ANEXO I
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Tracleer comprimidos de 62,5 mg con cubierta pelicular
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 62,5 mg de bosentan (monohidrato de bosentan). Lista de excipientes, en 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido con cubierta pelicular:
De forma redonda, biconvexa, color naranja-blanco con cubierta pelicular y «62,5» grabado en un lado.
4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad del ejercicio en pacientes con estado funcional del grado III. Se ha observado eficacia en:
· HAP primaria
· HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa 4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento sólo deberá ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. El tratamiento con Tracleer se iniciará a una dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando luego paulatinamente la dosis hasta los 125 mg, dos veces al día. Los comprimidos se administrarán oralmente por la mañana y por la noche, con o sin alimentos. En el caso de empeoramiento clínico (e.g. reducción de la distancia en la prueba de 6 minutos de marcha en por lo menos un 10% comparado con la medición previa al tratamiento) pese al tratamiento con Tracleer durante 8 semanas como mínimo (dosis prevista durante 4 semanas por lo menos), deberá considerarse terapias alternativas. No obstante, algunos de estos pacientes que no muestran respuesta después de 8 semanas de tratamiento con Tracleer pueden responder de manera favorable después de un tratamiento adicional de 4 a 8 semanas. Si se decide retirar el Tracleer, ello deberá hacerse de manera paulatina mientras se introduce una terapia alternativa.
En el caso de empeoramiento clínico ulterior pese al tratamiento con Tracleer (i.e., después de varios meses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo. Ciertos pacientes que no
responden bien a 125 mg de Tracleer dos veces al día pueden mejorar ligeramente su capacidad para el ejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos veces al día. Deberá realizarse una detenida
evaluación de riesgos/beneficios, teniendo en cuenta que el aspecto de toxicidad hepática depende de la dosis (ver las secciones 4.4 y 5.1).
Interrupción del tratamiento
Existe experiencia limitada con la interrupción brusca de Tracleer. No se ha observado ninguna prueba de rebote al efecto. Sin embargo, para evitar el posible empeoramiento clínico nocivo debido a un efecto de rebote potencial, deberá considerarse una reducción paulatina de la dosis (reducida a la mitad durante 3 a 7 días). Se recomienda intensificar la vigilancia durante el periodo de interrupción.
Dosificación en insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (i.e., Child-Pugh clase A) (ver la sección 5.2). Tracleer está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Dosificación en insuficiencia renal
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes sometidos a diálisis (ver la sección 5.2).
Dosificación en los ancianos
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años de edad. Niños
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tracleer en pacientes menores de 12 años de edad. Pacientes con peso corporal bajo
Se tiene experiencia limitada en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg. 4.3 Contraindicaciones
· Hipersensibilidad al bosentan o a alguno de los excipientes
· Child-Pugh clase B o C, i.e., insuficiencia hepática de moderada a grave (ver la sección 5.2) · Valores de línea base de las aminotransferasas hepáticas, i.e. aspartatoaminotransferasas (AST)
y/o alaninaminotransferasas (ALT), 3 veces mayores que el límite superior normal (ver la sección 4.4)
· Empleo concomitante de ciclosporina A (ver la sección 4.5) · Embarazo
· Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver las secciones 4.4, 4.5 y 4.6)
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La eficacia de Tracleer no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave. No hay datos disponibles sobre supervivencia. Deberá considerarse la transferencia a una terapia recomendada en la fase grave de la enfermedad (e.g., epoprostenol) si se empeora la condición clínica (ver la sección 4.2).
No hay datos suficientes disponibles para establecer la eficacia y seguridad del empleo concomitante de epoprostenol y Tracleer. No existen pruebas para recomendar esta combinación.
El equilibrio de riesgos/beneficios del bosentan no ha sido establecido en pacientes con estado funcional OMS de la clase I o II de hipertensión arterial pulmonar. No se han realizado otros estudios sobre la hipertensión arterial pulmonar secundaria que no sean los relacionados con las enfermedades del tejido conectivo (principalmente esclerodermia).
