RESUM
L’atenció als infants amb sibilacions és una part impor-tant del treball assistencial dels pediatres d’atenció primària, urgències i especialistes en al·lèrgia i pneumologia. La res-posta a la infecció vírica és individual per a cada infant, a causa de la diversitat genètica i ambiental, i depèn de la funció pulmonar i la hiperresposta bronquial preexistents i del tipus d’expressió cel·lular Th1/Th2.
En aquest article es revisa el concepte d’hiperresposta bronquial i la relació que té amb la inflamació asmàtica. També es planteja la controvèrsia entre les justificacions teòriques i les situacions reals del tractament de la bron-quiolitis, les sibilacions recurrents i l’asma. S’exposa la nova classificació de gravetat de l’asma crònica adoptada per les societats espanyoles d’al·lèrgia i pneumologia pediàtriques. I, finalment, es presenta el monitoratge de la resposta al tractament mitjançant l’estudi de marcadors com l’òxid nítric en l’aire exhalat, i se’n revisa la relació amb els distints fenotips d’asma greu observats després de l’estudi de la funció pulmonar, la hiperresposta i la inflamació bronquial. Paraules clau: Sibilacions. Hiperresposta bronquial.
Moni-toratge. Òxid nítric exhalat. Fenotips d’asma. NIÑOS CON SIBILANTES: ¿HACIA DÓNDE VAMOS?
La atención a los niños con sibilantes es una parte im-portante del trabajo asistencial de los pediatras de atención primaria, urgencias y especialistas en alergia y neumología. La respuesta a la infección vírica es individual para cada niño, debido a la diversidad genética y ambiental, y es de-pendiente de la función pulmonar e hiperrespuesta bron-quial preexistentes y del tipo de expresión celular Th1/Th2.
En este artículo se revisa el concepto de hiperrespuesta bronquial y su relación con la inflamación asmática. También se plantea la controversia entre las justificaciones teóricas y las situaciones reales del tratamiento de la bronquiolitis, de los sibilantes recurrentes y del asma. Se expone la nueva clasificación de gravedad del asma crónica adop-tada por las sociedades españolas de alergia y neumología pediátricas.
Y finalmente, se presenta la monitorización de la res-puesta al tratamiento mediante el estudio de marcadores
Infants amb sibilacions: cap a on anem?
Conrad Reverté
Pediatre. Sant Carles de la Ràpita. Tarragona
como el óxido nítrico en el aire exhalado, y se revisa la re-lación de este último con los diferentes fenotipos de asma grave observados tras el estudio de la función pulmonar, la hiperrespuesta y la inflamación bronquial.
Palabras clave: Sibilantes. Hiperrespuesta bronquial.
Moni-torización. Óxido nítrico exhalado. Fenotipos de asma. CHILDREN WITH WHEEZING: WHERE ARE WE GOING?
The care for children with wheezing is a very impor-tant component of the work of general pediatricians, emergency physicians, and allergy and pulmonology spe-cialists. Responses to viral infections are individualized as a result of genetic and environmental diversity; and they are also dependent on the pre-existing pulmonary function and airway hyper-reactivity status, as well as on the type of Th1/Th2 cellular expression.
In this article, the concept of airway hyper-reactivity, and its relation with asthmatic inflammation are reviewed. Also, the controversies between theoretical and empirical rationales for the management of bronchiolitis, recurrent wheezing, and asthma, are considered. The new classifi-cation of severity of chronic asthma adopted by the Spa-nish societies of pediatric allergy and pulmonology is also discussed.
Finally, we discuss the monitoring of response by me-ans of the study of markers, such as exhaled nitric oxide, and in particular its relationship with the different phe-notypes of severe asthma, airway hyper-reactivity, and bronchial inflammation.
Key words: Wheezing. Airway hyper-reactivity.
Monito-ring. Exhaled nitric oxide. Asthma phenotypes.
Introducció
La patologia bronquial obstructiva generadora de sibilacions ocupa una part important de la tasca diària dels pediatres. En aquest context, és freqüent utilitzar expressions com ara: «aquest nen és hiper-reactiu», «…té una base al·lèrgica», etc., sense haver-li fet un estudi de la hiperresposta bronquial (HRB) o un estudi al·lergològic. Però aquesta valoració clínica empírica aplicada tant a lactants amb bronquiolitis, com a preescolars amb sibilacions recurrents o esco-lars asmàtics és habitualment encertada i basada en l’experiència clínica dels pediatres.
Els darrers anys, la prevalença, els coneixements i el tractament dels infants amb sibilacions han evolucionat de manera paral·lela. Així, augmenta la prevalença, milloren els coneixements i es renova l’arsenal
te-Reverté C.
Infants amb sibilacions: cap a on anem?
Pediatr Catalana 2004; 64: 177-187.
Correspondència:
Conrado Reverté Bover
C/ Verge del Pilar, 6. 43540 Sant Carles de la Ràpita E-mail: creverte@comt.es
rapèutic. Al mateix temps, creix el nombre de con-sultes, tant al pediatre de capçalera com al servei d’urgències i als especialistes en pneumologia, però disminueixen els ingressos, llevat els que es fan per bronquiolitis.
Què s’entén quan es parla d’HRB?
El concepte d’HRB s’hauria de reservar a la constata-ció de l’augment significatiu de la resposta bronco-constrictora de les vies aèries després de l’exposició a un estímul1. L’HRB és una de les característiques del’asma, tot i que és possible constatar HRB des del lactant amb sibilacions recurrents fins en l’infant amb fibrosi cística. Fins i tot és possible observar HRB en lactants sense patologia respiratòria prèvia2.
El mecanisme d’acció de l’HRB és desconegut, però se suposa que la interrelació entre diversos factors (genètica, disfunció de la regulació del to de les vies aèries, inflamació i remodelatge bronquial, alteració de l’epiteli i del múscul llis bronquial) en condiciona l’aparició, la intensitat i l’evolució1.
Com s’estudia l’HRB?
L’HRB s’estudia mitjançant una corba que relaciona la dosi d’estímul i la resposta broncoconstrictora, i es valora la sensibilitat, la reactivitat bronquial i la PD20
o PC20(Fig. 1):
a) La sensibilitat indica la facilitat de la resposta
c) La PC20o PD20és la concentració o la dosi
acumu-lada de substància que genera una caiguda del 20% en el volum espiratori forçat en el primer se-gon (FEV1).
El concepte d’HRB no s’ha de confondre amb asma o sibilacions recurrents, ni equiparar hiperresposta amb hiperreactivitat. Tot i que la indicació més im-portant per estudiar l’HRB és millorar la comprensió sobre l’asma, també hi ha altres indicacions clíniques per valorar l’HRB en l’asma, per exemple: estudis epidemiològics, diagnòstic, protocol, valoració de la gravetat, monitoratge del tractament, estudis sobre efectes ambientals i ocupacionals, estudi d’asma de risc vital i avaluació de fàrmacs en assajos clínics. L’HRB s’estudia en el laboratori de funció pulmonar mitjançant la inhalació:
1. D’estímuls directes (metacolina, histamina, etc.). Actuen directament sobre les cèl·lules efectores responsables de l’obstrucció bronquial (múscul llis, epiteli bronquial, cèl·lules productores de moc, etc.).
