NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES Características y control

NUEVOS ANTICOAGULANTES

ORALES

Características y control

Jornada Anticoagulación

Colegio Oficial de Farmaceúticos Aragón

24/Nov /2011

Rosa Cornudella Lacasa

Limitaciones del tratamiento con AVK

Respuesta impredecible Monitorización constante de la coagulación Lentitud en el inicio/finalización de la acción Si te pasas: HEMORRAGIA CEREBRAL

El tratamiento

con SINTROM

limitaciones

que dificultan

su uso en la

práctica

Si te quedas corto: Trombosis = ICTUS interacciones con fármacos y alimentos Ajustes frecuentes de la dosis Intervalo terapéutico estrecho

TFPI (tifacogin) NAPc2 Fondaparinux Idraparinux Rivaroxaban Apixaban Endoxaban Betrixaban LY517717 YM150 TAK 442 Dabigatran AZD0837

ORAL

PARENTERAL

Otamixaban DX-9065a Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrina Fibrinogeno AT

APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123)

Adaptado de Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2007 TTP889

Dianas del Tto. anticoagulante

Propagación

Formac. Fibrina

INDICACIONES APROBADAS

RIVAROXABAN

Rivaroxaban es un inhibidor directo del factor Xa oral, con una gran selectividad por el Factor Xa (1998)

¿Cuál es el plan de estudios de

Rivaroxaban?

Indicación Phase II (2002) Phase III (2006)

Prevención de TEV tras cirugia ortopédica mayor
ODIXa-HIP1
ODIXa-HIP2
ODIXa-KNEE
ODIXa-OD-HIP
RECORD1
RECORD2
RECORD3
RECORD4 Prevención de TEV en pacientes

medicos hospitalizados

Tratamiento de la TEV
_ODIXa-DVT

EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-DVT

EINSTEIN-PE
EINSTEIN-EXT Prevención de Ictus en fibrilación

auricular

Prevención secundaria de Sindrome coronario agudo

RESUMEN

In c id e n c ia ( % ) 0.1% 0.3% 3.7% 1.1% 2.0% 0.2% 0.5% 0.3%

Total ETEV

RRR 70%

Mayor ETEV

RRR 88% ETEV sintomática Hemorragias mayores 0 1 2 3 4

Enoxaparina 40 mg una vez al día Rivaroxaban 10 mg una vez al día

p<0.001

p<0.001 _p=0.222

CONCLUSIONES

Record 1 con 4.200 pacientes :

Primer estudio que compara

una HBPM con un inhibidor oral del factor Xa en un

régimen de profilaxis ETEV en cirugía cadera ,de 35

días.

• Rivaroxaban

demuestra

eficacia

superior

a

enoxaparina para la variable principal compuesta de

ETEV total (TVP, EP, muerte por cualquier causa)

con una p<0,001 y RR=70%

Gran reducción de ETEV mayor con una p<0,001 y RR=88%

• Perfil de seguridad similar

entre enoxaparina y

rivaroxaban con p=0,178

Pacientes incluidos Record >12.000 aleatorizados a doble ciego Rivaroxaban 10 mg vs enoxaparina 40 mg/d

Indicaciones aprobadas RIVAROXABAN

Primera Indicación desde Junio 2009:

PROFILAXIS cirugía electiva prótesis cadera y rodilla

¿Cuál es su posología y forma de administración en profilaxis de cirugía de COT?

• Dosis recomendada: 10 mg vía oral

• Presentación cajas 10 ,30,100 comp.

• Primera dosis: 6-10 horas después de la intervención

• Duración de tratamiento recomendada:

– Cadera – 5 semanas

– Rodilla – 2 semanas

Rivaroxaban Estudio fase III

en Fibrilación Auricular.

• Prospectivo, estudio basado en aproximadamente 14.000 pacientes con fibrilación auricular.

• Tratamiento

– Rivaroxaban una vez al día 20 mg y 15 mg diarios en pacientes con aclaramiento renal de entre 30 y 49 ml/min

– Dosis ajustada oral de warfarina • Variable estudiada:

– Ictus o embolia cerebral /sistémica – Hemorragias

• Conclusión:

– Rivaroxaban es una alternativa no inferior demostrada de tratamiento frente a la warfarina, con una tasa de hemorragia global similar y menos HIC y acontecimientos adversos

**Rivaroxabán no está autorizado para uso clínico en España para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Datos extraídos del estudio ROCKET (Patel MR. N Engl J Med 2010; Aug10

Presente y Futuro de Xarelto según indicaciones

Prevención del Ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

En EEUU la FDA el 4 de Noviembre 2011 ha aprobado Rivaroxaban 20 mg una vez al día en dicha indicación.