El tratamiento con Tracleer sólo deberá iniciarse si la presión arterial sistólica sistémica es superior a los 85 mmHg.
Función hepática
Los aumentos de las aminotransferasas hepáticas, i.e., aspartatoaminotransferasas y
cambios en enzimas hepáticos se produjeron típicamente en las 16 primeras semanas del tratamiento (ver la sección 4.8). Dicho aumento puede deberse en parte a la inhibición competitiva de las sales biliares de los hepatocitos pero otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos,
probablemente también están involucrados en la incidencia de insuficiencia hepática. No se excluye la acumulación de bosentan en los hepatocitos que puede conducir a citólisis con una lesión hepática potencialmente grave, o un mecanismo inmunológico. El riesgo de insuficiencia hepática también puede aumentar cuando productos medicinales que son inhibidores de la bomba de exportación de sal en bilis (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamida y ciclosporina A (ver las secciones 4.3 y 4.5) son administrados simultáneamente con bosentan, pero los datos disponibles son limitados.
Los niveles de aminotransferasa hepática deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y luego a intervalos mensuales. Además, los niveles de aminotransferasa deben determinarse 2 semanas después de cualquier aumento en la dosis.
Recomendaciones en caso de aumentar ALT / AST
Niveles ALT/AST Recomendaciones de vigilancia y tratamiento
> 3 y £ 5 ´ ULN Confirmar mediante otra prueba hepática; si se confirma, reducir la dosis o detener el tratamiento (ver la sección 4.2), y vigilar los niveles de
aminotransferasa por lo menos cada 2 semanas. Si los niveles de
aminotransferasa regresan a los valores previos al tratamiento, considerar si continuar o reintroducir la dosis de Tracleer según las condiciones descritas más abajo.
> 5 y £ 8 ´ ULN Confirmar mediante otra prueba hepática; si se confirma, detener el
tratamiento (ver la sección 4.2), y vigilar los niveles de aminotransferasa por lo menos cada 2 semanas. Si los niveles de aminotransferasa regresan a los valores previos al tratamiento, considerar si reintroducir Tracleer, según las condiciones descritas más abajo.
> 8 ´ ULN Deberá detenerse el tratamiento y no considerarse la reintroducción de la dosificación de Tracleer.
En caso de manifestarse síntomas clínicos de lesión hepática asociados, i.e., náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome semejante a la gripe (artralgia, mialgia, fiebre), deberá detenerse el tratamiento y no considerarse la reintroducción de dosificación de Tracleer.
Reintroducción de tratamiento
La reintroducción del tratamiento con Tracleer sólo deberá considerarse si los posibles beneficios del tratamiento con Tracleer compensan los riesgos potenciales y si los niveles de aminotransferasa en el hígado están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a un
hepatólogo. La reintroducción debe adaptarse a las directrices detalladas en la sección 4.2. Los niveles de aminotransferasa hepática deberán luego verificarse en los primeros 3 días de su
re-introducción, luego después de otras 2 semanas más, y de conformidad con las recomendaciones anteriores a partir de entonces.
ULN = Upper Limit of Normal (Límite superior del normal) Concentración de hemoglobina
En el tratamiento con bosentan se ha observado una reducción modesta en la concentración de
hemoglobina relacionada con la dosis, la cual probablemente se deba a la hemodilución (ver la sección 4.8). Los descensos de hemoglobina relacionados con bosentan no son progresivos, y se estabilizan después de las primeras 4–12 semanas de tratamiento. Se recomienda verificar las concentraciones de hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, cada mes durante los primeros 4 meses, y trimestralmente a partir de entonces. Si se manifiesta un descenso clínicamente relevante en la concentración de hemoglobina, deberá llevarse a cabo una evaluación e investigación adicionales para determinar la causa y requerimiento de tratamiento específico.
Uso en mujeres en edad fértil
El tratamiento con Tracleer no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil a menos que utilicen un método anticonceptivo fiable (ver la sección 4.5) y que el resultado de la prueba de embarazo previa al tratamiento sea negativa (ver la sección 4.6). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer.