2. D’estímuls indirectes (adenosina, sèrum salí hi-pertònic, pneumoal·lergògens, etc.). Actuen so-bre les cèl·lules neuronals i inflamatòries situades al bronqui, les quals en un segon pas estimulen les cèl·lules efectores.
Què és el test d’esforç?
És un test de valoració indirecta de l’HRB que s’uti-litza sovint en atenció primària per diagnosticar i classificar la gravetat de l’asma, ja que es pot fer fora del laboratori de funció pulmonar. L’exercici és un estímul broncoconstrictor que els asmàtics han de superar, ja que en la seva activitat normal diària se sotmeten a diversos tests d’esforç no reglats que po-den originar un broncospasme induït per l’exercici (BIE) que els afecti la qualitat de vida.
En la pràctica, BIE és equivalent a asma per exercici, però un 40% dels infants amb BIE no tenen un diagnòstic previ d’asma. En algun moment, el BIE afecta el 85% dels subjectes amb asma i el 35% d’atle-tes amb al·lèrgia sense asma. Per tant, el d’atle-test d’es-forç s’ha de fer periòdicament en els asmàtics, ja que la percepció de BIE és pobra en el pacient i menor en els pares3. La intensitat del BIE és un índex indirecte
d’inflamació bronquial4, i s’ha observat que la
dis-minució de les hores d’exercici es correlaciona amb el grau d’HRB5.
Els factors que condicionen la intensitat del BIE són la durada i la intensitat de l’exercici al costat de la humitat ambiental, la temperatura de l’aire, el vo-lum minut i la condició física del subjecte1. La
valo-ració del BIE es pot fer des de la simple observació clínica amb registre del flux espiratori màxim (PEF) abans i després d’un exercici fins al monitoratge
Fig. 1. Hiperresposta bronquial a metacolina.
bronquial, i es quantifica per la dosi llindar, és a dir, la primera dosi d’estímul que indueix una res-posta broncoconstrictora.
b) La reactivitat és l’increment de broncoconstricció que s’observa després de l’augment de la dosi d’estímul, i es tradueix per un pendent més o menys gran de la corba dosi d’estímul / resposta bronquial.
multicanal de la resposta cardiorespiratòria, seguint uns protocols estrictes. Les indicacions d’estudi del BIE són les següents:
a) Constatar la presència i la magnitud del BIE mateix. b) Valorar el grau de broncoprotecció d’un fàrmac
determinat.
c) Valorar la resposta antiinflamatòria als corticoi-des inhalats (CI).
d) Elaborar estudis epidemiològics d’asma. e) Controlar esportistes.
Protocol del test d’esforç
1. El ritme cardíac màxim per a un subjecte sa es pot xifrar en 210 pulsacions/min menys l’edat en anys. L’esforç s’ha de mantenir prop del 80% amb una durada de 6 min, i el control s’ha de fer de ma-nera manual o per telemetria.
2. El test ha de tenir l’inici i el final ràpids.
3. Després de finalitzar l’esforç, es mesura la funció pulmonar cada 1 o 2 minuts, i cada 5 min durant els següents 20 min.
4. La possible broncoconstricció assoleix el màxim entre els 2-5 min després d’haver finalitzat l’exercici, depenent de la intensitat i la durada de l’exercici efectuat.
5. El broncospasme cedeix espontàniament i es res-tauren les xifres basals entre els 30-60 min, o bé es reverteix inhalant salbutamol.
6. El test d’esforç és positiu si s’objectiva una cai-guda de β15% del FEV1o de β20% del PEF.
L’HRB viatja sola o en companyia?
Fonamentalment, el diagnòstic d’asma en la pràctica diària és clínic, i ajustat al concepte de «sibilacions o tos persistent en una situació en la qual l’asma és probable i s’han descartat altres malalties menys fre-qüents». Segons el tercer consens pediàtric sobre asma, s’accepta que un cas de tres o més episodis de sibilacions amb dispnea o sense (o dos el darrer any), i amb resposta al tractament broncodilatador és asma fins que es demostri el contrari6.Alguns autors consideren l’asma com una síndrome i no com una malaltia, a causa de l’existència de diferents fenotips definits pels tres components següents7:
1. Inflamació bronquial: amb variables com la inten-sitat, l’extensió i el tipus cel·lular.
2. HRB: es pot originar en el període neonatal o pos-teriorment, i mantenir-se o desaparèixer amb més o menys rapidesa, segons la relació amb l’ambient.
Aquest ambient, juntament amb els diferents fenotips de múscul llis i els diferents mediadors in-flamatoris generats, condiciona que la intensitat de l’HRB sigui diferent segons l’estímul bronco-constrictor que s’aplica a un subjecte determinat. 3. Obstrucció bronquial: instaurada prenatalment o
postnatalment, intermitent o persistent, reversi-ble o irreversireversi-ble.
L’origen, el protagonisme i la resposta al tractament d’aquests components són diferents. En el lactant genèticament disposat, la demostració d’HRB pot predir un futur asma2. I aquesta HRB inicialment
transitòria es pot convertir en permanent a conse-qüència de l’exposició repetida del subjecte a la con-taminació ambiental, els pneumoal·lergògens i certs virus que actuen com a inductors o provocadors. En experimentació animal s’ha demostrat que mitjançant interleucina-13 s’indueix HRB al cap de 6 a 24 hores sense que hi hagi inflamació prèvia, la qual es detecta per infiltrat eosinòfil, interleucina-5, eotaxina, etc., passades 48 hores8.
D’altra banda, la resposta dels marcadors de l’asma als CI depèn del temps. Així, després del tractament amb corticoides o de no exposar-se al pneumoal·ler-gògen responsable, s’observa una normalització ini-cial dels paràmetres inflamatoris, seguida de la mi-llora clínica i funcional, mentre que l’HRB pot tardar setmanes o mesos a disminuir, i el remodelatge pot ser persistent fins i tot en infants asmàtics asimp-tomàtics o en fases de remissió9-10(Fig. 2).
Fig. 2. Distinta evolució dels marcadors de l’asma en resposta al tracta-ment antiinflamatori. (Modificat de J. de Jongste. ON in clinical prac-tice. No 1/2002. www.aerocrine.com)
Objectius del tractament de l’asma
11-13Segons els diferents consensos, els objectius del trac-tament de l’asma són els següents:
1. Controlar els símptomes, incloent-hi els nocturns i l’asma d’esforç.
2. Prevenir les exacerbacions.
3. Aconseguir una funció pulmonar normal o gai-rebé normal.
La nova classificació de gravetat de
l’asma infantil
Per assolir els objectius assenyalats cal classificar la gravetat de l’asma sobre la base de paràmetres clí-nics i funcionals (Taula I), i segons el nivell adjudicat s’instaurarà un tractament més o menys intens (Taula II). Diversos grups espanyols de treball sobre l’asma han proposat una classificació diferent con-ceptualment de les classificacions anglosaxones, però amb els mateixos quatre esglaons de gravetat i de tractament12, 14.