El 22 de Septiembre el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA ha dado su opinión positiva para Xarelto en esta indicación. A finales de este mes está

previsto tener la valoración positiva de la EMA. En España probablemente comercializado para dicha indicación en el primer semestre de 2012.

Tratamiento de la Trombosis venosa profunda.

En Europa la situación es igual a la de Prevención del Ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. La EMA aprobará ambas indicaciones a la vez .

Consideraciones Rivaroxaban

• AJUSTE DE DOSIS :NO PRECISA

Puede administrarse en dosis fija en un amplio rango de pacientes: – Edad

– Sexo – Peso

•

Contraindicado

– Embarazo,lactancia,infancia

– Hemorragia activa ó factores de riesgo hemorrágico – Inhibidores potentes CYP3A4,Gp-P

– Insuficiencia renal grave

• Contraindicado si aclaramiento de la creatina <15 ml/min – Insuficiencia hepática

• contraindicado en los pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia

Reacciones adversas Rivaroxaban

• Hemorragias.

• Cansancio

• Cefaleas,mareos,vértigos

• Problemas digestivos: náuseas

• Prurito

Rivaroxaban. ANTIDOTO

•

No existe un antídoto específico para RIVAROXABAN.

•

En caso de complicaciones por hemorragia, se debe interrumpir el

tratamiento .Tiene vida media de eliminación entre 5-12 h.

•

Se debe estudiar la posibilidad de instaurar un tratamiento

adecuado, transfusión de plasma fresco congelado ó CCP

•

Casos de hemorragia grave considerar Factor rVIIa

•

El Rivaroxaban no se espera sea eliminado mediante diálisis

debido a su elevada fijación a proteínas.

N H₂ N NH N N CH₃ N O O O N O O CH₃ C H₃

Dabigatrán etexilato

Indicaciones

_Aprobadas

2008 Nov autorizado en España prevención ETEV en COT 2011 Nov autorizado para Fibrilación Auricular No Valvular

Dabigatrán:

Investigación y Desarrollo

Boehringer Ingelheim inicia la línea de investigación

Se sintetiza

Dabigatran

Inicio EECC Fase

I

Inicio Fase II

estudio BISTRO

(prevención TEV)

Inicio Fase II

estudio PETRO

(SPAF)

1992

1996

1999

2001

2003

2004

2007

Continua

el desarrollo

Resultados Fase III en prevención primaria TEV

Estudios RENOVATE REMODEL Inicio programa desarrollo clínico Fase III RE-VOLUTION

2008

Comercialización

en 1ª indicación

2009

2010

2011

resto de indicaciones

Aprobación EMEA

Visión general del programa del estudio RE-VOLUTION-2004

Incluidos más de 34.000 pacientes®

Prevención primaria de TEV

Prevención del ictus en la fibrilación auricular

Tratamiento de la TEV aguda Prevención secundaria de TEV

Prevención secundaria de los episodios cardíacos en pacientes con SCA*

*Fase II

DABIGATRAN.CONCLUSIONES

– Dabigatran demuestra igual EFICACIA

frente a Enoxaparina en

la prevención de ETEV en pacientes sometidos a cirugía

programada para reemplazo total de rodilla o cadera.

– Perfil de seguridad similar

a Enoxaparina en cuanto hemorragias.

No mostró diferencias frente enoxaparina en cuanto a la función

hepática y similares resultados en eventos cardiovasculares.

Indicaciones aprobadas DABIGATRAN

Primera Indicación desde NOviembre 2008:

PROFILAXIS cirugía electiva prótesis cadera y rodilla

¿Cuál es su posología y forma de administración en profilaxis de cirugía de COT?

• Dosis recomendada: 150 mg/220 mg vía oral

• Presentación cajas 10 ,30 ,60 comp.

