Servicio de Obstetricia y Ginecología
Hospital Universitario
Virgen de las Nieves
Granada
MANEJO DE LESIONES PREINVASORAS DE MAMA
Rocío Sánchez Ruiz
25 de Noviembre de 2010
INTRODUCCIÓN
Impacto del cáncer de mama en nuestra población:
El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en la mujer; se calcula que una de cada ocho mujeres padecerá cáncer de mama a lo largo de su vida.
En España se estima en un 8% la probabilidad de desarrollar cáncer de mama antes de los 75 años. No conocemos con exactitud el número de casos nuevos de cáncer de mama que se diagnostican cada año en nuestro país, pero se calcula que son en torno a 16.000, lo que representa un 24,6 por ciento del total de tumores detectados en mujeres españolas. Sí se sabe que esta enfermedad produce en nuestro país 6.000 muertes al año.
Aunque son todas ellas cifras muy elevadas, los expertos se muestran
optimistas gracias al siguiente dato: según estudios del Ministerio de Sanidad, se aprecia una importante disminución de la mortalidad en los últimos diez años, a un ritmo del 1,4 por ciento anual. En la actualidad, la supervivencia del cáncer de mama a los cinco años se eleva a un 78 por ciento, frente al 70 por ciento del período 1985-89, según el estudio EUROCARE.
Este aumento en la supervivencia es debido, en gran parte, a la implantación de campañas de cribado mamográfico; gracias a las cuales el cáncer de mama se diagnostica cada vez más precozmente. Por esto, en los últimos años se asiste al auge en el diagnóstico de pequeñas lesiones
preinvasivas mamarias. Uno de los más claros ejemplos es el diagnóstico de carcinoma intraductal de mama, que ha ido en progresivo aumento: de ser un diagnóstico prácticamente anecdótico antes de que se realizaran mamografías sistemáticas, actualmente supone un 15% de todas las neoplasias
diagnosticadas en una campaña de cribado.
El incremento en la tasa de diagnóstico de lesiones preinvasivas mamarias en los últimos años ha tenido algunas implicaciones; entre las que podemos considerar:
1. Necesidad de unificar terminología: En 1998, la patóloga Tavassoli
publica en la revista Modern Pathology el artículo “Introduction of the concept of ductal intraepithelial neoplasia”, del que nace el concepto de NEOPLASIA INTRAEPITELIAL MAMARIA (MIN): El término MIN comprende todas las lesiones proliferantes no invasivas del tejido mamario (de manera similar a la clasificación CIN que se viene usando para la patología preinvasora del cérvix) Se proponen así tres tipos diferentes de MIN para abarcar el espectro completo de lesiones proliferativas: la neoplasia intraepitelial ductal (DIN), la neoplasia lobulillar (NL ó LIN) y la neoplasia intraepitelial papilar (PIN). Este nuevo enfoque diagnóstico permite una clasificación más reproducible y más acorde con el diferente comportamiento biológico de estas lesiones, reservando el término carcinoma sólo para las lesiones invasoras (desechando así el uso del término carcinoma in situ).
2. Necesidad de comprender el curso y biología de estas lesiones: Desde principios del siglo XIX se conoce que la “enfermedad mamaria benigna” puede ser un precursor de cáncer y, por estudios más recientes, que algunas lesiones (en particular hiperplasias y carcinomas in situ) pueden preceder al carcinoma invasivo, existiendo un aparente continuo histológico entre ellos y también una presencia coincidente en la misma mama. De este modo, se ha propuesto en las últimas décadas un modelo lineal de progresión, provocado por
acumulación de alteraciones moleculares, todo en un contexto de inestabilidad genómica, que comprendería la hiperplasia usual, que progresaría a hiperplasia atípica, después a carcinoma in situ (CIS) y, finalmente, a carcinoma infiltrante, al que nuevas alteraciones moleculares le conferirían capacidad metastásica.
3. Necesidad de establecer el riesgo relativo de desarrollar cáncer invasor que conllevan: El Colegio Americano de Patólogos realizó una conferencia de consenso en 1985, patrocinada por la American Cancer Society, de la que surgió la idea de clasificar a las lesiones preinvasivas mamarias en cuatro grupos, en función del incremento de riesgo que supongan para desarrollar un carcinoma infiltrante. A continuación vamos a pasar a definir estos
diferentes grupos de lesiones mamarias de los que hablamos (en función del riesgo relativo que suponen para conducir a un carcinoma infiltrante); pero antes debemos realizar una pequeña introducción sobre cómo se define este riesgo:
En términos generales, podemos calificar el riesgo absoluto (RA) que tiene una mujer de padecer cáncer de mama infiltrante como la suma de distintos riesgos relativos (RR): el riesgo relativo individual (conferido por su historia familiar, estado socioeconómico, edad...); el riesgo molecular; el riesgo
genético (ej: presencia o no de BRCA 1 – 2); y, finalmente, el riesgo histológico, conferido por el tipo de lesión mamaria que presente, si es que ya la hay (lesión benigna o preinvasiva) En esta ocasión nos vamos a centrar en el RR
histológico, por lo que deberemos sentar previamente las bases de la histología normal de la mama, para poder comprender a continuación qué es patológico.
HISTOLOGÍA DEL TEJIDO MAMARIO
El tejido mamario consta de dos elementos fundamentales: tejido glandular; a su vez configurado por los acinos glandulares (varios de ellos conforman un lobulillo), donde se encuentran
las células productoras de leche; y los
ductos, un conjunto de estructuras tubulares
y huecas, ramificadas en forma de árbol, cuyas luces confluyen progresivamente en canalículos más y más gruesos hasta terminar en uno de los doce a dieciocho
vértices llamados galactóforos. Los
galactóforos son dilataciones ductales a
modo de reservorios situados
inmediatamente por detrás del pezón. El resto de la mama está compuesto por tejido estromal.