Empleo concomitante con otros productos medicinales
Glibenclamida: Tracleer no debe emplearse de manera concomitante con glibenclamida debido a un riesgo aumentado de aminotransferasas hepáticas elevadas (ver la sección 4.5). Deberá ser empleado un producto medicinal antidiabético alternativo en pacientes en los cuales está indicado un tratamiento antidiabético.
Fluconazol: no se recomienda el empleo concomitante de Tracleer con fluconazol (ver la sección 4.5). Si bien no se ha estudiado, esta combinación puede resultar en elevados incrementos de las
concentraciones de bosentan en el plasma.
Deberá evitarse la administración concomitante de ambos inhibidores CYP3A4 y CYP2C9 al mismo tiempo (ver la sección 4.5).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Bosentan es un inductor de las isoenzimas (CYP) P450 citocromas, CYP2C9 y CYP3A4. Los datos in vitro también sugieren una inducción de la CYP2C19. Por consiguiente, las concentraciones en plasma de sustancias metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se administra
simultáneamente el Tracleer. Deberá considerarse la posibilidad de verse alterada la eficacia de los productos medicinales metabolizados por estos isoenzimas. La dosificación de estos productos puede requerir ajuste después del inicio, cambio de dosis o interrupción del tratamiento concomitante con Tracleer.
Bosentan es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estas isoenzimas puede aumentar la concentración en plasma de bosentan (ver ketoconazol). La influencia de los inhibidores CYP2C9 en la concentración de bosentan no se ha estudiado. La combinación deberá emplearse con cautela. La administración concomitante con fluconazol, que inhibe principalmente el CYP2C9, pero hasta cierto punto también CYP3A4, podría conducir a elevados aumentos de las concentraciones en plasma de bosentan. Esta combinación no se recomienda (ver la sección 4.4). Por las mismas razones, no se recomienda la administración concomitante de un potente inhibidor de CYP3A4 (tal como el
ketoconazol, itraconazol y ritonavir) y un inhibidor de CYP2C9 (tal como el voriconazol) con Tracleer (ver la sección 4.4).
Anticonceptivos hormonales: no se han realizado estudios de interacción específicos con
anticonceptivos hormonales (incluidos los anticonceptivos orales, inyectables e implantables). Debido a que los estrógenos y prostagenos son parcialmente metabolizados por el CYP450, existe la
posibilidad de que falle la anticoncepción cuando se administra simultáneamente el Tracleer. Así pues, las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo adicional o alternativo fiable durante el tratamiento con Tracleer (ver las secciones 4.3 y 4.6).
Estudios específicos de interacción de fármacos han demostrado lo siguiente:
Ciclosporina A: la administración simultánea de Tracleer y ciclosporina A es contraindicada (ver la sección 4.3). De hecho, cuando se administra simultáneamente, las concentraciones iniciales mínimas de bosentan fueron aproximadamente unas 30 veces más elevadas que las determinadas después de administrar el bosentan solo. A un estado estable, las concentraciones de bosentan en plasma fueron de 3 a 4 veces más elevadas que con el bosentan solo. El mecanismo de esta interacción se desconoce. Las concentraciones en plasma de ciclosporina A (un substrato del CYP3A4) disminuyen en aproximadamente un 50%.
Glibenclamida: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días, disminuyó las concentraciones en plasma de glibenclamida (un substrato del CYP3A4) en un 40% con una posible disminución significativa del efecto hipoglucémico. Las concentraciones en plasma de bosentan también disminuyeron en un 29%. Además, se observó un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas en pacientes tratados con esta terapia concomitante. Tanto la glibenclamida como el bosentan inhiben la bomba de exportación de sal en bilis, lo cual podría explicar las aminotransferasas elevadas. En este contexto, no deberá emplearse esta combinación (ver la sección 4.4). No se tienen disponibles datos de interacción de productos medicinales con las otras sulfonilureas.