• Primera dosis: 4 horas después de la intervención

• Duración de tratamiento recomendada:

– Cadera – 5 semanas

– Rodilla – 2 semanas

Posología: dosis única diaria

Dosis reducida de 150 mg (2 cápsulas de 75 mg) en: - Pacientes >75 años

- Pacientes con insuficiencia renal moderada (30–50 ml/min creatinina) - Pacientes que estén tomando amiodarona, quinidina o verapamilo

CIRUGÍA DE RODILLA

DÍA DE LA INTERVENCIÓN DÍAS 2-10

110 mg

1–4 horas tras la intervención

220 mg

una toma al día

110 mg 110 mg

UNA VEZ AL DÍA

CIRUGÍA DE CADERA

DÍA DE LA INTERVENCIÓN DÍAS 2-35

110 mg

1–4 horas tras la intervención

220 mg

una toma al día

110 mg 110 mg

Ensayo Clínico en Fibrilación Auricular

Inclusión de 18.114 pacientes (9 centos en España)

Dabigatran vía oral (150 mg y 110 mg /2 veces día)

• Dabigatrán etexilato ha reducido simultáneamente los episodios hemorrágicos

y trombóticos

• Ambas dosis de dabigatrán ofrecen ventajas distintas y complementarias

respecto a warfarina

– Una dosis de 150 mg dos veces al día tiene

una eficacia superior

con una

tasa de hemorragias similar

– Una dosis de 110 mg dos veces a día tiene una

tasa de hemorragias

significativamente menor con una eficacia similar

– Se apreció un beneficio clínico neto similar entre las dos dosis de

dabigatrán

Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

Estado actual de los nuevos ACOs en la prevención de ictus en

pacientes con Fibrilación Auricular no Valvular

RIVAROXABÁN

No ha sido aún aprobado para esta indicación

APIXABÁN

No ha sido aún aprobado para esta indicación

DABIGATRÁN

• Aprobado por la FDA, 19 de Octubre del 2010, para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con FANV.

• Aprobado por la EMA, 04 de Agosto del 2011, para la prevención del ictus y

embolia sistémica en pacientes adultos con FANV con uno o más factores de riesgo de ictus

• También aprobado en Canadá, Japón, Australia, Nueva Zelanda, Corea, Colombia, Indonesia, Malasia, Namibia, Singapur, Argentina y Uruguay.

DABIGATRÁN* (según ficha técnica aprobada por la EMA)

Dosis recomendada: 150 mg dos veces al día

• Pacientes de edad avanzada

• 75-80 años: 150 mg dos veces al día

o Se puede considerar la dosis de 110 mg dos veces al día a criterio del médico cuando el riesgo tromboembólico sea bajo y el riesgo de hemorragia sea alto

• 80 años o más: 110 mg dos veces al día (debido al mayor riesgo de hemorragia que existe en estos pacientes)

• Pacientes con riesgo de hemorragia

• Estrecha monitorización clínica. Se debe ajustar la dosis, a criterio del médico, individualmente para cada paciente

o Se recomienda una dosis de 110 mg dos veces al día • Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo gastrointestinal

• Se puede considerar la dosis de 110 mg dos veces al día debido al mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal grave

• Situaciones especiales

• Uso concomitante de dabigatrán y verapamilo: 110 mg dos veces al día

• No es necesario ajustar la dosis para el uso concomitante con amiodarona o quinidina (inhibidores potentes de la glicoproteína-P)

* Dabigatrán etexilato está autorizado para uso clínico en Europa para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Actualmente se encuentra en negociación de precio y reembolso en España. Ficha técnica del dabigatrán: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf

APROBACIÓN (FDA 2008 , 2010 /EMEA 2008 , 2011/ESPAÑA 2009 y

1/11/11)

Indicaciones aprobadas DABIGATRAN

¿Qué perfil de pacientes con AVK podrán

beneficiarse de los nuevos anticoagulantes ?

Especialmente Optimos:

1,2

•

Difícil ajuste de dosis de anticoagulantes clásicos – INR inestable

• Dificultad de desplazamiento para realizar los controles

•Necesidad de alcanzar precozmente niveles de efectividad

terapéutica (previo o posterior a cardioversión/cardioembolia)

• Polimedicados (evitar interacciones)

• Pacientes con ictus previo/Hemorragia grave

1_{Riley AB, et al, Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011;98:1081–90} 2_{Kreuzer J Q.J. Med . 2011;doi:10.1093/qjmed/hcr107}

¿Qué perfil de pacientes con AVK deben

seguir con AVK?