A menor escala, la glándula mamaria se compone de un sistema de conductos, organizados en red, que se encuentran embebidos en un contexto estromal, compuesto de adipocitos, fibroblastos, células inflamatorias, vasos sanguíneos, y matriz extracelular. La
ramificación de estos conductos nos lleva hasta las unidades terminales ducto-lobulillares (TDLUs). Dos tipos de células componen el epitelio tanto de los
conductos como de los lobulillos: las células luminales ó secretoras y las células mioepiteliales. La capa de células mioepiteliales se encuentra entre la capa de células luminales y la membrana
basal. Los acinos que componen la TDLU son estructuras con una luz central rodeada por una capa de células epiteliales. Las células epiteliales que
recubren los acinos tienen marcadores de polaridad (para indicar qué polo de la célula mira hacia la luz), que incluyen una importante proteína, la E-cadherina.
Una vez dados estos datos básicos sobre la histología mamaria, podemos pasar a definir el riesgo relativo histológico de una lesión: es la posibilidad que tiene una mujer a la que se le ha realizado una biopsia de desarrollar cáncer invasivo en comparación con la población general de mujeres.
De esta forma, si tenemos a 100 mujeres de la población general que nunca se han realizado una biopsia y las seguimos durante 15 años; aparecerán 5 casos de cáncer de mama (suponiendo un RR de 1,27; que es el dato poblacional con el que contamos). A partir de este momento, vamos a definir varios grupos de lesiones que se diagnostican mediante biopsia y que van a incrementar el riesgo relativo de cáncer progresivamente:
1. Lesiones SIN aumento de riesgo/ no proliferativas: (“igual riesgo que mujeres que nunca han tenido que realizarse una biopsia de mama”) Si seleccionamos a 100 mujeres en las que se realiza una biopsia y el resultado anatomopatológico es uno de los que enumeramos a continuación (lesiones no proliferativas); en 15 años aparecerán 6 casos de cáncer; con un RR de 1,56, por lo que su diagnóstico NO aumenta el riesgo de cáncer de forma significativa (el intervalo de confianza de incremento de riesgo incluye al 1; aunque el riesgo relativo medio sea de 1,56):
Adenosis (distinta de la adenosis esclerosante): Es una afección benigna en la cual los lobulillos son más grandes de lo habitual.
Ectasia ductal: Consiste en una dilatación de los ductos principales o secundarios de la mama, que alcanzan un diámetro superior a los 3 mm, en región subareolar; con grado variable de reacción inflamatoria y fibrosis a su alrededor. Se da sobre todo en mujeres perimenopáusicas, entre los 40 y 60 años, siendo rara bajo los 35 años. Se supone secundaria a una debilidad de la pared muscular de los ductos, de etiología desconocida (se han propuesto factores inmunológicos, implicación de irritantes químicos, asociación con tabaquismo...)
Fibroadenoma sin hechos complejos: Es el tumor benigno más frecuente de la mama, si bien hoy se discute su clasificación como verdadero tumor benigno o como una “alteración del normal desarrollo e involución de la mama"
(concepto de ANDI), ya que su etiología es una proliferación de los conductos terminales normales relacionada con el nivel de estrógenos circulantes (“lóbulo hiperplásico”). Se desarrolla predominantemente entre los 15 y 25 años. La edad de aparición (antes o después de los 25-35 años) y su tamaño, además de la repercusión psicológica sobre la paciente, condicionarán la actitud terapéutica entre la exéresis o la conducta expectante.
Fibrosis: Aumento en la cantidad de tejido conjuntivo fibroso en la región
estromal mamaria, con incremento de la proporción de fibras colágenas y disminución de la proporción de células y vasos. Generalmente es una entidad secundaria a procesos inflamatorios.
Mastitis: Infección del tejido mamario, puede ser aguda o crónica. La llegada de gérmenes se produce generalmente gracias a la presencia de pequeñas fisuras en la piel; lo que explica que sea un proceso frecuente durante la lactancia.
Hiperplasia ligera sin atipia: Incremento en el número de células epiteliales; bien en los acinos o lobulillos (hiperplasia lobulillar) o en el sistema ductal (hiperplasia ductal); con la salvedad de que éstas células mantienen su carácter benigno por el polimorfismo presente en la celularidad proliferante; debido esto a su doble diferenciación mioepitelial y luminal.
Quistes: La involución de estroma y epitelio mamario no siempre tiene lugar de forma armónica; sino que, con frecuencia, en algunas zonas de la mama el estroma especializado es sustituido por estroma fibroso de sostén sin atrofia epitelial paralela. La persistencia de epitelio funcionante en estos acinos, asociado a la distorsión o estrangulamiento de los mismos por el estroma
fibrótico circundante condiciona la aparición de microquistes, que son la base para la formación de macroquistes (por acentuación de la obstrucción ductal). Sentada su fisiopatología se deduce que no requieren un tratamiento activo, salvo el despistaje de posible patología asociada y ponerlos en conocimiento de la paciente. De todas formas no es una mala política la punción-aspiración, con realización de citología.
Metaplasia apocrina simple (sin hiperplasia o adenosis):La metaplasia es un
cambio en las características propias de un determinado tipo celular por el que adopta las características de otras células distintas. De esta forma, las células de la metaplasia apocrina son células ductales o lobulillares modificadas para adquirir las características típicas de las células de las glándulas sudoríparas apocrinas, con pequeñas protusiones citoplasmáticas digitiformes en el ápice de las mismas.