Warfarina: la administración simultánea de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6 días, redujo las concentraciones en plasma de la S-warfarina (un sustrato de la CYP2C9) y de la R-warfarina (un sustrato de la CYP3A4) en un 29% y 38% respectivamente. La experiencia clínica de administración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterial
pulmonar, no resultó en cambios clínicos relevantes en la INR (Relación Normalizada Internacional) o dosis de warfarina (línea base comparada con el final de los estudios clínicos). Además, la frecuencia de los cambios en la dosis de warfarina durante los ensayos debido a cambios en INR, o debido a acontecimientos adversos fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y placebo. No es necesario ajustar la dosis de warfarina y agentes anticoagulantes orales similares cuando se inicia el bosentan, pero se recomienda intensificar la vigilancia de INR, especialmente durante el inicio del bosentan y el periodo de dosigicacióu ascendente.
Simvastatina: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días redujo las concentraciones en plasma de simvastatina (un sustrato de la CYP3A4), y su metabolito activo, el b-hidroxiácido en un 34% y 46% respectivamente. Las concentraciones en plasma de bosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Debería considerarse vigilar los niveles de colesterol y el ajuste de la dosis subsiguiente.
Ketoconazol: la administración simultánea de 62,5 mg de Tracleer dos veces al día durante 6 días y ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4, aumentó las concentraciones en plasma de bosentan aproximadamente el doble. No es necesario ajustar la dosis de Tracleer, si bien deberían considerarse unos efectos incrementados de Tracleer. Aunque no se ha demostrado por medio de estudios in vivo, se esperan aumentos similares en las concentraciones de bosentan en plasma con los otros potentes inhibidores del CYP3A4 (tales como itraconazol y ritonavir). No obstante, cuando se combinan con un inhibidor del CYP3A4, los pacientes que no metabolizan bien el CYP2C9 están en riesgo de
exponerse a aumentos de concentraciones de bosentan en plasma que pueden ser de una magnitud más elevada, lo cual puede conducir a posibles efectos adversos dañinos.
Digoxina: la administración simultánea de 500 mg de bosentan dos veces al día durante 7 días disminuyó el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y 23% respectivamente. El mecanismo de esta interacción puede ser la inducción de P-glicoproteína. Esta interacción es poco probable que revista relevancia clínica.
4.6 Embarazo y lactancia Embarazo
Estudios realizados en animales han demostrado una toxicidad reproductora (teratogenicidad, embriotoxicidad; ver la sección 5.3). No se dispone de datos sobre el uso de Tracleer en mujeres embarazadas. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos, por lo que se debería considerar que Tracleer es potencialmente teratógeno en el ser humano, y no se utilizará durante el embarazo. Las mujeres no deberán quedar embarazadas durante por lo menos 3 meses después de terminarse el tratamiento con Tracleer. Tracleer está contraindicado en el embarazo (ver la sección 4.3).
Las mujeres en edad fértil deberán usar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con Tracleer y durante por lo menos 3 meses después de terminarse el tratamiento. Tracleer puede
neutralizar el efecto de los anticonceptivos hormonales (ver la sección 4.5). Así pues, las mujeres en edad fértil no deberán usar anticonceptivos hormonales como único método anticonceptivo, sino que
deberán emplear otro método adicional o alternativo confiable de anticoncepción. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer.
Las mujeres que queden embarazadas mientras reciben tratamiento con Tracleer deberán ser informadas de los posibles riesgos para el feto.
Uso durante la lactancia
Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Deberá aconsejarse a las mujeres en período de lactancia tratadas con Tracleer que interrumpan la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Tracleer puede causar mareos pudiendo interferir la conducciòn de vehiculos o màquinas.
4.8 Reacciones adversas Acontecimientos adversos
Ensayos controlados con placebo en general
En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales fueron por indicaciones no relacionadas con hipertensión arterial pulmonar, un total de 677 pacientes recibieron tratamiento con bosentan a una dosis diaria que osciló entre los 100 mg y los 2000 mg, y 288 pacientes fueron tratados con placebo. La duración prevista del tratamiento osciló entre las 2 semanas y los 6 meses. Las reacciones farmacológicas adversas que se presentaron con mayor frecuencia en bosentan (³ 3% en los pacientes tratados con bosentan, con una diferencia de ³ 2%) que en los pacientes tratados con placebo, fueron dolores de cabeza (15,8% vs 12,8%), sofocos (6,6% vs 1,7%), trastornos de la función hepática (5,9% vs 2,1%), edema de extremidades inferiores (4,7% vs 1,4%) y anemia (3,4% vs 1,0%), todos los cuales estuvieron relacionados con la dosis.
