos y los resultados de diferentes pruebas bioquímicas. En este trabajo se describe el diagnóstico de un caso clínico con esta enfermedad. En la orina se detectó excreción aumentada de glicosaminoglicanos. La actividad de la enzima α L iduronidasa intralisosomal de leucocitos aislados de sangre periférica fue evaluada como deficiente. Se realizó el diagnóstico diferencial de las displasias óseas que cursan con disostosis múltiple, la deficiencia múltiple de sulfatasas, oligosacaridosis y mucolipidosis. El empleo de todas las herramientas de trabajo disponibles en Cuba y la interpretación integral de los hallazgos clínicos y bioquímicos fueron imprescindibles para lograr el diagnóstico temprano y certero de este caso clínico.

palabras clave: Mucopolisacaridosis, síndrome de Sheie,

glicosaminoaglicanos, alfa L iduronidasa.

abstract

Sheie syndrome is a form of mucopolysaccharidosis type I with mild clinical manifestations. The patients present accumulation of mucopolysaccharides in the biological fluids and a decrease in the activity of the enzyme α L iduronidase due to mutations in the IDUA gene. The diagnosis is only possible through the combination of the clinical findings and the results of different biochemical tests. This paper describes the diagnosis of a patient with this disease. Increased excretion of glycosaminoglycans was detected in the urine. The activity of the intralysosomal α L iduronidase enzyme from peripheral blood leukocytes was assessed as deficient. Differential diagnosis of bone dysplasias with multiple dysostosis, multiple deficiency of sulphatases, oligosaccharidosis and mucolipidosis was carried out. The use of all available tools in Cuba and the comprehensive interpretation of the clinical and biochemical findings were essential to achieve the early and accurate diagnosis of this clinical case.

Keywords: Mucopolysaccharidosis, Sheie syndrome,

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introducción

Las mucopolisacaridosis (MPS) son un grupo de enfermedades que tienen en común la afectación en la degradación intralisosomal de alguno de los glicosaminoglicanos (GAG). Se han descrito siete subtipos, uno de los más frecuentes se corresponde con la enfermedad autosómica recesiva MPS I. La base molecular de este trastorno lisosomal radica en mutaciones en el gen IDUA que provocan disfunción o ausencia de la enzima α‑L‑iduronidasa (E.C.3.2.1.76). Esta glicosidasa cataliza una de las reacciones del catabolismo del dermatán sulfato y heparán sulfato.2 La acumulación de éstos y las afectaciones

metabólicas que tienen lugar en los lisosomas son los responsables en gran medida, de las manifestaciones clínicas de esta enfermedad. Se han descrito varios fenotipos para la MPS I: la enfermedad de Hurler (MPS I H), en la que los pacientes presentan una afectación grave, y la variante Scheie (MPS I S), en la que afectación es leve. La afectación clínica que acontece en los pacientes con fenotipos intermedios suele denominarse Hurler-Scheie (MPS I HS).3

Diferentes han sido las incidencias y prevalencias reportadas internacionalmente. Algunos estudios epidemiológicos estiman una incidencia global para MPS I de 1:100.000 nacidos vivos.4 Mientras otros

reportan incidencias de 1/144.000 para MPS I H, 1/280.000 para MPSI H/S y 1/1.300.000 para MPS I S.5 Existe consenso de que la menor proporción de

las MPS I diagnosticadas corresponde al fenotipo Sheie.2-5 Este síndrome se caracteriza por la presencia

de deformidades esqueléticas leves, rigidez en las articulaciones y opacidad corneal de mayor densidad periféricamente. Por lo general, los pacientes no presentan evidencias de discapacidad intelectual y tienen una mayor expectativa de vida que los enfermos con otras enfermedades de depósito lisosomal.2,6,7

presentación del caso

Paciente femenino de 6 años de edad, producto del primer embarazo, que cursó sin alteraciones. Al nacimiento sus padres tenían adecuada edad para la reproducción (ambos de 32 años). El parto de produjo a las 40.1 semanas, el Apgar fue 9/9 y los datos antropométricos registrados en la recién nacida fueron: peso: 2644 gr, talla: 49 cm, circunferencia cefálica: 30 cm y circunferencia toráxica: 29 cm. Se dio de alta como recién nacida normal. El desarrollo psicomotor se describe como sin alteraciones. A

manos; posteriormente comenzó a presentar limitación de la articulación de los hombros, con impedimento para levantar los miembros superiores en su totalidad y prominencia torácica. La limitación articular se fue incrementando, acompañada en ocasiones de dolores en las manos y hombros al tratar de extender las articulaciones comprometidas. Con diagnóstico presuntivo de artrogriposis fue remitida al servicio de Genética Clínica del Hospital Pediátrico de Centro Habana.