Quins paràmetres s’utilitzen per
valorar la gravetat de l’asma?
1. La freqüència, la durada i la intensitat de les exa-cerbacions o crisis.
2. Les necessitats terapèutiques de ß2-agonistes per
aconseguir el control.
3. L’existència i intensitat dels símptomes durant els períodes intercrisis, i/o en relació amb l’esforç, i/o nocturns.
4. El càlcul de la variabilitat del PEF.
5. L’estudi de la funció pulmonar i de la reversibilitat de la possible obstrucció.
Pel que fa a l’apartat del PEF, cal assenyalar la im-portància que s’atorga en els consensos a l’ús de la variabilitat del PEF, tant en el diagnòstic de l’asma com en la catalogació del nivell de gravetat. L’objectiu és aconseguir una variabilitat menor del 20% [varia-bilitat = 100 x (millor PEF – pitjor PEF / millor PEF)]. No obstant això, l’estudi TRAP va assenyalar que els pediatres espanyols coneixen els consensos, però el 40% no disposen de mesurador de PEF a la consulta i la meitat dels que en tenen reconeix que no està entrenat per usar-lo15. La situació a Catalunya és
si-milar? En un altre estudi es van proporcionar mesura-dors de PEF amb memòria electrònica sense coneixe-ment del pacient, i es va demostrar que el 50% de les lectures registrades manualment als quaderns de l’asmàtic eren inventades i falsificades abans d’anar al control16.
La importància del monitoratge de la funció pulmonar és evident, sobretot en el grup amb asma persistent, que és el que registra una pèrdua més gran de FEV1.
A més, sempre s’ha de fer un test de broncodilatació la positivitat del qual no tan sols és diagnosticada d’asma, sinó que adjudica un nivell d’asma persistent moderat a l’asmàtic suposadament asimptomàtic. Alguns consensos12-13 indiquen la possibilitat de fer
un monitoratge de la inflamació i l’HRB com a mè-tode per optimitzar el control de l’asma. Així, ajustar el tractament antiinflamatori al grau d’HRB millora el seguiment de l’asma17, i una metaanàlisi demostra
que l’HRB descendeix el doble amb dosis β1.000 µg de CI que amb dosis 1.000 µg, tot i que ni tan sols les dosis més elevades normalitzen l’HRB de molts asmàtics18. Un altre estudi19indica que els pacients
als quals es van ajustar les dosis segons el nombre d’eosinòfils en l’esput induït tenen un seguiment més bo (menys exacerbacions amb la mateixa dosi de Cl) que si l’ajustament es va fer només seguint les recomanacions del consens britànic 2003. La persistèn-cia de les sibilacions recurrents s’assopersistèn-cia a l’atòpia, a l’HRB i a la pèrdua de funció pulmonar, i en el grup amb sibilacions d’inici tardà s’observa un grau d’HRB similar al dels que presenten sibilacions persistents, però amb pèrdua de funció pulmonar en aquests darrers 20. A més, l’HRB persistent asimptomàtica
TAULAI
Nivells de gravetat de l’asma en el nen* Exacerbacions amb exerciciSimptomes pulmonarFunció Episòdica Menys de 5 al any Bona tolerància FEV1> 80%,
Ocasional Intercrisis lliures Ocasionals i lleus Variabilitat sibilants després PEF <20%
d’exercici molt intens
Episòdica Menys de 8 al any Tos intensa o FEV1> 80%,
Freqüent Intercrisis lliures sibilants després Variabilitat d’exercici intens PEF <20%
(correr o riure en el nen petit)
Persistent Simptomes Sibilants > 1 cop FEV1 70-80%,
Moderada freqüents que per setmana Variabilitat alteren l’activitat desprès PEF 20 a 30%
normal diària d’exercici mínim i el son
Persistent Simptomes Sibilants FEV1< 70%,
Greu continuos i freqüents per Variabilitat ritme de vida exercici mínim PEF >30%
molt alterat
TAULAII
Tractament de l’asma crònica
Persistent 1. Glucocorticoide inhalat a dosi altes + B2- efecte
Greu perllongat +
2. Afegir Antileucotrié o Teofilina retard (?) 3. Afegir Glucocorticoide sistèmic Persistent 1. GCI a dosi baixes + B2 - efecte perllongat Moderada 2. GCI dosis baixes + Montelukast
3. GCI 400 mcg/24 h
Episòdica 1. GCI a dosi baixes: 100-200 mcg/24 h freqüent 2. Montelukast
Episòdica No cal tractament de manteniment ocasional
Es distingeixen dos patrons:
Patró 1 o episòdic: la majoria d’infants tenen asma lleu amb crisis més o menys freqüents i amb períodes intercrítics asimptomàtics. Segons la freqüència de les crisis, la classificació serà episòdica ocasional o episòdica freqüent.
Patró 2 o persistent: els infants tenen símptomes in-tercrisis amb intensitat i freqüència variable. Consti-tueixen els nivells d’asma persistent moderada i greu.
valorada als 9 anys s’associa amb risc de desenvolu-par asma en edats posteriors21. Però l’estudi de l’HRB
és molest i consumeix importants recursos de temps, personal i diners. D’altra banda, la inducció de l’es-put no és fàcil en pediatria.
Disposem d’un mètode ideal per fer
el monitoratge de la inflamació
bronquial en l’asma?
Aquest mètode és la determinació de la concentra-ció d’òxid nítric exhalat (ONE) procedent de les vies aèries distals (Fig. 3 i 4) i compleix les característi-ques ressenyades en la Taula III. La tècnica ja s’ha descrit a Pediatria Catalana22, i té l’inconvenient que
a Catalunya només n’hi ha tres equips. L’ONE està elevat en els asmàtics respecte dels sans i disminueix per acció dels CI i del montelukast.
broncodilatació i el test d’esforç són el cos del segui-ment, però la base és el pla escrit d’acció terapèutica i l’educació continuada de l’asmàtic i la seva família fets després d’un diagnòstic i una classificació de la gravetat correctes10, 23.
Fig. 3. Sistema de biofeed-back amb un plafó lluminós i un ninot que genera moviment amb les orelles i emet música mentre els registres de flux i pressió a la boca es mantenen estables. Temps aproximat per a 3 test reproduïbles: 5 minuts.
Fig. 4. La línia negra vertical o cursor de lectura permet seleccionar el punt en que els registres de flux i de pressió són més estables. Així, ob-tindrem automàticament la lectura del valor de l’ONE, ja que el sistema informàtic enregistra les dades de tota la maniobra d’exhalació. Aquest pacient a realitzat dos registres reproduibles en 55 segons.