Ensayos controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar
En la tabla siguiente se resumen las reacciones farmacológicas adversas ocurridas en un ³ 3% de los pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos controlados con placebo de hipertensión arterial pulmonar, y que fueron más frecuentes en estos pacientes:
Reacciones farmacológicas adversas ocurridas en un ³³³³ 3% de los pacientes, y con más frecuencia en pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día), en ensayos controlados con placebo de hipertensión pulmonar arterial
Sistema corporal / Acontecimiento adverso Placebo Tracleer (gral.)
N = 80 N = 165
No. % No. % Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Infección del tracto respiratorio superior 9 11% 20 12%
Nasofaringitis 6 8% 18 11%
Neumonía 1 1% 5 3%
Trastornos cardíacos
Edema de las extremidades inferiores 4 5% 13 8%
Palpitaciones 1 1% 8 5%
Edema 2 3% 7 4%
Trastornos gastrointestinales
Dispepsia – 7 4%
Sequedad bucal 1 1% 5 3%
Dolor de cabeza 16 20% 36 22% Trastornos vasculares
Sofocos 4 5% 15 9%
Hipotensión 3 4% 11 7%
Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos
Prurito – 6 4%
Trastornos generales y en la zona de administración
Fatiga 1 1% 6 4%
Trastornos hepatobiliares
Función hepatica anormal 2 3% 14 8%
Nota: solamente se incluyen acontecimientos adversos que se manifiestan desde el comienzo del tratamiento hasta 1 día de calendario después del tratamiento. Cada paciente puede exhibir más de un acontecimiento adverso.
A la dosis de mantenimiento recomendada, o a la dosis doble (i.e., 125 ó 250 mg dos veces al día), las reacciones farmacológicas adversas que se produjeron con más frecuencia con Tracleer que con placebo (³ 3% de los pacientes tratados con Tracleer, con una diferencia de ³ 2%) fueron
nasofaringitis, sofocos, función hepática anormal, edema de extremidades inferiores, hipotensión, palpitaciones, dispepsia, fatiga y prurito. Las reacciones farmacológicas adversas que se produjeron en el ³ 1% y < 3% de estos pacientes, y con más frecuencia con Tracleer que con placebo (diferencia de ³ 2%) fueron anemia, enfermedad de reflujo gastroesofágico y hemorragia rectal, todos en un 2,4% con Tracleer comparado con un 0% con placebo.
Las interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos, durante ensayos clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, fueron menos frecuentes en los pacientes tratados con Tracleer que en los tratados con placebo (5,5% vs 10%, respectivamente).
Anormalidades analíticas
Anormalidades analíticas hepáticas
El empleo de bosentan se ha asociado con un aumento de las aminotransferasas hepáticas dependiente de la dosis, i.e., aspartatoaminotransferasas y alaninaminotransferasas. Los cambios en enzimas hepáticos se produjeron generalmente en las 16 primeras semanas del tratamiento, normalmente se desarrollaron de manera paulatina y fueron principalmente asintomáticos. Regresaron en todos los casos durante el programa clínico, a los valores previos al tratamiento sin secuelas entre pocos días y 9 semanas de manera espontánea, después de reducir la dosis o de interrumpir la administración.
El mecanismo de este efecto adverso es poco claro. Estos aumentos en aminotransferasas pueden invertirse espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento de Tracleer, o después de la reducción de la dosis, pero puede ser necesaria una interrupción o suspensión (ver la sección 4.4).