Especialmente Optimos:

1

• Paciente con insuficiencia renal severa

• Pacientes con dispepsia recurrente (nauseas,diarreas::)

• Pacientes con Infarto miocardio previo

• Ajuste ESTABLE de dosis de anticoagulantes – INR

• Preferencia por AVK después de la información adecuada

Consideraciones DABIGATRAN

• Precisa ajuste de dosis de la recomendada 150 mg/12h vo

– Edad > 80 años ,riesgo hemorrágia ,gastritis,esofagitis oreflujo GI dosis 110 mg/12h vo – Insuficiencia renal moderada con riesgo hemorrágia 110 mg/12 vo

– Tratamientos con verapamilo

– Pesos extremos(<50 ó >110 Kg) control clínico :anemia, hemorragia

•

Contraindicado

– Embarazo,lactancia,infancia

– Hemorragia activa ó factores de riesgo hemorrágico

– Catéter epidural permanente por analgesia postoperatoria

– Tratamiento concomitante con ketoconazol por vía sistémica, ciclosporina, itraconazol y tacrolimus

– Insuficiencia renal GRAVE aclaramiento de la creatina <30 ml/min – Insuficiencia hepática con transaminasas >2 LNS

Reacciones adversas en los nuevos ACOs

27

RIVAROXABÁN

No hay ficha técnica disponible para esta indicación

APIXABÁN

No hay ficha técnica disponible para esta indicación

DABIGATRÁN

•Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son las hemorragias ,

presentándose en total en aproximadamente un 14-16,5 % vs 12% AVK en pacientes con fibrilación auricular tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica.

•Aunque la frecuencia en los ensayos clínicos es baja, pueden producirse episodios de sangrado mayor o grave que, independientemente de su localización, pueden producir discapacidad, ser potencialmente mortales o incluso producir la muerte.

Riesgo hemorrágico de los nuevos ACOs en la

prevención de ictus en pacientes con FA

DABIGATRÁN

Como con todos los anticoagulantes, dabigatrán etexilato debe ser utilizado con precaución en aquellas situaciones en las que existe un riesgo elevado de hemorragia.

Factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia:

Factores farmacodinámicos y farmacocinéticos

Edad ≥ 75 años

Factores que incrementan los niveles plasmáticos de dabigatrán

Principales:

• Insuficiencia renal moderada (30-50 ml/min ACr) • Medicación concomitante con inhibidores de la gp-P

Secundarios:

• Bajo peso corporal (< 50 kg)

Interacciones farmacodinámicas • AAS • AINES • Clopidogrel

•Inhibidores gp-P (verapamilo,amiodarona,quinidina) Enfermedades/ procesos con

riesgos hemorrágicos especiales

• Trastornos de la coagulación congénitos o adquiridos • Trombocitopenia o defectos funcionales de las plaquetas • Enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa

• Hemorragia gastrointestinal reciente • Biopsia reciente o trauma mayor

• Hemorragia intracraneal (HIC) reciente • Cirugía cerebral, espinal u oftálmica • Endocarditis bacteriana

Reacciones adversas DABIGATRAN

DABIGATRÁN

Acontecimiento adverso (%) dabigatrán 110 mg BID dabigatrán 150 mg BID Warfarina Dispepsia* 11,8 11,3 5,8 Disnea 9,3 9,5 9,7 Mareo 8,1 8,3 9,4 Edema periférico 7,9 7,9 7,8 Cansancio 6,6 6,6 6,2 Tos 5,7 5,7 6,0 Dolor torácico 5,2 6,2 5,9 Artralgia 4,5 5,5 5,7 Dolor de espalda 5,3 5,2 5,6 Rinofaringitis 5,6 5,4 5,6 Diarrea 6,3 6,5 5,7

Infección del tracto urinario 4,5 4,8 5,6

Infección del tracto respiratorio

Antídoto. Dabigatran

Medidas que se deben tomar en caso de complicaciones por

hemorragia

• No existe un antídoto específico para Dabigatrán1_{, lo que es habitual en el}

caso de los anticoagulantes nuevos

• En caso de complicaciones por hemorragia, se debe interrumpir el tratamiento e investigar el origen de la hemorragia1

• Como Dabigatrán se elimina principalmente por vía renal, se debe mantener al paciente bajo control de diuresis el tiempo suficiente1

• Se debe estudiar la posibilidad de instaurar un tratamiento adecuado, p. ej. hemostasia quirúrgica, complejo protrombínico, plasma fresco congelado o factor VII recombinante.1,

• El Dabigatrán se puede eliminar mediante diálisis, pero no hay indicios, derivados de estudios clínicos, que recomienden el uso de la diálisis1