diagnóstico Genético-clínico

En el examen físico realizado a los seis años se hallaron los siguientes datos de interés. Peso: 16 kg, talla: 1.11 cm, circunferencia cefálica: 50 cm. (Valoración peso/talla: 3er‑10mo percentil).8 Se

detectaron signos dismórficos como fascie tosca con labios gruesos, prognatismo ligero, limitación articular con tendencia a la mano en garra. A la palpación no se detectó hepatomegalia ni esplegnomegalia. Los estudios radiológicos realizados en columna vertebral revelaron tendencia a platiespondilia y vértebras con acuñamiento anterior.

diagnóstico bioquímico

Ante la sospecha clínica se obtuvo muestra de orina de primera micción una vez llevado a cabo el proceso de consentimiento informado. A este especímen biológico se le realizó la prueba de Berry, prueba de turbidez y cromatografía en placa delgada de oligosacáridos (TLC).9 Posteriormente se se obtuvo 10 ml de sangre

venosa mezclada con 150 µl de heparina sódica de la paciente, los padres y un control aparentemente sano sin antecedentes patológicos familiares para enfermedades de depósito lisosomal. A partir de estas muestras se obtuvieron homogenados de leucocitos para la cuantificación de la actividad de varias enzimas lisosomales.10 Las actividades enzimáticas

estudiadas mediante procedimientos fluorimétricos y espectrofotométricos fueron: α‑L iduronidasa, ß-Galactosidasa, ß-arilsulfatasa, ß-Glucuronidasa y arilsulfatasa A.10

resultados y discusión

La MPS I presenta una gran heterogeneidad clínica, un continuo fenotipo desde las formas más leves a las más graves. Algunas manifestaciones clínicas pueden servir como factores clave para su diagnóstico, aunque pueden verse en otras MPS y en otras

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los resultados de diferentes pruebas bioquímicas.11

En la exploración clínica de esta paciente se evidenció la presencia de rasgos faciales grotescos con prognatismo ligero, rigidez en las articulaciones con tendencia a la mano en garra. Paralelamente, no se obtuvo evidencia de opacidad corneal, ni de hepato-esplenomegalia, ni discapacidad intelectual. Con estos hallazgos clínicos resultó difícil el diagnóstico clínico certero, pero se sospechó la presencia de mucopolisacaridosis. El diagnóstico de las formas leves y moderadas de MPSI se hace a menudo entre 10 y 20 años de edad, con aparición de los síntomas que ocurren comúnmente después de los 5 años. En el caso particular de la MPS I S, las manifestaciones son tan leves que el diagnóstico generalmente no se considera hasta la edad adulta. En este caso, se sospechó una mucopolisacaridosis tipo I a los seis años, sobre todo al analizar la coincidencia con reportes de la literatura científica.2,3,6

Los profesionales de la salud que se han especializado en el diagnóstico de las mucopolisacaridosis sugieren descartar una MPS I en cualquier paciente joven con contracturas en flexión de las manos no inflamatorias, incluso en ausencia de otros hallazgos de enfermedad. Se plantea que las contracturas de las articulaciones son constantes en las tres formas clínicas de la MPS I. En la serie de casos evaluados por Vijay y Wraith, los síntomas de presentación más comunes en la MPS I S fueron los siguientes: rigidez articular (50%), opacidad corneal (50%), síntomas otorrinolaringológicos recurrentes (10%) y hernias umbilicales (10%).12 Por otra parte, en un

estudio de serie de casos, en 13 pacientes de MPS I S, realizado por Cimaz y cols, todos tuvieron presentación reumatológica en la primera década de

la vida y el síntoma más frecuente fue la rigidez y/o la contractura en los dedos.13 Similar a lo reportado

en la literatura científica, en este caso la principal manifestación clínica estuvo relacionada con la rigidez articular.2,3,7,12‑14