Metaplasia escamosa: Igualmente son células ductales o lobulillares modificadas, adoptando la configuración de un epitelio escamoso (plano, en múltiples capas); en lugar del clásico epitelio cilíndrico típico de las células luminales. Su forma de presentación más frecuente es como manifestación de un fenómeno reparativo (post-inflamatorio o post-biopsia)
MANEJO lesiones SIN aumento del riesgo: Realizar revisiones y controles
del mismo modo que la población general.
2. Lesiones que suponen un riesgo LIGERAMENTE aumentado/ proliferativas sin atipias (x1,5-2) (“riesgo ligeramente superior para carcinoma infiltrante comparado con el de mujeres que no han tenido nunca una biopsia de mama”) Si seleccionamos a 100 mujeres en las que se realiza una biopsia y el resultado anatomopatológico es uno de los que enumeramos a continuación (lesiones proliferativas sin atipias); y las seguimos durante 15 años, aparecerán 10 casos de cáncer; con un RR de 1,88, por lo que su diagnóstico aumenta el riesgo de cáncer x1,88 de media.
Fibroadenoma con hechos complejos: Fibroadenoma que asocia otros cambios histológicos, como pueden ser la adenosis esclerosante, metaplasias apocrina o escamosa, presencia de calcificaciones...
Hiperplasia moderada o intensa sin atipia: La hiperplasia puede ser tan acusada, que la luz del conducto en el que se produce aparezca totalmente rellena de células proliferantes. Recordemos que el dato fundamental en la identificación de su carácter benigno es el polimorfismo de la celularidad proliferante.
Adenosis esclerosante: La adenosis esclerosante es un tipo especial de adenosis, en la cual los lobulillos de mayor tamaño están distorsionados por la presencia de tejido fibroso de apariencia cicatricial. De esta forma, la mayoría de estos lobulillos adoptan una morfología cordonal y carecen de luz central. Papiloma solitario sin hiperplasia atípica asociada: Crecimiento benigno de un solo conducto galactóforo retroareolar; dando lugar a secreción hemática a
través del pezón. Es la causa más común de secreción espontánea unilateral. Generalmente se presenta en mujeres perimenopáusicas.
MANEJO lesiones con riesgo LIGERAMENTE aumentado: Requieren una
vigilancia mediante mamografía y/o ecografía anual (dependiendo de la densidad mamaria, edad y estado pre o postmenopáusico) No existe evidencia de que deba realizarse escisión rutinaria de estas lesiones en todas las pacientes; aunque debería informárseles sobre el pequeño incremento del riesgo que suponen. Es necesario valorar cada caso de manera individualizada, considerando otros factores de riesgo sobreañadidos al RR histológico, para plantear la posibilidad o no de tratamiento quirúrgico.
3. Lesiones que suponen un riesgo MEDIANAMENTE aumentado/ atipias moderadas (x4-5) (“riesgo moderadamente superior para carcinoma infiltrante comparado con el de mujeres que no se han realizado nunca una biopsia de mama) Si seleccionamos a 100 mujeres en las que se realiza una biopsia y el resultado anatomopatológico es uno de los que enumeramos a continuación (lesiones con atipias moderadas); en 15 años aparecerán 19 casos de cáncer; con un RR de 4,28, por lo que su diagnóstico aumenta el riesgo de cáncer en 4-5 veces con respecto a la población general.
Hiperplasia ductal atípica (HDA) Hiperplasia lobulillar atípica (HLA)
4. Lesiones que suponen un MARCADO aumento del riesgo/ atipias severas - carcinoma in situ (x8-10) (“riesgo alto para carcinoma infiltrante comparado con el de mujeres que no han tenido una biopsia de mama”) Si seleccionamos a 100 mujeres en las que se realiza una biopsia y el resultado anatomopatológico es uno de los que enumeramos a continuación (lesiones con atipia severa); en 15 años aparecerán 41 casos de cáncer; con un RR de 8,76, por lo que su diagnóstico aumenta el riesgo de cáncer en 8 – 10 veces respecto a la población general.
Carcinoma ductal in situ (CDI) Carcinoma lobulillar in situ (CLI)
A continuación vamos a hablar de estas últimas cuatro lesiones distinguiéndolas en función de su origen ductal o lobulillar:
NEOPLASIA INTRAPITELIAL DUCTAL (DIN) Concepto:
La neoplasia intraepitelial ductal (DIN) comprende a un grupo de neoplasias (procesos proliferativos) que se originan en el epitelio ductal (el que recubre a los conductos), confinadas por la membrana basal y que, por lo tanto, no invaden el estroma subyacente (al menos, en términos teóricos: ver después concepto de microinvasión en página 10).
Incidencia:
El diagnóstico de neoplasia intraductal de mama ha ido en progresivo aumento como consecuencia del cribado poblacional realizado mediante mamografía; de ser un diagnóstico prácticamente anecdótico antes de que se realizaran
mamografías sistemáticas, actualmente supone un 15% de todas las
neoplasias diagnosticadas en una campaña de cribado. Sin embargo, no se tienen datos acerca de la incidencia real de estas lesiones en la población general; como dato aproximado, en estudios de autopsias la proporción de carcinoma ductal in situ varía de 0.2% a 9%.
Clasificación:
La neoplasia intraepitelial ductal se clasifica en los siguientes tres grados: • DIN 1
o DIN 1a Hiperplasia ductal sin atipias (SIN riesgo o levemente aumentado)
o DIN 1b Hiperplasia ductal con atipias
o DIN 1c Hiperplasia ductal con atipias extensas (más de 20
conductos involucrados) y CDIS grado 1 (micropapilar/ cribiforme) • DIN 2: CDIS grado 2 (micropapilar/ cribiforme) con necrosis o atipias • DIN 3: CDIS 3 o de alto grado, con o sin necrosis
Esta clasificación contiene algunos conceptos histológicos que conviene aclarar...