• Estudio en curso: NOV 2009

• Inclusión 2.500 pacientes (8 centros en España)

• Dabigatran 150 mgr oral 2 veces por día

• Warfarina –INR de 2-3

• Tratamiento inicial 5-10 d con anticoagulante parenteral

• Duración tratamiento 6 meses

• Variable principal: ETV sintomático recurrente y mortalidad

• Variable principal seguridad: hemorragias

Indicaciones futuras Dabigatran

Tratamiento agudo de pacientes con trombosis venosa

profunda

ASPECTOS PRÁCTICOS

Diferencias en presentaciones y posología de Dabigatran

Etexilato para las dos indicaciones

Prevención de TEV en pacientes sometidos a

ATC o ATR

Prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con

FANV

Presentaciones de 75 mg y 110mg Envases adaptados a la indicación actual (10, 30 y 60 cápsulas)

La dosis diaria (150 o 220 mg)se administra una vez al día (2 cápsulas juntas)

Presentaciones de 110 y 150 mg Los envases se adaptarán al tratamiento crónico

La dosis diaria (220 o 300mg) se administra dos veces al día

Dabigatrán*

(según ficha técnica)

Rivaroxabán** (según estudio ROCKET) Apixabán*** (según estudio ARISTOTLE) Forma de administración

• Tragar las cápsulas enteras con agua, con o sin alimentos

• No abrir la cápsula: el riesgo de hemorragia puede aumentar

• El tratamiento debe continuarse a largo plazo

Oral Oral

Dosis olvidada

• Se puede tomar una dosis olvidada de dabigatrán etexilato hasta 6 horas

antes de la próxima dosis

programada. A partir de seis horas, se

debe omitir la dosis olvidada

• No se debe tomar una dosis doble para compensar las dosis individuales olvidadas

No hay datos

disponibles No hay datos disponibles

* Dabigatrán etexilato está autorizado para uso clínico en Europa para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Actualmente se encuentra en negociación de precio y reembolso en España. Ficha técnica del dabigatrán: http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf

**Rivaroxabán no está autorizado para uso clínico en Europa para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Datos extraídos del estudio ROCKET (Patel MR. N Engl J Med 2010; Aug10 [on line]). ***Apixabán no está autorizado para uso clínico en Europa para la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Datos extraídos del estudio ARISTOTLE (Granger CB. N Engl J Med 2010; Aug 27 [on line]).

Forma de administración de los nuevos ACO en la prevención de ictus en

Van Ryn J.Thrombosis and Haemostasis 103.6/2010

Rivaroxaban afecta Factor Xa y TP de forma

dosis-dependiente

In h ib it io n o f Fa ct o r X a a ct iv it y (% ) Time (days) Rivaroxaban 5 mg bid Rivaroxaban 10 mg bid Rivaroxaban 20 mg bid Rivaroxaban 30 mg bid Placebo (n=21) P ro th ro m b in t im e ( re la ti v e ch a n g e ) 80 –20 0 20 40 60 7 8 9 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 7 8 9 Time (days)

Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005

TP AntiXa

Control biológico: NO INDICADO

Pruebas de Coagulación disponibles • TP/INR

• ATTP

• TªTrombina/ TT Hemoclot

• TºEcarina (Test generación Trombina) • Actividad anti Xa

Se recomienda realizar en Situaciones Especiales:

• Trombosis,Hemorragias

• Revertir Anticoagulación Urgente

• Fallo Renal o Hepático.

• Sospecha Interacción medicamentosa

1_{Pengo V, et al, A consensus document of the Italian Federation of}

Procedimientos invasivos o quirúrgicos:

pautas de discontinuación de los nuevos ACOs en la

prevención de ictus en pacientes con FA

DABIGATRÁN

Función renal

(ACr en ml/min)

Semivida estimada (horas)

Suspender dabigatrán antes de una cirugía programada

Alto riesgo de sangrado o cirugía grave Riesgo estándar

≥ 80 ~ 13 2 días antes 24 horas antes

≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 días antes 1-2 días antes

≥ 30-< 50 ~ 18 4 días antes 2-3 días antes

RIVAROXABÁN

No hay ficha técnica disponible para esta indicación: 24 h antes

APIXABÁN

Cambio de tratamiento:

pautas para los nuevos ACOs en prevención ictus en pacientes con FA

RIVAROXABÁN

No hay datos disponibles

DABIGATRÁN

Tratamiento con dabigatrán a un anticoagulante parenteral

Se recomienda esperar 12 horas después de la última dosis antes de cambiar de dabigatrán etexilato a un anticoagulante parenteral.