El diagnóstico bioquímico de esta entidad implica evidenciar la elevación de GAG en fluidos biológicos y la disminución de la actividad enzimática de la hidrolasa lisosomal α‑L‑iduronidasa.11,15,16 Por otra

parte, se plantea que debe realizarse el diagnóstico diferencial de todas las displasias óseas que cursen con disostosis múltiple, la deficiencia múltiple de sulfatasas y oligosacaridosis o mucolipidosis.7

Ante la sospecha clínica de una mucopolisacaridosis en esta niña, se comprobó cualitativamente la excreción de mucopolisacáridos totales en la orina mediante prueba de turbidez y la prueba de Berry. El primer ensayo evidenció la elevación de GAG en orina por la aparición de precipitado producto de la reacción de estas biomoléculas con el Bromuro de cetil trimetil amonio (figura 1). De igual manera, el intenso halo azul-violáceo que se observó alrededor de la mancha de orina del paciente indicó una excesiva excreción de mucopolisacáridos, por su reacción con el azul de tolouidina del segundo ensayo cualitativo realizado (figura 2). Esto sugirió la presencia de algún tipo de MPS en el paciente. Por otra parte, los resultados obtenidos en la (TLC) demostraron la ausencia de oligosacáridos en la orina de la paciente (figura 3) lo que permitió descartar el diagnóstico de displasias óseas y de oligosacaridosis, ya que en estas patologías se evidencia oligosacaridosis, mientras la excreción de GAG en la orina es normal, contrario a lo observado en las pruebas bioquímicas de este paciente.7,14,16

Figura 1. Resultados de la prueba de turbidez

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Figura 2. Resultados de la prueba de Berry

Figura 3. Resultados de TLC de oligosacáridos en orina

Patrones de oligosacáridos

Propósito

Por no disponer de la técnica de cromatografía en placa delgada para evaluar los tipos de GAG que se estaban excretando, se valoró de conjunto entre genetistas a cargo de la atención del paciente y los analistas del laboratorio, cuáles serían las actividades enzimáticas a cuantificar teniendo en cuenta los hallazgos clínicos y los diagnósticos diferenciales de esta entidad. La actividad enzimática específica obtenida para α‑L irudonidasa en los lisosomas de la paciente fue 228 nmol/mgproteína/h, lo que representó un 28% de la actividad con respecto al control sano; asimismo se obtuvieron actividades relativas de 58% y 53% para la madre y padre respectivamente. Esto nos sugiere una deficiencia de la actividad de esta enzima en la paciente. Por otra parte, los resultados de las actividades enzimáticas relativas obtenidas en los padres se ajustan a las reportadas en heterocigóticos. Este hallazgo bioquímico se corresponde con la condición de portadores sanos que se debe encontrar en padres de pacientes con MPS I dado el modo de herencia de esta enfermedad.7,14‑16

Considerando el hecho de que esta enzima también puede estar deficiente en las mucolipidosis II/III, la

enzimáticas relativas con relación al control sano permitió asegurar que hay una disminución significativa de la actividad de la α‑L‑iduronidasa con relación a otras enzimas lisosomales, lo que permitió descartar la presencia de mucolipidosis II/III y deficiencia múltiple de sulfatasas, paralelamente se pudo asegurar la robustez del diagnóstico enzimático realizado, resultados que se reflejan en la tabla 1.

tabla 1. Resultados de actividades enzimáticas de las

hidrolasas lisosomales del paciente

actividad enzimática actividad enzimática relativa al control sano

α‑L iduronidasa 28%

ß-Galactosidasa 115%

ß-arilsulfatasa 114%

ß-Glucuronidasa 98%

Arilsulfatasa A 102%

Impresión Diagnóstica: Mucopolisacaridosis tipo I fenotipo Scheie.

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presentaba una mucopolisacaridosis tipo Scheie. El diagnóstico de esta afección generalmente se realiza en la segunda década de la vida. El hecho de que curse con gran heterogeneidad clínica y genética hace que se pueda identificar más tempranamente, especialmente si se piensa en la posibilidad diagnóstica y se

establece un armónico trabajo entre los clínicos y los especialistas de laboratorio. En este caso, el empleo de todas las herramientas de trabajo disponibles en el país y la interpretación integral de todos los hallazgos clínicos y bioquímicos, fue imprescindible para lograr el diagnóstico temprano y certero.

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Referencias

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