1. En la hiperplasia ductal sin atipias las células adquieren un polimorfismo típico de la proliferación de dos estirpes celulares, la mioepitelial y la epitelial. Sin embargo, tanto en la hiperplasia ductal con atipias como en el carcinoma ductal un situ el aspecto es completamente monomorfo. De esta forma, si todas las células de la HDA son como las de un CDIS, ¿cómo diferenciar ambos procesos?
- Criterios arquitecturales: La forma más frecuente de presentarse la HDA es como afectación ductal parcial (envolviendo una porción del conducto); si la afectación del ducto es completa estamos ante un CDIS (salvo si la extensión del ducto completo es menor a 2mm, en cuyo caso seguirá considerándose HDA) - Requisitos de extensión: Sólo estaremos ante un CDIS si la
- La presencia de un alto grado de atipicidad califica la lesión directamente como CDIS, independientemente del resto de características.
2. El carcinoma ductal in situ es una enfermedad muy heterogénea que difiere en su apariencia, patrón de crecimiento y características
citológicas, y estas diferencias van a ser decisivas para determinar un valor pronóstico tras su diagnóstico. Los principales factores
pronósticos ante un CDIS son:
(1) Presencia de necrosis: En función de este hallazgo se reconocen dos
subtipos principales de CDIS, el tipo comedo y no comedo, que se diferencian principalmente por la presencia o no de necrosis.
1. NO COMEDO: Sin necrosis y con tres subtipos.
• Micropapilar: De bajo a moderado grado nuclear (ver después),
conformado por grupos de células que forman extensiones "papilares" en el espacio ductal; generalmente es bien diferenciado y de buen pronóstico.
• Cribiforme: Es el patrón más común; con apariencia de encaje, varia de bien a mal diferenciado.
• Sólido: Con proliferación celular que obstruye el conducto, generalmente de alto grado.
2. COMEDOCARCINOMA: Caracterizado por la presencia de tejido necrótico en la luz ductal, con calcificaciones que originan el aspecto mamográfico clásico (microcalcificaciones lineales), generalmente de alto grado y de mal pronóstico
(2) Gradiente o grado nuclear: Aún hoy día se sigue utilizando el sistema de
graduación histológica de malignidad propuesto por Bloom y Richardson en el año 1957 y luego modificado por Scarff; el cual sugiere que el grado histológico mejora la estimación pronóstica de las pacientes con CDIS, más allá de lo que se estima con el estado ganglionar. Este grado histológico se basa en una combinación de mediciones de la morfología nuclear, del índice mitótico y del grado de formación de túbulos; definiendo así tres grupos de casos, los de pronóstico favorable (puntuación entre 3-5), moderado (6-7) ó desfavorable (8-9) El problema de esta graduación es que es poco reproducible por la
diferencia importante interobservadores.
La clasificación patológica de Van
Nuys trata de simplificar las dos
anteriores características
histológicas en sólo dos grados; de alto grado o “no de alto grado”; y, dentro de éste último, valora la
presencia o no de necrosis; configurando así tres tipos de CDIS.
(3) Tamaño del CDI: Es un factor importante a valorar en el tratamiento del
CDIS. Generalmente se determina mediante la valoración del número de bloques histológicos en los que aparece carcinoma in situ.
(4) Estado de los márgenes de resección: Es un dato clave en la evaluación del
CDIS. Al contrario que en el carcinoma ductal infiltrante, en el que el patólogo puede identificar claramente un margen positivo sólo con el examen
macroscópico, en el CDIS esta afectación suele ser invisible y no palpable. Por otro lado, la valoración de la distancia mínima entre el CDIS y la superficie de resección, para considerar un margen de tejido normal como positivo, está aún en discusión (en términos generales se requiere, al menos, de 1mm de
separación)
Tratando de unificar todos los factores anteriores se proponen índices
multifactoriales que puedan ser utilizados para decidir el manejo en cada caso; siendo uno de los más aceptados el Índice Pronóstico de Van Nuys:
Este índice fue desarrollado por Silverstein y Cols en la ciudad de Van Nuys, California, y consta de tres características: el tamaño del tumor, la amplitud del margen de resección y el grado nuclear, a los cuales se les da una puntuación de 1 a 3.
PUNTUACIÓN 1 2 3
TAMAÑO(mm) <15 16-40 > 41
MARGEN (mm) >10 1-9 <1
GRADO NUCLEAR No alto grado No alto grado Alto grado
No necrosis Necrosis Con o sin necrosis Estos autores sugieren que con una puntuación de 3-4 el tratamiento sería la escisión amplia, ya que la tasa de recurrencia es sólo de un 3 a 4% y la
radioterapia no la disminuye de manera significativa. Para una puntuación de 5-7 la radioterapia estaría indicada, ya que reduce los porcentajes de recurrencia de 28 a 15%. Con puntuaciones de 8-9 es más recomendable la mastectomía simple, debido al alto porcentaje de recurrencias con o sin radioterapia (25 y 45% respectivamente a cuatro años).
Clínica
La principal manifestación del CDIS es como una anomalía no palpable, por tanto asintomática, visible sólo en la mamografía en el 83% de los casos; sin embargo, también se puede presentar como una masa palpable, como una enfermedad de Paget o con telorrea.