L’estudi seriat de l’ONE pot ser una nova, excel·lent i complementària eina per diagnosticar i optimitzar el tractament de l’asma, sense oblidar que la valoració clínica, el consum de broncodilatadors i de recursos sanitaris, juntament amb l’espirometria, el test de
TAULAIII
Característiques del mètode ideal per a monitoritzar la inflamació asmàtica 1. Risc nul per al pacient
2. Fàcil i ràpid 3. Mínima cooperació 4. No falsificable
5. Aplicable a nens i adults
6. Reproduïble i validat biològicament 7. Reflecteix la fisiopatologia de l’asma
– Augmenta amb exposició a pneumoal·lèrgens – Disminueix mitjançant CI i montelukast 8. Suport diagnòstic
9. Diferencia els nivells de gravetat
10. Acceptat per l’American Thoracic Society, l’European Respiratori Society i la Food & Drug Administration
Tractament de l’infant amb sibilacions
Es planteja en tres apartats: bronquiolitis, sibilacions recurrents i asma.A. Bronquiolitis
En aquest procés observem el fenomen del tot o res. Una metaanàlisi recent conclou que no hi ha fàrmacs recomanables en el tractament de la bronquiolitis, però deixa la porta oberta a estudis rigorosament dissenyats24.
A.1. Corticoides orals
Un estudi esmentat en la metaanàlisi anterior afirma que cada quatre infants tractats amb dexa-metasona oral a urgències s’evita un ingrés25, i un
al-tre estudi posterior ressalta que la prednisolona oral (3 dies de tractament) fa disminuir l’estada hospi-talària, la durada i la gravetat de la bronquiolitis26.
És possible que la relativa ineficàcia dels CI en aquest procés sigui deguda a la demora en l’ús fins que no apareixen sibilacions i dificultat respiratòria. Que l’autor sàpiga, no hi ha cap estudi que valori aquest aspecte en lactants amb diagnòstic precoç mit-jançant estudi del virus respiratori sincicial (VRS) en secrecions nasals i tractament amb corticoides orals i broncodilatadors en un entorn de pediatria d’aten-ció primària semblant al nostre.
A.2. Broncodilatadors
a) ß2-adrenèrgics inhalats. Se suggereix un
tracta-ment de prova per si el quadre és una primera crisi d’asma o es tracta d’un infant amb sibilacions recurrents27.
b) Adrenalina. De tres estudis publicats el 200328-30,
només en un es constata la millora temporal dels símptomes.
c) Bromur d’ipratropi. No hi ha prou evidències per usar-lo31.
A.3. Sèrum salí hipertònic al 3%
Un petit estudi aleatori de doble cec fet amb lactants (mitjana 3 mesos) suggereix que nebulitzar l’adrena-lina mitjançant sèrum salí al 3% en lloc del 0.9% mi-llora la puntuació de gravetat clínica i redueix l’es-tada hospitalària en un dia32.
Situació real
En la pràctica diària, l’ús de salbutamol, ipratropi, corticoides sistèmics i inhalats és habitual. Una en-questa feta a pediatres anglesos constata que cap no utilitza adrenalina; el 45% utilitza ipratropi; el 15%, salbutamol, i el 31% administra corticoides en qualsevol bronquiolitis. Pel que fa als pediatres d’urgències dels Estats Units, el 96% utilitza bronco-dilatadors i el 82% aspiració de secrecions nasals35. Tot
això confirma que el tractament de la bronquiolitis és més empíric que basat en l’evidència.
Quins factors determinen l’evolució d’una bronquiolitis? Hi ha una predisposició estructural bronquial i immu-nològica a desenvolupar bronquiolitis després d’una infecció per VRS. Així, el grup que desenvolupa bron-quiolitis clínica té, respecte del grup de control, i prè-viament a la infecció, un menor flux espiratori màxim en la capacitat respiratòria funcional (V’maxFRC)
valo-rat mitjançant compressió toracoabdominal forçada. Fins i tot els fluxos mitjans valorats per espirometria són més petits que els del grup de control quan els mateixos infants s’estudien als 11 anys36.
També és destacable que quan un procés infecciós de vies altes evoluciona a bronquiolitis, els primers dies ja s’observa un excés de resposta Th2 o dèficit de Th1 valorat mitjançant estudi de citocines (IL4,10,12,18 i interferó- ), mentre que aquesta alte-ració no es veu en els controls amb una càrrega viral inicial idèntica i que no desenvolupen bronquiolitis37.
A més, en el lactant de mare fumadora s’observa una disminució de citocines Th1-Th2, i posteriorment un augment de la prevalença d’asma als 6 anys. L’expo-sició al fum de tabac es correlaciona amb una menor funció pulmonar neonatal en els infants amb sibila-cions precoces38.
Alguns autors han evidenciat que després de la bronquiolitis greu hi ha un augment significatiu d’asma i de sensibilització al·lèrgica demostrada als 3 i 7 anys39. No obstant això, l’estudi de Tucson afirma
que en la seva sèrie la bronquiolitis VRS (tots els ni-vells de gravetat) s’associa amb un augment del risc de sibilacions recurrent als 6 i 11 anys, però que als 13 anys aquest efecte desapareix, i tampoc observen en aquesta edat un augment de la sensibilització al·lèrgica en el grup amb bronquiolitis40.
Una esperança?
Finalment, cal comentar un recent estudi multicèntric, aleatori, de doble cec, amb 130 infants de 3 a 36 me-sos (mitjana de 9 meme-sos), ingressats per bronquiolitis amb VRS positiu, en què es va iniciar un tractament amb montelukast o placebo entre el tercer i el setè dies després de l’ingrés i durant 28 dies. La variable primària era el nombre de dies sense símptomes post-bronquiolitis. Els autors citen diferències significatives de dies lliures de símptomes entre tots dos grups: 22% en el grup de montelukast i 4% en el de placebo, i un retard significatiu de l’exacerbació següent41.
Evident-ment, cal fer estudis més amplis abans de recomanar l’ús de montelukast en les bronquiolitis.
B. Sibilacions recurrents en infants de
menys de cinc anys
B.1. Tractament simptomàtic Broncodilatadors
De vegades, l’efectivitat del tractament broncodi-latador simptomàtic en les fases agudes és limitat en els menors de 2 anys, però molt efectiu a partir d’aquesta edat.
Crisi aguda
Pas 1: de 2 a 4 pufs de salbutamol en cambra, fins a un màxim de 10 pufs, un per minut (recomanació grau A), o nebulitzar 2.5 mg (0.5 ml) de salbutamol. Si no millora…
Pas 2: repetir salbutamol i nebulitzar 0.25 de bromur d’ipratropi (recomanació grau A). Es poden nebulit-zar ß2-adrenèrgics barrejats amb ipratropi cada
20-30 minuts segons l’evolució.
Pas 3: asma greu. Enviar a urgències amb O2. Es pot
nebulitzar salbutamol (amb oxigen) a dosis de 0.25-0.50 mg/kg/h (màxim 30 mg/h).
Al domicili, l’eficàcia de la medicació inhalada s’ha d’optimitzar amb cambres pediàtriques sense càrrega electrostàtica i evitar les cambres d’adults o els in-vents casolans. Actualment, encara veiem lactants i preescolars que reben tractament inhalat sense cam-bra o amb cambres per a adults (amb una suposada mascareta pediàtrica que té un espai mort de 120 ml). Tampoc no s’haurien d’utilitzar broncodilata-dors per via oral.