En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales se refirieron a indicaciones distintas a la hipertensión arterial pulmonar, fueron observados un aumento en aminotransferasas hepáticas en más de 3 veces el límite superior de lo normal (ULN) en el 11,2% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 1,8% de los pacientes tratados con placebo. Aumentos de bilirubina hasta > 3 ´ ULN fueron asociados con aumentos de aminotransferasa (> 3 ´ ULN) en 2 de los 658 (0,3%) pacientes tratados con bosentan. Nueve de los 74 pacientes tratados con bosentan que mostraban aumentos de aminotransferasas hepáticas (> 3 ´ ULN), también mostraban síntomas tales como dolor abdominal, náuseas/vómitos y fiebre.
En estudios de pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el índice de aumentos de
aminotransferasas hepáticas (> 3 ´ ULN) fue del 12,7% en los tratados con bosentan (N = 165), del 11,6% en los tratados con 125 mg dos veces al día y del 14,3% en los tratados con 250 mg dos veces
al día. Fueron observados aumentos multiplicados por ocho en el 2,1% de pacientes de HAP tratados con 125 mg dos veces al día y en el 7,1% de pacientes de HAP tratados con 250 mg dos veces al día. Hemoglobina
El descenso medio en la concentración de hemoglobina desde la línea base hasta la terminación del ensayo en pacientes tratados con bosentan fue de 0,9 g/dl y de 0,1 g/dl en los tratados con placebo. En ocho estudios controlados con placebo se observó un descenso clínicamente relevante en la
hemoglobina (descenso del > 15% con respecto a la línea base y < 11 g/dl) en el 5,6% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 2,6% en los pacientes tratados con placebo. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, se observaron descensos clinicamente relevantes en hemoglobina del 3,0% y 1,3% en los pacientes tratados con bosentan y placebo, respectivamente.
4.9 Sobredosis
Se ha administrado bosentan en dosis única hasta los 2400 mg en voluntarios sanos y hasta
2000 mg/día durante 2 meses en pacientes con una enfermedad que no sea hipertensión pulmonar. El efecto secundario más común fue dolor de cabeza de intensidad leve a moderada.
No se tiene experiencia específica de sobredosis con Tracleer por encima de las dosis descritas anteriormente. La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá un soporte cardiovascular activo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antihipersinbles, código ATC: C02KX01 Mecanismo activo
Bosentan es un antagonista doble de los receptores de la endotelina (ARE) con afinidad por los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento de la potencia cardiaca sin aumento de frecuencia.
La endotelina-1 neurohormona (ET-1) es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, y también favorece la fibrosis, la proliferación celular, hipertrofia cardiaca, y la remodelación, siendo además proinflamatorio. Estos efectos son mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETA y ETB situados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las concentraciones de ET-1 en tejidos y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades de tejidos
conectivos, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel patogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca, en ausencia de un antagonista de los receptores de endotelina, las concentraciones de
elevadas de ET-1 están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades. Bosentan compite con la unión de ET-1 y otros péptidos ET a ambos receptores ETA y ETB, con una afinidad ligeramente superior por los receptores ETA (Ki = 4,1–43 nM) que por los receptores ETB (KI = 38–730 nM). Bosentan específicamente antagoniza los receptores ET y no se une a otros receptores.
Eficacia
Modelos animales
En modelos animales de hipertensión pulmonar, la administración oral crónica de bosentan prolongó la supervivencia, redujo la resistencia vascular pulmonar e invirtió la hipertrofia vascular pulmonar y la hipertrofia ventricular derecha. En los modelos animales de fibrosis pulmonar, bosentan redujo el depósito de colágeno contenido en los pulmones.
Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
Fueron realizados dos ensayos aleatorizados, tipo doble ciego, multicentro, controlados con placebo en 32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352, BREATHE-1) pacientes con la clase funcional OMS III-IV hipertensión arterial pulmonar (hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonar secundaria principalmente a esclerodermia). Después de 4 semanas de tratamiento con 62,5 mg de Tracleer dos veces al día, las dosis de mantenimiento estudiadas en estos ensayos fueron de 125 mg dos veces al día en AC-052-351 y 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día en AC-052-352. Tracleer fue agregado a la terapia actual del paciente, en la cual se podría incluir una combinación de anticoagulantes, vasodilatadores (e.g., bloqueadores del canal de calcio), diuréticos, oxígeno y digoxina, pero no epoprostenol. Como control se empleó placebo además de la terapia actual. El principal punto de equivalencia para cada estudio fue un cambio en la distancia de marcha de 6 minutos a las primera 12 semanas para el primer estudio, y de 16 semanas para el segundo estudio. En ambos ensayos, el tratamiento con Tracleer se tradujo en aumentos significativos de la capacidad para el ejercicio. Los aumentos corregidos con placebo en la distancia de marcha comparado con la línea base fueron de 76 metros (p = 0,02; prueba t) y 44 metros (p = 0,0002; prueba U de Mann-Whitney) en el principal punto de equivalencia de cada ensayo, respectivamente. Las diferencias entre los dos grupos de 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día no demostraron ser estadísticamente significativas, pero se observó una tendencia hacia una mejora de la capacidad para el ejercicio en el grupo tratado con 250 mg dos veces al día.
La mejora en la distancia de marcha se manifestó aparente a las 4 semanas de tratamiento, claramente evidente a las de 8 semanas de tratamiento y se mantuvo uniforme durante un total de 28 semanas de tratamiento tipo doble ciego en un subconjunto predefinido de poblaciones de pacientes.
En un análisis de respuesta retrospectiva basado en cambiar la distancia de marcha, la clase funcional OMS y disnea de los 95 pacientes aleatorizados a 125 mg dos veces al día de Tracleer en los ensayos controlados con placebo, se descubrió que en la semana 8, 66 pacientes habían mejorado, 22 estaban estables y 7 habían deteriorado. De los 22 pacientes estables en la semana 8, 6 mejoraron en la semana 12/16 y 4 deterioraron comparado con la línea base. De los 7 pacientes que deterioraron en la semana 8, 3 mejoraron en la semana 12/16 y 4 deterioraron comparado con la línea base.
Los parámetros hemodinámicos invasivos fueron evaluados sólo en el primer estudio. El tratamiento con Tracleer condujo a un aumento significativo en el índice cardiaco asociado con una reducción significativa en presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presión atrial derecha media.
Fue observada una reducción de los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar en el tratamiento con Tracleer. La medición de disnea durante las pruebas de marcha mostró una mejora de los pacientes tratados con Tracleer. En el ensayo AC-052-352, el 92% de los 213 pacientes fueron clasificados a la línea base como clase funcional OMS III y el 8% como clase IV. El tratamiento con Tracleer condujo a una mejora de la clase funcional OMS en el 42,4% de los pacientes (30,4% en los tratados con placebo). El cambio general en la clase funcional OMS durante ambos ensayos fue significativamente mejor entre los pacientes tratados con Tracleer comparado con los pacientes tratados con placebo. El tratamiento con Tracleer fue asociado con una reducción significativa en la tasa de empeoramiento clínico, comparado con los tratados con placebo a las 28 semanas (10,7% comparado con 37,1%, respectivamente: p = 0,0015).
No existen datos algunos sobre el efecto del bosentan en la supervivencia. 5.2 Propiedades farmacocinéticas
No hay disponibles datos farmacocinéticos después de la administración oral en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica grave, semejantes en muchos aspectos a pacientes con hipertensión arterial pulmonar, la exposición a bosentan fue de 30% a 40% más alta que en voluntarios sanos.
El bosentan exhibe una farmacocinética dependiente de la dosis y del tiempo. La eliminación y el volumen de la distribución disminuyen con dosis intravenosas incrementadas y aumentan con el tiempo. Después de la administración oral, la exposición sistémica es proporcional a la dosis hasta 500 mg. A dosis orales más elevadas, Cmax y AUC aumentan menos que en proporción a la dosis. Absorción
En voluntarios sanos, la biodisponibilidad absoluta de bosentan es aproximadamente del 50%, y no se ve afectada por el alimento. Las concentraciones en plasma máximas se alcanzan en un período de 3 a 5 horas.