Diagnóstico
La presentación típica del CDIS de alto grado son las microcalcificaciones lineales que siguen el patrón de un conducto. En un 12% de los casos de CDIS se presentan alteraciones del tejido blando en la mamografía, pero asociadas a calcificaciones. Así que, como decimos, el signo radiológico más
frecuentemente asociado al carcinoma intraductal son las microcalcificaciones, seguidas de la distorsión arquitectural y, en menor grado, del patrón nodular. Un tema de frecuente discusión es cual es el mejor método de obtención de muestra para que el estudio morfológico tenga un mayor rendimiento en el diagnóstico: punción aspiración con aguja fina (PAAF) o punción con aguja gruesa (BAG). La PAAF nos permite llegar de forma rápida y sencilla al diagnóstico de negatividad o positividad para células malignas, pero no permite establecer el diagnóstico entre lesión intraductal o infiltrante. Sin embargo, la BAG permite diferenciar entre las mismas y poder apreciar lesiones asociadas. Es por ello que, en los patrones radiológicos que se asocian frecuentemente con carcinoma intraductal (microcalcificaciones y distorsión,) es aconsejable utilizar la BAG para llegar a un diagnóstico más preciso.
De todas formas, el diagnóstico de carcinoma intraductal en una BAG no asegura que no existan lesiones microinfiltrantes o claramente infiltrantes en la tumoración, por lo que el diagnóstico definitivo de carcinoma intraductal deberá hacerse estudiando minuciosamente toda la lesión tras su escisión quirúrgica. Es importante señalar en este momento el concepto de microinvasión en un carcinoma intraductal: se considera microinvasión cuando en un CDIS hay uno o más focos de infiltración del estroma o del tejido adiposo nunca mayor a 1mm; es un fenómeno muy poco frecuente, casi exclusivamente asociado a carcinomas intraductales extensos y de alto grado; y que requiere de la realización de biopsia selectiva del ganglio centinela.
Manejo
El conocimiento actual de la enfermedad, sugiere que la mayoría de las lesiones de alto grado progresan a carcinoma invasor en 5 a 10 años; sin embargo, en las lesiones de bajo grado no está claro el porcentaje ni el tiempo de progresión.
Algunos estudios han brindado información a este respecto, como el de Page y Dupont; quienes evaluaron 11760 biopsias que se diagnosticaron como
benignas entre 1952 y 1968, encontrando que 28 (0,23%) correspondían a CDIS de bajo grado y, de éstas, el 32% ( 9/28) desarrollaron carcinoma invasor homolateral en 10 años y 2 mujeres más lo presentaron a los 15 y 30 años. Por otra parte, una de las razones por la cual se realizaba mastectomía en todos los CDIS hace unas décadas, era la creencia de que se trataba de una enfermedad multicéntrica, con estudios que encontraron incidencias tan altas como del 32%. Pero estudios más recientes y de mejor diseño metodológico han demostrado que sólo es multicéntrico en el 1 a 2% de los casos (a diferencia del CLIS)
Ante el diagnóstico de CDIS podemos considerar varias opciones de tratamiento:
1. Tratamiento quirúrgico:
a. Tumorectomía sin radioterapia posterior: Esta modalidad de tratamiento es la que presenta el mayor índice de recurrencias, 8 a 63%, con un 20% en promedio, siendo casi la mitad de estas de tipo invasor; por lo que probablemente solo estaría indicada en
casos de hiperplasias ductales atípicas, de CDIS con un índice de Van Nuys bajo(3-4) y en pacientes que no toleren la radioterapia o con una expectativa corta de vida por enfermedades
sobreagregadas.
b. Tumorectomía seguida de radioterapia: ¡DE ELECCIÓN! El uso de radioterapia tras la cirugía, ha demostrado reducir de manera significativa el porcentaje de recurrencias y tener mejor
aceptación por las pacientes. Con esta modalidad de tratamiento, el porcentaje de recurrencias varía de 4 a 20%, con un promedio de 8%. El NSABP es un estudio en el cual se comparó la
tumorectomía sola o con radioterapia, encontrando que el
porcentaje de vida libre de enfermedad a 5 años, fue mejor para las pacientes irradiadas (84% vs 73%). El uso de radioterapia, además, disminuyó las recurrencias de 16.4% a 7%, con reducciones significativas, tanto para el carcinoma invasor (de 10.5% a 2.9%), como para el no invasor (de 10.4% a 7.5%), lo cual demuestra la bondad del uso de la radioterapia tras manejo conservador.
c. Mastectomía: La mastectomía es el tratamiento con el que se
comparan las otras opciones de manejo y fue el más usado en la década pasada; sin embargo, es el más agresivo, para una enfermedad que, como hemos visto, puede no recurrir tras la escisión, o que si lo hace, lo hará a largo plazo. Además, se esta preconizando el tratamiento conservador para el carcinoma invasor, por lo tanto no parecería lógico no hacerlo en el caso del CDIS. Sin embargo, con la mastectomía se logra la tasa más baja de recurrencia, la cual varia del 0 al 3%, por lo que sigue teniendo algunas indicaciones, como son: personas con cancerofobia que no aceptan el tratamiento conservador; CDIS con multicentricidad (1-2%); y casos de puntuación altaen el índice de Van Nuys (8-9). 2. Quimioprevención: Esta terapia (aceptada en EE.UU. aunque pendiente de validar en Europa puesto que aún no han concluido los estudios al respecto), puede ser útil para la mama afecta en la que se ha practicado
tratamiento conservador y también para la mama contralateral. En el estudio
NSABP se estudiaron 1804 pacientes con CDIS, las cuales recibieron manejo conservador; a 902 se les dio tamoxifeno (20 mg al día por 5 años) y a las otras 902, placebo, encontrando que en el grupo con tamoxifeno se redujo el porcentaje de recurrencias a 5 años de 13.4% a 8.2%; reduciéndose así mismo la incidencia de carcinoma invasor contralateral de 2.4% a 1.8% y de invasor homolateral de 3.4% a 2.1%, lo cual equivale a una reducción de casi un 50%. Por esto, muchos grupos recomiendan actualmente su uso.