Corticoides
El consens britànic de 200411indica que els
corticoi-des parenterals i orals tenen una eficàcia similar en l’exacerbació aguda (recomanació grau A).
Dosis en la crisi aguda
1a dosi de 0.5-1 mg/kg de prednisona o equivalent oral o parenteral. Dosis següents: hi ha discrepàncies en la dosi i la durada segons els diferents consensos, i suggereixen 1 o 2 mg/kg/dia, d’1 a 10 dies.
Evi-dentment, depèn de la gravetat i del sentit comú. Cap consens suggereix la disminució progressiva de la dosi de corticoides en les crisis agudes.
En un estudi recent, l’administració domiciliària de corticoides orals en la fase catarral d’infants amb si-bilacions induïdes per virus no va afectar l’evolució immediata42.
B.2. Tractament preventiu
Hi ha dues tendències. Un grup considera que la ma-joria de sibilacions recurrents són induïdes per virus, que aquests pacients no tindran símptomes en l’edat escolar i que el risc dels CI en aquests casos és supe-rior al benefici. Un altre grup recomana la introduc-ció precoç dels CI per controlar la inflamaintroduc-ció i l’HRB, i prevenir el remodelatge i l’obstrucció bronquial irreversible, i consideren que els beneficis del tracta-ment són superiors als riscos14.
En un supòsit teòric, molt diferent a la realitat del dia a dia, l’aproximació científica s’hauria de basar en la valoració de tres paràmetres:
a) Obstrucció bronquial reversible. La reversibilitat en l’infant no col·laborador es pot estudiar mit-jançant pletismografia, resistència per interrup-ció, resistències oscil·latòries o compressió dinà-mica toracoabdominal (només el lactant).
b) HRB. Les unitats de referència del nostre entorn disposen d’experiència amb metacolina o amb sè-rum salí hipertònic, i valoren la resposta mitjan-çant la pulsioximetria o les sibilacions audibles a la tràquea. Així, la presència d’HRB en lactants abans de qualsevol símptoma respiratori i en pre-escolars amb sibilacions de repetició o antecedent de bronquiolitis s’associa significativament amb la disminució del FEV1i amb asma als 6 anys2, 43.
c) Inflamació. Es pot estudiar mitjançant una ren-tada broncoalveolar o determinant l’ONE. En lac-tants menors de dos anys amb sibilacions recur-rents i antecedents d’atòpia familiar es pot demostrar inflació bronquial mitjançant ONE i dis-minució de la funció pulmonar per compressió to-racoabdominal, i s’observa que la fluticasona nor-malitza la inflamació però no la funció pulmonar44.
Aproximadament el 25-30% d’infants amb sibila-cions precoces (abans dels 3 anys) continuarà tenint-ne als 10 anys38, i seria idoni poder catalogar-los amb
certa precisió mitjançant els estudis esmentats prè-viament per aplicar un tractament preventiu. Atesa la impossibilitat de fer aquests estudis ni tan sols al grup en situació més greu, ja que només es disposa d’una infraestructura tècnica limitada, s’ha suggerit l’aplicació dels criteris del grup de Tucson per valorar el perfil de risc d’asma38, juntament amb l’estudi
precoç de la sensibilització al·lèrgica enfront d’ali-ments i pneumoal·lergògens mitjançant Phadiatop infant ® o prick test, ja que l’al·lèrgia és un factor de persistència de les sibilacions. A partir d’aquí, s’ha plantejat la possibilitat d’utilitzar antiinflamatoris
només en aquest subgrup amb la idea de disminuir en aquests el risc de remodelatge. Però en lactants no seleccionats amb sibilacions recurrents, fins i tot en una fase asimptomàtica, es pot demostrar mit-jançant una rentada broncoalveolar l’existència d’un infiltrat inflamatori amb neutròfils i eosinòfils, i un augment de leucotriens LTB4i LTE445.
Altres grups plantegen que el tractament antiinfla-matori amb CI o montelukast s’ha de basar en el ni-vell de gravetat de l’asma i mantenir-se al menys tres mesos per neutralitzar la possible inflamació i l’HRB, independentment dels antecedents familiars o de l’atòpia del pacient. De fet, aborden el tractament no tan sols d’una malaltia (asma) sinó d’una sín-drome formada per un espectre de trastorns fisiopa-tològics que generen símptomes d’asma o d’«una cosa semblant» a l’asma, però sempre excloent al-tres malalties menys comunes que simulen asma, com la fibrosi cística, malformacions, aspiració, im-munodeficiències, etc. i revalorant periòdicament el pacient.
Un plantejament similar suggereix que tots els in-fants neixen amb HRB. La pèrdua d’aquesta HRB és rapidíssima en el subjecte normal, i lenta en els in-fants amb sibilacions precoces amb un V’maxFRCbaix i
en els que tenen sibilacions postbronquiolitis46.
Tan-mateix, l’HRB és persistent en l’asma (Fig. 5). És el mateix raonament que emet el pediatre pràctic que assenyala com «hiperreactius» certs lactants o prees-colars amb sibilacions precoces, basant-se no en l’evi-dència sinó en la seva experiència.
Fig. 5. Proposta d’evolució de la HRB des del naixement fins a l’edat adulta. La mayoria de nens naixerien amb HRB. Els normals la perden rapidament en setmanes o mesos. La infecció vírica indueix una menor velocitat de perduda de la HRB, similar a la dels nens exposats al fum del tabac que tenen un menor fluix màxim en la capacitat residual fun-cional (V’maxFRC). Evidentment, els asmàtics persisteixen amb HRB.
La polèmica també apareix en la literatura. Una me-taanàlisi no observa el benefici en l’ús de dosis baixes de CI com a prevenció de les sibilacions episòdiques lleus induïdes per virus, tot i que suggereix que l’ús de dosis altes de CI durant els episodis aguts pot ser una ajuda terapèutica47. No obstant això, el consens
britànic de 2004 recomana iniciar el tractament an-tiinflamatori quan hi hagi clínica compatible amb asma i s’hagin exclòs altres diagnòstics. A més, sug-gereix que si la resposta als CI és desfavorable es re-plantegi el diagnòstic11.
En l’actualitat, el National of Heart, Lung and Blood Institut està patrocinant un estudi anomenat PEAK48
(Preventions of Early Asthma on Kids) per valorar si la introducció precoç de fluticasona (88 µg / 12 h) permet un control adequat de l’asma del lactant en el sentit que després de suspendre el tractament prolongat no reaparegui la clínica ni la HRB.
Recentment, en el congrés de l’European Respiratory Society s’ha comunicat un estudi multicèntric ano-menat PREVIA49. Inclou 549 infants de 2 a 5 anys amb
sibilacions induïdes per virasis en el període post-bronquiolitis, amb un seguiment de 48 setmanes i el registre de les exacerbacions. El montelukast res-pecte del placebo va disminuir les exacerbacions i l’ús de corticoides orals en el 32% i les necessitats de CI en el 40%. El mateix autor dirigeix un estudi en què es va valorar l’evolució durant un any d’infants amb sibilacions recurrents després d’administrar flu-ticasona 100 µg / 12 h contra placebo, i va observar que el grup amb tractament va tenir menys símpto-mes i exacerbacions que el grup control50. En
com-parar les gràfiques de resultats dels dos estudis an-teriors s’observa una diferència similar entre tots dos tractaments (fluticasona o montelukast) enfront del placebo, excepte a l’estiu, època en què no hi ha diferència entre els grups tractats i els grups placebo ja que és el període amb menys virasis.