Anticoagulantes parenterales a dabigatrán

dabigatrán etexilato se debe administrar 0-2 horas antes del momento previsto para administrar la siguiente dosis programada del tratamiento alternativo o en el momento de discontinuación en caso de tratamientos continuos (p. ej. heparina no fraccionada intravenosa (HNF)).

Tratamiento con dabigatrán a

antagonistas de la vitamina K (AVK)

Se debe ajustar el tiempo de inicio del AVK en función del ACr como sigue: ACr ≥ 50 ml/min, iniciar AVK 3 días antes de suspender dabigatrán etexilato ACr ≥ 30-< 50 ml/min, iniciar AVK 2 días antes de suspender dabigatrán etexilato

AVK a dabigatrán Los AVK deben suspenderse. Se puede administrar dabigatrán etexilato tan pronto como el Ratio Internacional Normalizado (INR) sea < 2,0.

Fertilidad, embarazo y lactancia en los nuevos ACOs

RIVAROXABÁN

No hay ficha técnica disponible para esta indicación

APIXABÁN

No hay ficha técnica disponible para esta indicación

DABIGATRÁN

• No existen datos suficientes sobre la utilización de dabigatrán en mujeres embarazadas.

• Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con dabigatrán etexilato. dabigatrán no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. • No existen datos clínicos sobre el efecto de dabigatrán en el lactante durante el periodo de lactancia. • El periodo de lactancia natural debe interrumpirse durante el tratamiento con dabigatrán.

Coste Tratamiento

pPradaP

43

¿Qué se espera de los nuevos anticoagulantes orales?

Mejora el cumplimiento

Mejoría en eficacia y seguridad

Menor impacto en la vida cotidiana del

paciente Mejoría de calidad de vida Menos mano de obra Reducción de costes administrativos Menor potencial de interacciones con comida y fármacos

 Pauta de dosificación simplificada  Sin restricciones dietéticas

 Anticoagulación previsible y sin necesidad de control

regular de la coagulación

 Administración a dosis fijas

1. Raghaven N y cols., Drugs Metab Dispos 2009;37:74–81; 2. Shantsila E & Lip GY. Curr Opin Investig Drugs

2008;9:1020–1033; 3. Mueck W y cols., Clin Pharmacokinet 2008;47:203–216; 4. Mueck W y cols., Thromb Haemost 2008;100:453–461; 5. Mueck W y cols., Int J Clin Pharmacol Ther 2007;45:335–344

Nuevos ACOs, Interacción con otros Medicamentos (III)

DABIGATRÁN RIVAROXABÁN APIXABÁN

•Inhibidores de

la gp-P

•El dabigatrán etexilato es un sustrato del transportador de eflujo gp-P. •Se espera que el uso concomitante de inhibidores potentes de la gp-P (tales como amiodarona, verapamilo, quinidina, ketoconazol y

claritromicina) conduzca a un aumento de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán.

• Se requiere una estrecha monitorización clínica (en busca de signos de sangrado o anemia) cuando el dabigatrán se administra

simultáneamente con inhibidores potentes de gp-P. Una prueba de coagulación ayuda a identificar pacientes con un mayor riesgo de hemorragia debido a una mayor exposición a dabigatrán

•El ketoconazol por vía sistémica, la ciclosporina, el itraconazol y el tacrólimus están contraindicados. Se debe tener precaución con otros inhibidores potentes de la gp-P (p. ej. amiodarona, quinidina o

verapamilo) No hay ficha técnica disponible para esta indicación No hay ficha técnica disponible para esta indicación •Inductores de la gp-P

•Se puede esperar que la administración concomitante de un inductor de la gp-P (tal como rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoína) cause una disminución de la concentración plasmática de dabigatrán y se deben evitar.

No hay ficha técnica disponible para esta indicación No hay ficha técnica disponible para esta indicación

Nuevos ACOs, Interacción con otros Medicamentos (I)

DABIGATRÁN RIVAROXABÁN APIXABÁN

Anticoagulantes y medicamentos antiagregantes plaquetarios

Los siguientes tratamientos no han sido estudiados y pueden aumentar el riesgo de hemorragia cuando se utilicen de forma concomitante con dabigatrán: HNF, heparinas de bajo peso molecular (HBPM) y derivados de heparina (fondaparinux, desirudina), medicamentos trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, dextrano,

sulfinpirazona, Rivaroxabán y AVK.