3. Cirugía axilar en CDIS: Es aceptado que en el CDIS no es necesaria la
cirugía axilar. También es aceptado en la práctica que, en los CDIS extensos, mayores de 3 cm., con grado nuclear elevado, componente de
comedocarcinoma y existencia de microinfiltración; puede existir de un 5 a un 10% de micrometástasis, cifra en nada despreciable. En estos casos puede ser
útil la práctica de la biopsia selectiva del ganglio centinela; pero, de forma generalizada, no se justifica hacerla de rutina, ni irradiar la axila en casos de CDIS.
NEOPLASIA LOBULILLAR (NL) Concepto:
La neoplasia lobulillar (LN) es un patrón proliferativo de células neoplásicas monoclonales, de carácter no invasivo, originadas en la unidad terminal ducto - lobulillar (TDLU) de la glándula mamaria; que aparece predominantemente en mujeres premenopáusicas, con edades comprendidas entre los 40 y los 50 años; un promedio de 10 años antes que el carcinoma ductal in situ.
La LN es una patología poco frecuente, ya que representa tan sólo del 0,34 al 2,9% de los resultados de las biopsias de mama que se realizan. El impacto real es, sin embargo, difícil de estimar, debido a que la LN es, con frecuencia, asintomática y su diagnóstico generalmente es casual. La incidencia del CLIS se ha cuadruplicado en los últimos tres decenios, con la aplicación
generalizada de la mamografía de cribado.
En cuanto al término de LN, fue acuñado por Haagensen et al. en 1978, englobando en el mismo a todo el espectro de los cambios no invasivos que acontecen en el lóbulo, yendo así desde la hiperplasia lobulillar atípica (ALH) hasta el carcinoma lobulillar in situ (CLIS). El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) fue descrito por primera vez en 1941 por Foote y Stewart como una entidad patológica distinta a lo que se conocía hasta ese momento.
Los conceptos sobre la naturaleza de esta entidad han evolucionado desde su primera descripción en 1941, gracias a un mejor conocimiento de sus bases moleculares. Históricamente, ha existido controversia acerca de si la LN es un factor de riesgo para cáncer invasor o un precursor del mismo: cuando Foote y Stewart describieron el CLIS lo consideraron como una lesión cancerosa, dándole por tanto el mismo trato que a otras formas de cáncer de mama. Sin embargo, durante los años 1970-1980, varios estudios demostraron que los cánceres que ocurren después de una LN eran en su mayoría de tipo ductal y el riesgo del cáncer de mama contralateral era similar al de la mama
homolateral; la LN pasó a considerarse entonces como un factor de riesgo para el cáncer de mama bilateral. Los datos más recientes proponen considerar a la LN como un precursor de cáncer invasivo con los siguientes argumentos: el cáncer invasivo se desarrolla con mayor frecuencia en el mismo cuadrante que la LN; aunque, cuantitativamente, los cánceres que más se desarrollan
después de una LN son de tipo ductal, existe una sobre-representación del carcinoma lobulillar invasivo en estos casos, lo que sugiere una transformación de la neoplasia lobulillar hacia cáncer invasivo lobulillar; y, por último, tanto en la LN como en el carcinoma lobulillar es característica la pérdida de expresión de la proteína de adhesión E-cadherina.
Patología:
Casi todos los carcinomas mamarios se desarrollan dentro de la TDLU: por tanto, la comprensión del desarrollo de la TDLU es fundamental para discernir los acontecimientos que están implicados en el crecimiento neoplásico. Los acinos que componen la TDLU son estructuras con una luz central rodeada por una capa de células epiteliales. Las células epiteliales que recubren los acinos tienen marcadores de polaridad (para indicar qué polo de la célula mira hacia la luz) que incluyen una importante proteína, la (E)-cadherina. Diversos estudios proporcionan evidencia de que la alteración del equilibrio normal entre las señales de proliferación y las de apoptosis (por ejemplo, por una pérdida en la expresión de E-cadherina) puede conducir a la acumulación de células en el espacio luminal del los acinos, lo cual constituye una característica común en todas las lesiones neoplásicas lobulillares.
La NL se caracteriza por ser una proliferación monomórfica de las células epiteliales que configuran el acino glandular. Dentro del concepto de LN
consideramos a la hiperplasia lobulillar atípica (ALH) y al carcinoma lobulillar in situ (CLIS).
1. ALH: Se define como la expansión de un acino por la proliferación de una población uniforme de células (la uniformidad es lo que le confiere su atipicidad) de, como mínimo, ocho células en el interior del mismo. Algunos autores consideran el concepto de ALH mínima o MALH cuando la luz acinar está ocupada por cuatro o cinco células; por lo que no llega a expandirse el acino. El diagnóstico de MALH es importante, porque esta entidad presenta un riesgo significativamente menor para el desarrollo posterior de un carcinoma invasivo que la ALH clásica. 2. CLIS: Se considera la máxima expresión de una ALH, con marcada
distensión y distorsión de los acinos; estando afectados más del 50% de los mismos dentro de la TDLU.
Es importante recordar que, en ambos casos, la membrana basal se mantiene intacta, sin evidencia de invasión en el estroma circundante.
Clasificación:
Tavassoli ha definido un sistema de tres niveles de clasificación para la LN: • LIN1: Participación de gran parte de las luces de la TDLU, con
distensión leve. Incluye la hiperplasia lobulillar atípica.