C. Asma en infants més grans de cinc anys
El tractament farmacològic es basa en la teràpia es-glaonada, després de diagnosticar i catalogar el nivell de gravetat de l’asma14(Taules I i II).
Les pautes de tractament s’han d’acompanyar sem-pre d’un pla escrit d’autocontrol elaborat conjunta-ment entre el metge, la família i el pacient. El mè-tode més emprat és la targeta amb diferents colors (semàfor) fent servir punts de PEF adequats a cada pacient. Els registres de símptomes, de PEF o de tots dos al mateix temps tenen una eficàcia semblant, encara que els pacients amb mala percepció d’obs-trucció bronquial es beneficiaran del monitoratge del PEF11-14, 51.
C.1. Asma induït per exercici
És un problema específic i l’expressió d’un asma mal controlat que es pot observar a qualsevol edat. Els ß2-agonistes de curta i llarga durada reben una
recomanació de tipus A. Els antileucotriens acon-segueixen una recomanació de tipus A per a més grans de 12 anys i una recomanació de tipus C per al grup de 5 a 12 anys, respectivament11. És important
re-cordar que, segons l’Agència Mundial Antidoping (www.wada-ama.org), els esportistes de competició afectats de BIE han d’aportar un certificat mèdic amb els resultats de la broncoprovocació i un certificat ofi-cial que n’especifiqui el tractament.
C.2. Corticoides inhalats en l’asma episòdica freqüent: quant n’hi ha prou?
1. Començar amb dosis de 400 µg de budesonida o 200 µg de fluticasona. Són a prop del replà de la corba dosi/eficàcia.
2. Si l’infant roman sense símptomes, sense variabili-tat del PEF i sense broncodilatació positiva inter-crisis: disminuir 25-50% cada dos o tres mesos. 3. L’exposició sistèmica amb la mateixa dosi és
sem-blant als 2 i als 6 anys.
4. El control s’obté més ràpid amb dues dosis diàries. 5. El manteniment es pot fer amb una dosi diària de
budesonida (no està clar amb fluticasona). C.3. El problema de l’asma persistent moderada És un punt problemàtic, ja que es planteja fer un trac-tament amb CI a dosis baixes, juntrac-tament amb ß2
-ago-nistes d’efecte prolongat o montelukast, o bé pujar els CI a dosis mitjanes. A més, hi ha les variables de l’edat, els efectes indesitjables, el compliment i l’exis-tència de diferents fenotips d’asma.
L’estudi seriat de l’ONE podria ajudar el clínic. El 2003, la Food & Drug Administration va autoritzar l’ús dels analitzadors d’ONE per fer el monitoratge de la res-posta terapèutica antiinflamatòria en l’asma52.
El grup del National Jewish Medical and Research Center (Denver, Colorado), considerat en els últims tres anys com el millor hospital de malalties respi-ratòries dels Estats Units, suggereix l’ús de l’ONE per al diagnòstic diferencial i per fer el monitoratge de la resposta al tractament antiinflamatori10, ja que hi
ha respostes fenotípiques diferents 53-56. L’estudi
PEAK també farà servir la determinació d’ONE com a referència de la resposta al tractament amb CI48.
Fase inicial de control
Confirmen el diagnòstic d’asma i administren una tanda de corticoides orals més CI de manteniment per obtenir el valor d’estabilitat de l’ONE per a un pacient. Fase de seguiment
Si els símptomes persisteixen, l’augment de l’ONE sug-gereix incompliment del tractament o més necessitat de CI o d’un altre antiinflamatori. La broncodilatació positiva amb ONE normal afavoreix l’ús de ß2
-agonis-tes d’efecte prolongat. Si el pacient està asimptomàtic durant tres mesos, amb broncodilatació negativa i ONE estable, es controla la disminució del tractament fent el monitoratge de tots els paràmetres.
C.4. Fenotips d’asma en infants més grans amb asma greu
Aquesta classificació ha estat feta al Royal Brompton Hospital de Londres després d’estudiar amb profun-ditat (incloent-hi algunes biòpsies bronquials) in-fants asmàtics catalogats en algun moment com asma de difícil control a pesar de l’ús de ß2-agonistes
d’efecte prolongat i fluticasona 1000 ug/dia55-56.
Con-ceptualment, aquesta classificació seria extrapolable a l’asma no greu, i explicaria la diversitat de respos-tes que s’observen en la pràctica.
a) Asma sensible a corticoides. La majoria d’asmàtics pertanyen a aquest grup. La clínica i la funció pul-monar es normalitzen amb dosis altes de CI i sistè-mics. No es detecta inflamació amb BAL o biòpsia després del control clínic i es redueixen els corti-coides fent el monitoratge de l’ONE i els eosinòfils en esput. Si no es pot reduir la prednisona, s’usa ci-closporina com a estalviador de corticoides. b) Asma eosinòfila resistent als esteroides. Com
l’an-terior, però sense resposta clínica. Persisteix la infla-mació. Es confirma amb triamcinolona depot si hi ha dubtes sobre el compliment. S’utilitza ciclosporina. c) Asma no eosinòfila resistent als esteroides.
Pre-domini d’inflamació neutròfila. Hi ha dubtes sobre una infecció oculta o latent, i sobre una disminució de l’apoptosi dels neutròfils pels corticoides. Els macròlids bloquen la IL-8 (augmentada en aquest grup) i les teofil·lines acceleren l’apoptosi neutrò-fila. Un subgrup tractat amb azitromizina en tandes com en la fibrosi cística va tenir una bona resposta. d) Asma no inflamatòria amb HRB persistent. Tot i te-nir símptomes i una broncodilatació intensa, no s’e-videncia inflamació ni amb ONE ni amb biòpsia bronquial. Sembla lògic no administrar antiinflama-toris potents, i sí ß2-agonistes d’efecte prolongat.
e) Inflamació eosinòfila persistent sense símptomes. És probable que falti la pedra angular (l’etiologia de l’asma) que juntament amb la inflamació i l’HRB desencadenen els símptomes. Si els símpto-mes reapareixen, es tracten com en el grup sensi-ble a corticoides. S’extrapolen a l’adolescent en remissió clínica amb HRB, ONE elevat i augment d’eosinòfils en l’esput. Tot i que el remodelatge ja no sol progressar en aquesta edat –ja que és un fenomen precoç–, el dubte és si es tracta o no es tracta. Si fumen, possiblement desenvolupen la malaltia pulmonar crònica obstructiva.
f) Obstrucció persistent al flux aeri. Hi ha una obs-trucció no reversible amb ß2-agonistes i corticoides
sistèmics, però sense HRB ni inflamació. És com la bronquiolitis obliterant secundària a infecció per adenovirus o aspiració. Necessita una medicació mínima. El diagnòstic es fa mitjançant tomografia de tòrax d’alta resolució.
g) Compliment inadequat. No prendre la medicació és la causa més important de la suposada re-sistència als corticoides. La predicció és difícil i en molts casos hi ha un increment de l’ONE. Si hi ha símptomes importants, s’estabilitza el pacient amb triamcinolona depot i desapareix la resistència als corticoides. No s’ha de culpar el pacient, però cal oferir-li suport psiquiàtric.
h) Mala percepció de l’obstrucció. Pot ser per supra o infra percepció. Els primers són tractats en excés. Els segons són infratractats, i alguns se situen en asma de risc vital. En aquest grup, els CI fan aug-mentar la percepció a l’obstrucció i cal utilitzar mesuradors de PEF. Tot i que la mala percepció és molt freqüent en l’asma infantil, hi ha pocs in-fants amb asma de risc vital.