No hay ficha técnica disponible para esta indicación No hay ficha técnica disponible para esta indicación

HNF •Puede administrarse a las dosis necesarias para mantener un catéter venoso central o arterial desobstruido.

Clopidogrel •En un estudio de fase I en hombres jóvenes sanos, la administración

concomitante de dabigatrán etexilato y clopidogrel no causó una

prolongación adicional de los tiempos de sangrado capilar en comparación con clopidogrel en monoterapia.

AAS •La coadministración de AAS y de 150 mg de dabigatrán etexilato dos veces al día puede aumentar el riesgo de cualquier hemorragia de un 12 % a un 18 % y 24 %, con 81 mg y 325 mg de AAS, respectivamente.

AINES •Se ha demostrado que la administración de AINES para analgesia

preoperatoria a corto plazo no está asociada a un aumento del riesgo de hemorragia cuando se administran conjuntamente con dabigatrán etexilato. •Debido al riesgo de hemorragia, en especial con AINES con semividas de eliminación > 12 horas, se recomienda una estrecha monitorización de signos de hemorragia

Nuevos ACOs, Interacción con otros Medicamentos (II)

DABIGATRÁN RIVAROXABÁN APIXABÁN

•Relacionadas

con el

metabolismo

•El dabigatrán etexilato y el dabigatrán no son

metabolizados por el sistema del citocromo P450 y no ejercen efectos in vitro sobre las enzimas del citocromo P450 humano. Por lo tanto, no se prevén interacciones medicamentosas relacionadas con dabigatrán.

•No hay ficha

técnica disponible para esta indicación •No hay ficha técnica disponible para esta indicación

•pH gástrico •Pantoprazol: al administrar dabigatrán conjuntamente

con pantoprazol, se observó una reducción del área bajo la curva de la concentración plasmática/tiempo de dabigatrán de aproximadamente el 30 %. El

pantoprazol y otros inhibidores de la bomba de

protones (IBP) se administraron simultáneamente con dabigatrán en ensayos clínicos y el tratamiento

concomitante con IBP no mostró una reducción de la eficacia de dabigatrán.

•Ranitidina: la administración de ranitidina

conjuntamente con dabigatrán no ejerció ningún efecto clínicamente relevante sobre el grado de absorción de dabigatrán.

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técnica disponible para esta indicación •No hay ficha técnica disponible para esta indicación

Interacción con fármacos

Inductores CYP3A4 rifampicina, carbamazepina., fenobarbital INTERACCIONAN (disminuyen acción) Inhibidores CYP3A4 y P-gp Ketoconazol, itroconazol, fluconazol Ritonavir, claritromicina INTERACCIONAN (potencia acción) Anticoagulantes HBPM

No Interacción pero Precaución (riesgo hemorrágia)

Antiagregantes /AINES AAS,Clopidogrel

No interacción pero Precaución (riesgo hemorrágia) Digoxina,Atorvastatina,Midazola m ALIMENTOS NO INTERACCIÓN Inductores CYP3A4

rifampicina, hipérico, pantoprazol

INTERACCIONAN (disminuyen acción) Inhibidores CYP3A4 y P-gp amiodarona,verapamilo,claritromicin a quinidina INTERACCIONAN (potencia acción) Anticoagulantes HBPM No Interacción pero Precaución (riesgo hemorrágia) Antiagregantes /AINES AAS, Clopidogrel naproxeno, diclofenaco No interacción pero Precaución (riesgo hemorrágia) Digoxina,Atorvastatina,inh Cox2 ALIMENTOS,paracetamol. antagonistas Calcio NO INTERACCIÓN RIVAROXABAN DABIGATRAN

New Oral Anticoagulants

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Drug

Target

Half-life

(Hours)

Bioavailabilit

y

(%)

Elimination (%)

Dosing

Renal

Hepatic

Apixaban Anti-Xa 12 50 25 75 Twice

Daily

Betrixaban Anti-Xa 19 47 0 100 Once

Daily

Darexaban Anti-Xa 18 25-82 50 50 Once

Daily

Edoxaban Anti-Xa 6-12 100 62 35 Once

Daily

Rivaroxaba

n Anti-Xa 5-9 80 67 33

Once Daily

Dabigatran Anti-IIa 15 7 90 10 Twice