• LIN2: Distensión moderada de los acinos. Incluye al CLIS de bajo
grado.
• LIN3: Distensión importante, de manera que las células comienzan a transportarse a través de los ductos, lo cual acaba socavando la integridad del epitelio ductal normal. Incluye al CLIS de alto grado. La frecuencia de carcinoma invasor (ductal y lobulillar) va en aumento desde el 14% en LIN1 al 23% en LIN3. La frecuencia de carcinoma lobulillar invasivo aumenta del 11% en LIN1 al 86% en LIN3, mientras que la frecuencia de carcinoma ductal invasivo se reduce desde el 89% en LIN1 al 14% en LIN3.
La LN muestra positividad para receptores de estrógenos (ER) en el 98% de los casos, y para receptores de progesterona (PR) en el 84%.
La pérdida de expresión de E-cadherina es una característica altamente
sugestiva de CLIS, y esto cada vez se utiliza más como una herramienta para diferenciar entre lesiones lobulillares y ductales. La pérdida de expresión de esta proteína se acompaña de alteraciones en el ADN como la pérdida de 16q (donde se encuentra el gen de la misma); constituyendo éste uno de los
eventos más consistentes en el examen molecular del carcinoma lobulillar invasivo.
El riesgo de desarrollar cáncer invasor a partir de cualquiera de estas lesiones es variable: de esta forma, el diagnóstico de ALH ha demostrado un incremento en el riesgo de cáncer bilateral de x4-5 en comparación con la población
general. Cabe señalar que, aunque la ALH puede estar vinculada a un mayor riesgo de cáncer en ambas mamas, un estudio reciente ha demostrado que en la mama homolateral, en comparación con la contralateral, el riesgo es algo mayor. El riesgo de cáncer en ALH también parece variar con la edad de la paciente, un diagnóstico inicial de ALH en mujeres mayores de 55 años (posmenopáusicas) se ha relacionado con un menor riesgo de cáncer con respecto a las mujeres más jóvenes (premenopáusicas).
Para el carcinoma lobulillar in situ (CLIS) se ha encontrado un riesgo asociado de cáncer de mama dos veces superior al de ALH (x8-10 con respecto a la población general)
Diagnóstico:
El diagnóstico de LN es, exclusivamente, anatomopatológico, ya que no presenta características clínicas o radiológicas específicas, convirtiendo su detección completamente en arbitraria. De hecho, se ha evidenciado mamografía normal hasta en el 44% de las pacientes con focos de CLIS. Los signos mamográficos más frecuentes en pacientes con LN son: una densidad fibroglandular más alta respecto a controles pareados por edad; y la presencia de microcalcificaciones, que constituye la indicación más común para una biopsia de mama que lleve al diagnóstico de LN.
Algunos estudios han sugerido que los tumores lobulillares pueden ser mejor valorados mediante resonancia magnética, pero aún no existen resultados definitivos.
Manejo:
Las principales recomendaciones para el manejo de pacientes con LN incluyen el tratamiento quirúrgico mediante escisión local amplia (vs. mastectomía preventiva en casos muy seleccionados); frente a seguimiento mediante mamografía y/o ecografía anual.
(1) Seguimiento anual: Varios estudios han sugerido una estrecha vigilancia en las pacientes con diagnóstico de NL en la biopsia, siempre y cuando no existan factores de riesgo asociados al diagnóstico. Algunos casos seleccionados serían aquellos que cumpliesen estrictos criterios histológicos de bajo grado y en los que exista correlación radiológica-patológica.
(1) Tratamiento quirúrgico: Llevada a cabo una revisión de la literatura disponible respecto a la cirugía mediante escisión amplia; Bowman et al. sugieren que sólo los casos de LN que asocian factores de riesgo (ver en el siguiente párrafo) requieren tratamiento quirúrgico, no admitiendo así la escisión de rutina en todos los pacientes.
Diversos estudios han identificado situaciones que constituirían un alto riesgo de carcinoma invasor posterior y que podrían justificar la escisión de la lesión (tumorectomía): presencia de microcalcificaciones en la mamografía, masas clínicamente palpables, LN difusa en la biopsia, diagnóstico de tipos no-clásicos de CLIS como el pleomórfico (que se presenta en diversas formas) o con presencia de necrosis, cuando exista otra lesión asociada tipo hiperplasia ductal o carcinoma ductal in situ o cuando haya discordancia
imagen-histológica.
La mastectomía profiláctica puede ser considerada en pacientes con CLIS que asocien otras características de alto riesgo como una historia familiar de riesgo o mutaciones como BRCA 1 o 2.
¿Debe realizarse tratamiento posterior a la escisión quirúrgica?
• En cuanto al empleo de radioterapia para reducir la reaparición
homolateral de cáncer, el estudio de Cutuli et al. en 25 pacientes con NL en los que se realizó ampliación de márgenes después de irradiación de la mama entera demostró sólo una recidiva local, con una mediana de seguimiento de 153 meses, lo que sugiere que la radioterapia puede reducir el riesgo de reaparición del carcinoma lobulillar in situ e invasor en la mama homolateral. Sin embargo, el papel de la radioterapia en estos casos aún no está bien definido.