Aquests autors insisteixen que els pacients que no es controlin amb 400 µg de CI es derivin per fer-ne un estudi en profunditat: funció pulmonar amb test de broncodilatació postcorticoides sistèmics per obtenir el punt de màxima funció pulmonar, esput induït, ONE i altres productes exhalats, valoració de l’HRB, i els casos difícils de controlar, practicar rentada bron-coalveolar i biòpsia transbronquial.
El futur
En el futur, la identificació d’un determinat polimor-fisme podrà suggerir l’exposició precoç a un determi-nat i innocu antigen per aconseguir una prevenció primària o secundària de l’asma. Així, en infants asmàtics que presenten el genotip GSTM1 null (gen relacionat amb la tolerància a l’estrès oxidatiu) i que van rebre placebo o suplements de vitamines C i E, s’ha observat l’efecte protector d’aquests antioxi-dants sobre la caiguda de la funció pulmonar per efecte de l’exposició a altes concentracions d’ozó ambiental57.
Tenint en compte que el futur és demà, probablement el monitoratge de l’asma passi pel control telemàtic i pel disseny d’equips que determinin paràmetres funcionals i d’inflamació que permetin valorar les «empremtes digitals» dels diferents fenotips asmà-tics, cosa que combinada amb els coneixements dels polimorfismes genètics permetrà aplicar la farmaco-genòmica a la clínica.
Abans que arribi el futur, és a dir, avui, el pitjor ene-mic dels infants amb sibilacions és el tabaquisme pas-siu (actiu en els adolescents)51. El 65% de les
estu-diants universitàries d’una escola d’infermeria són fumadores actives reconegudes, i en el 50% de les no fumadores es detecten valors elevats de cotinina en orina, fet que indica una significativa exposició pas-siva al fum del tabac (dades personals no publicades). Probablement, en el futur molts dels seus fills seran nens i nenes amb sibilacions. Fem prou per evitar-ho?
Bibliografia
1 Liñán S, Reverté C, Cobos N. Exploración funcional respiratoria en el niño colaborador. A: Cobos N, Pé-rez-Yarza E, eds. Tratado de Neumologia Infantil. Madrid: Ed Ergon: 2003; 151-182.
2 Palmer L, Rye P, Gibson N, Burton P, Landau L, Le Souëf P. Airway responsiveness in early infancy pre-dicts asthma, lung function, and respiratory symp-toms by school age. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 37-42.
3 Panditi S, Silverman M. Perception of exercise indu-ced asthma by children and their parents. Arch Dis Child 2003; 88: 807-811.
4 Anderson S. Exercise-induced asthma in children: a marker of airway inflammation. Med J Aust 2002; 177 (6 Suppl): S61-63.
5 Nystad W, Stigum H, Carlsen KH. Increased level of bronchial responsiveness in inactive children with asthma. Respir Med 2001; 95: 806-810.
6 Warner JO, Naspitz CK, Cropp GJA, for the Interna-tional Pediatric Asthma Consensus Group. Third In-ternational Paediatric Consensus statement on the management of childhood asthma. Pediatr Pulmo-nol 1998; 25: 1-17.
7 Bush A. Classification of phenotypes. Pediatr Pul-monol 2004; Suppl 26:30-33.
8 Townley. What factors cause bronchial hyperres-ponsiveness? Airway inflammation and eosinophilia are only part of the puzzle. Ann Allergy Asthma Im-munol 2003; 90: 176-178.
9 Gaga M, Zervas E, Loukides S. The usefulness of in-flammatory markers in monitoring treatment res-ponses in asthma. Clin Exp Allergy 2003; 33: 855-858.
10 Bates C, Silkoff P. Exhaled nitric oxide in asthma:
From bench to bedside. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 256-262.
11 British Guideline on the Management of Asthma.
Update-2004. Disponible a http://www.sign.ac.uk/ guidelines/fulltext/63/update2004.html (data accés URL: 7-06-2004).
12 Guía española de manejo del asma-GEMA-2003 (1a
ed.), 2003. Disponible a http://www.gemasma.com/ documentos.htm (data accés URL: 17-05-2004).
13 GINA Workshop Report, Updated November, 2003.
Disponible a http://www.ginasthma.com/wr_clean.pdf (data accés URL: 7-05-2003).
14 Villa Asensi J. Reverté C, Cobos N. Tratamiento del
asma. A: Cobos N, Pérez-Yarza E, eds. Tratado de Neu-mologia Infantil. Madrid: Ed Ergon: 2003; 599-619.
15 Escribano A, García-Marcos L, Garde J, Morell J,
Pe-llegrini J, Castro-Rodríguez J. Estudio TRAP: trata-miento y recursos en el asma pediátrico en España. An Pediatr 2003; 58(Supl 1): 73-74.
16 Kamps AW, Roorda RJ, Brand PL. Peak flow diaries
in childhood asthma are unreliable. Thorax. 2001; 56: 180-182.
17 Sont J, Willems L, Bel E, van Krieken J, Vandenbroucke
J, Strerk P. Clinical control and histopathologic out-come of asthma when using airway hyperresponsi-veness as an additional guide to long-term treat-ment. The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1999;159 (4 Pt 1): 1043-1051.
18 Currie G, Fowler S, Lipworth B. Dose response of
in-haled corticosteroids on bronchial hyperresponsive-ness: a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90: 194-198.
19 Green R, Brightling C, McKenna S, Hargadon B, Parker
D, Bradding P et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1715-1718.
20 Kurukulaaratchy RJ, Fenn MH, Waterhouse LM,
Matthews SM, Holgate ST, Arshad SH. Characteriza-tion of wheezing phenotypes in the first 10 years of life. Clin Exp Allergy 2003; 33: 573-578.
21 Rasmussen F, Taylor D, Flannery E, Cowan J, Greene J,
Herbison G, et al. Outcome in adulthood of asymp-tomatic airway hyperresponsiveness in childhood: A longitudinal population study. Ped Pulmonol 2002, 33: 164-171.
22 Reverté C, Cobos N, Gartner S, Liñán S. Estudi de l’òxid
nítric exhalat en una població normal i asmàtica. Pe-diatria Catalana 1999; 59: 63-68.
23 Wolf FM, Guevara JP, Grum CM, Clark NM, Cates CJ.
Educational interventions for asthma in children. Cochrane Database Syst Rev 2003; (1): CD000326.
24 Evidence Report/Technology Assessment Nº 69.
Ma-nagement of bronchiolitis in infants and children. Agency for Healthcare Research and Quality. Dispo-nible a http://www.ahrq.gov/clinic/epcsums/bronc-sum.pdf (data accés URL: 12-01-2004).
25 Schuh S, Coates AL, Binnie R, Allin T, Goia C, Corey M,
et al. Efficacy of oral dexamethasone in outpatients with acute bronchiolitis. J Pediatr 2002; 140: 27-32.
26 Csonka P, Kaila M, Laippala P, Iso-Mustajarvi M,
Ve-sikari T, Ashorn P. Oral prednisolone in the acute management of children age 6 to 35 months with viral respiratory infection-induced lower airway di-sease: a randomized, placebo-controlled trial. J Pe-diatr 2003; 143: 725-730.
27 Kellner JD, Ohlsson A, Gadomski AM, Wang EE.
Bronchodilators for bronchiolitis. Cochrane Data-base Syst Rev 2000; 2: CD001266.
28 Patel M, Platt R, Pekeles GS, Ducharme F. A
rando-mized, controlled trial of the effectiveness of nebu-lized therapy with epinephrine compared with al-buterol and saline in infants hospitalized for acute viral bronchiolitis. J Pediatrics 2002; 141: 818-824.
29 Hartling L, Wiebe N, Russell K, Patel M, Klassen T. A
meta-analysis of randomized controlled trials eva-luating the efficacy of epinephrine for the treat-ment of acute viral bronchiolitis. Arch Pediatr Ado-lesc Med. 2003; 157: 957-964.
30 Wainwright C, Altamirano L, Cheney M, Cheney J,
Barber S, Price D et al. A multicenter, randomized, double-blind, controlled trial of nebulized epineph-rine in infants with acute bronchiolitis. N Engl J Med 2003; 349: 27-35.
31 Everard ML, Bara A, Kurian M, Elliott TM, Ducharme
F. Anticholinergic drugs for wheeze in children un-der the age of two years. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD001279.
32 Mandelberg A, Tal G, Witzling M, Someck E, Houri
S, Balin A et al. Nebulized 3% hypertonic saline so-lution treatment in hospitalized infants with viral bronchiolitis. Chest 2003; 123: 481-487.
33 Chavasse RJ, Bastian-Lee Y, Seddon P. How do we
treat wheezing infants? Evidence or anecdote. Arch Dis Child 2002; 87: 546-547.
34 Barben J, Hammer J. Current management of acute
bronchiolitis in Switzerland. Swiss Med Wkly 2003; 133: 9-15.
35 Mallory M, Shay D, Garrett J, Bordley C.
Bronchioli-tis management preferences and the influence of pulse oximetry and respiratory rate on the decision to admit. Pediatrics 2003; 111: e45-51.
36 Turner SW, Young S, Landau L, Le Souëf P. Reduced
lung function both before bronchiolitis and at 11 years. Arch Dis Child 2002; 87: 417-420.
37 Legg J, Hussain I, Warner J, Johnston S, Warner J. Type
1 and Type 2 cytokine imbalance in acute respira-tory syncytial virus bronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 633-639.
38 Taussig LM, Wright AL, Holberg CJ, Halonen M,
Morgan WJ, Martinez FD. Tucson Children’s Respira-tory Study: 1980 to present. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 661-675.
39 Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B.
Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1501-1507.
40 Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, Holberg CJ,
Halo-nen M, Taussig LM et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999; 354: 541-545.
41 Bisgaard H. A randomized trial of montelukast in
respiratory syncytial virus postbronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 379-383.
42 Oommen A, Lambert P, Grigg J. Efficacy of a short
course of parent-initiated oral prednisolone for vi-ral wheeze in children aged 1-5 years: randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 1433-1438.
43 Saga R, Mochizuki H, Tokuyama K, Morikawa A.
Re-lationship between bronchial hyperresponsiveness and development of asthma in wheezy infants. Chest 2001; 119: 685-690.
44 Moeller A, Franklin P, Straub D, Hall G, Wildhaber J,
Stick J. Inhaled fluticasone diproprionate decreases levels of nitric oxide in recurrently wheezy infants. Eur Respir J 2003; suppl 38, c2512.
45 Krawiec M, Westcott J, Chu H, Balzar S, Trudeau J,
Sch-wartz LB et al. Persistent wheezing in very young chil-dren is associated with lower respiratory inflamma-tion. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1338-1343.
46 Hopp R. Recurrent wheezing in infants and young
children and bronchial hyperresponsiveness: a pers-pective. Clin Rev Allergy Immunol 2003; 24: 7-18.
47 McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for
episo-dic viral wheeze of childhood. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2): CD001107.
48 Guilbert TW, Morgan WJ, Krawiec M, Lemanske RF
Jr, Sorkness C, Szefler SJ et al. The Prevention of Early Asthma in Kids study: design, rationale and methods for the Childhood Asthma Research and Education network. Control Clin Trials 2004; 25: 286-310.
49 Bisgaard H, Zielen S, Giles L, Menten J, Polos P.
Mon-telukast and the prevention of viral induced asthma (The PREVIA Study). Eur Respir J 2003; suppl 38: c3343.
50 Bisgaard H, Allen D, Milanowski J, Kalev I, Willits L,
Davies P. Twelve-month safety and efficacy of inhaled fluticasone propionate in children aged 1 to 3 years with recurrent wheezing. Pediatrics 2004;113(2): e87-94.
51 Cobos N. Asma infantil: soluciones para mejorar el
día a día. Barcelona. Ed Oxigen-Viena, 2003.
52 FDA Consumer magazine, Breath test monitors
asthma. 2003. Disponible a http://www. fda.gov/fdac/ departs/2003/403_upd.html#asthma (data accés URL: 25-11-2003).
53 Strunk R, Szefler S, Phillips B, Zeiger R, Chinchilli V.
Larsen G et al. Relationship of exhaled nitric oxide to clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 883-892.
54 Payne DN, Wilson NM, James A, Hablas H, Agrafioti
C, Bush A. Evidence for different subgroups of diffi-cult asthma in children. Thorax 2001; 56: 345-350.
55 Bush A. Phenotype specific treatment of asthma in
childhood. Paediatr Respir Rev 2004; 5 Suppl A:S93-101.
56 Bush A. Treatment options of asthma in infancy.
Pe-diatr Pulmonol Suppl 2004; 26: 20-22.
57 Romieu I, Sienra-Monge JJ, Ramírez-Aguilar M,
Mo-reno-Macías H, Reyes-Ruiz NI, Navarro E et al. Ge-netic polymorphism of GSTM1 and antioxidant sup-plementation influence lung function in relation to ozone exposure in asthmatic children in Mexico City. Thorax 2004; 59: 8-10.