• En cuanto al empleo de tratamiento hormonal en estos pacientes, podemos decir que los moduladores selectivos del receptor de
estrógeno (SERM), como tamoxifeno, han demostrado reducir el riesgo de recurrencia de los cánceres de mama in situ e invasor. En el estudio NSABP, la tasa acumulada de cáncer de mama no invasivo se redujo de 15,8 por 1000 mujeres en el grupo placebo a 10,2 por cada 1.000
mujeres en el grupo con tamoxifeno. Así mismo, se observó una reducción del 50% a largo plazo en la tasa de cáncer invasivo en el subgrupo de pacientes con CLIS con el uso de 5 años de tamoxifeno, con una reducción en la tasa de riesgo anual para cáncer invasivo de 12,99 por cada 1.000 mujeres a 5.69 por 1.000 mujeres. En el estudio NSABP, el raloxifeno también ha demostrado un beneficio similar. Por otro lado, los inhibidores de la aromatasa están demostrado ser agentes más eficaces que el tamoxifeno para reducir el riesgo de recurrencia de cáncer invasivo; lo cual se está estudiando actualmente en grandes estudios aleatorizados. En definitiva, el uso del tamoxifeno durante 5 años puede ser útil en pacientes de alto riesgo.
• Y, por último, en cuanto a la quimioterapia, no ha demostrado que produzca una respuesta significativa en pacientes con CLIS.
Por otra parte, deberá llevarse a cabo seguimiento mamográfico / ecográfico anual en todos los pacientes con NL tratados quirúrgicamente, debido al riesgo persistente a largo plazo de desarrollo de cáncer de mama bilateral. El papel de la vigilancia mediante RM para pacientes de alto riesgo es controvertido, ya que no hay evidencia hasta ahora de que la resonancia magnética conduzca a unas mejores tasas de detección. En el estudio de Puerto et al. en el que se realizó detección de NL mediante RM, se detectó cáncer en el 13% de las biopsias que se hicieron por sospecha de NL, todas en pacientes con CLIS y ninguna en pacientes con ALH.
Seguimiento / Evolución
Los resultados del seguimiento de 4.853 mujeres con carcinoma lobulillar in situ (base de datos SEER) reportan 350 casos de cáncer de mama homolateral; siendo el riesgo acumulado de desarrollar cáncer homolateral después de CLIS de un 7,1% a los 10 años. Otros estudios han sugerido una incidencia en la mama homolateral de un 17% a los 15 años.
El estudio de Rosen et al. ha sugerido un intervalo promedio de recurrencia de 20,4 años, apareciendo la mitad de las recurrencias entre los 15 y los 30 años. Los estudios realizados por Pag et al., sin embargo, han sugerido que dos tercios de las recidivas se producen dentro de los 15 primeros años. Los resultados de la serie NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) muestran que el 96% de las recurrencias homolaterales se produjeron en el sitio de la lesión primaria. El cáncer de mama homolateral tras un carcinoma lobulillar in situ más frecuente es del tipo lobulillar invasivo. En cuanto a la aparición de cáncer en la mama contralateral en pacientes diagnosticados inicialmente de carcinoma lobulillar in situ, se informa de un riesgo acumulado en 5 y 10 años de 1,9% y 13,9%, respectivamente. La tasa acumulada en 15 años de desarrollar cáncer de mama contralateral es de un 22,7% en pacientes con carcinoma lobulillar in situ o ALH en comparación con el 6,5% en pacientes sin estas lesiones. El riesgo de desarrollar un cáncer de mama contralateral es independiente de factores como la cirugía o la
radiación, el tiempo desde el diagnóstico, la edad al diagnóstico, histología, raza, estado civil, o la localización anatómica del cáncer en la mama. El estudio de la base de datos SEER (Walt et al.) sugiere que el 14,8% de las pacientes desarrollan lesiones en la mama contralateral, siendo el 5,2% carcinomas invasores, la gran mayoría de tipo ductal. En la serie NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), la recurrencia del tumor de mama
contralateral se detectó en la misma frecuencia que en la mama homolateral. El riesgo de cáncer de mama bilateral debe ser considerado, especialmente, cuando los pacientes tienen antecedentes familiares de cáncer de mama. En determinadas situaciones, como un fuerte historial familiar, la mastectomía bilateral profiláctica con reconstrucción puede ser considerada cuando se diagnostica ALH o CLIS.
En cuanto a la información disponible sobre el manejo cuando coexisten carcinoma invasor y CLIS, muchos estudios han sugerido un aumento significativo de recurrencia tanto en la mama homo como en la contralateral
cuando ambos cuadros histológicos coexisten, en relación a cuando hay carcinoma invasor solamente.
Sabemos que la gran mayoría de estos casos ocurren en el mismo cuadrante, de tal manera que un enfoque de conservación de la mama, tras una escisión con márgenes amplios puede ser apropiado. Sin embargo, otros estudios han informado sobre un mayor riesgo de recurrencia de cáncer invasivo en la mama homolateral en pacientes en los que se había realizado tratamiento
conservador ante la concurrencia de carcinoma invasor con un componente de carcinoma lobulillar in situ: riesgo que se incrementa desde el 5 a 7% cuando se realiza mastectomía, hasta el 14-29% cuando sólo se realiza escisión amplia. La importancia de la presencia de carcinoma lobulillar in situ en el margen de resección es aún controvertida, aunque no se ha informado que existan diferencias significativas en cuanto a la supervivencia global. En el estudio de Sasson et al. realizado en 2001 identifican un aumento significativo en la tasa de recidiva local cuando el CLIS estaba presente en los márgenes, no siendo esta diferencia identificada en el subconjunto de las pacientes que habían recibido tamoxifeno adyuvante.
Para finalizar, incluimos el siguiente anexo como recomendaciones prácticas generales en el manejo de pacientes con neoplasia lobulillar:
C la s e s d e R e s id e n te s 2 0 1 0 L e s io n e s p re in v a s o ra s d e l a m a m a D ra . S á n c h e z R u iz / D ra . C a ld e ró n - 1 8 -C O N C L U S IO N E S
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