Distribución
Bosentan se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 98%), principalmente a la albúmina. Bosentan no penetra en los eritrocitos.
Un volumen de distribución (Vss) de unos 18 litros fue determinado después de una dosis intravenosa de 250 mg.
Biotransformación y eliminación
Después de una dosis intravenosa única de 250 mg, la eliminación fue de 8,2 l/h. La media vida de eliminación terminal (t1/2) es de 5,4 horas.
Después de la administración de dosis múltiples, las concentraciones en plasma de bosentan disminuyen gradualmente al 50%–65% de las observadas después de la administración de dosis únicas. Esta disminución probablemente se debe a la autoinducción de enzimas hepáticas metabolizantes. Se alcanza un estado estable en un plazo de 3 a 5 días.
Bosentan es eliminado por excreción biliar después de su metabolismo hepático por las isoenzimas del sistema citocromo P450, CYP3A4 y CYP2C9. Menos del 3% de la dosis oral administrada se recupera en la orina.
Bosentan forma tres metabolitos, de los cuales sólo uno es farmacológicamente activo y puede contribuir con hasta el 20% del efecto de bosentan.
Bosentan es un inductor de las CYP3A4 y CYP2C9 y posiblemente también de la CYP2C19 y la P-glicoproteína. In vitro, bosentan inhibe la bomba de exportación de sal en bilis en cultivos de hepatocitos. Datos in vitro han demostrado que el bosentan no ejercía ningún efecto inhibitorio en las isoenzimas CYP probadas (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por consiguiente, no se espera que el bosentan aumente las concentraciones en plasma de productos médicos metabolizados por estos isoenzimas.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Basados en el alcance investigado de cada variable, no se espera que la farmacocinética de bosentan se vea influida por sexo, cuerpo, peso, raza o edad en la población adulta hasta cualquier punto relevante. No se tienen disponibles datos cinéticos sobre niños o adolescentes menores de 15 años.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) no fueron observados cambios relevantes en la farmacocinética. El estado estable AUC del bosentan fue un 9% más alto y el AUC de Ro 48-5033 fue un 33% más alto en pacientes con insuficiencia hepática leve que en los voluntarios sanos. La farmacocinética del bosentan no ha sido estudiada en pacientes con insuficencia hepática Child-Pugh clase B o C.
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15–30 ml/min), las concentraciones en plasma de bosentan disminuyeron aproximadamente en un 10%. Las
concentraciones en plasma de los metabolitos de bosentan aumentaron alrededor del doble en estos pacientes comparado con voluntarios que presentaban una función renal normal. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se tiene experiencia clínica específica en pacientes sometidos a diálisis. Basados en las propiedades fisicoquímicas y el alto nivel de
aglutinación de proteínas, no se espera que el bosentan sea eliminado de la circulación mediante el diálisis hasta un punto significativo (ver la sección 4.2).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Un estudio de carcinogenicidad de 2 años con ratones mostró un índice combinado aumentado de carcinomas y adenomas hepatocelulares en machos, pero no en hembras, a concentraciones en plasma alrededor de 2 a 4 veces las concentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano. Con ratas, la administración oral de bosentan durante 2 años produjo un pequeño aumento
significativo en el índice combinado de carcinomas y adenomas celulares foliculares tiroideos en machos, pero no en hembras, tratados a una concentración en plasma de alrededor de 9 a 14 veces las concentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano. El bosentan demostró ser negativo en pruebas de genotoxicidad. Se observó alguna prueba de desequilibrio hormonal tiroideo leve inducido por bosentan en ratas. Sin embargo, no se demostró en modo alguno que bosentan afectara la función tiroidea (tiroxina, TSH) en el humano.
Se desconoce el efecto del bosentan sobre la función mitocondrial.
Bosentan demostró ser teratogénico en ratas a niveles de plasma superiores a 1,5 veces las
concentraciones en plasma alcanzadas a la dosis terapéutica en el humano. Los efectos teratogénicos, incluidas malformaciones de cabeza, cara y grandes vasos, fueron dependientes de la dosis. Las similitudes del patrón de malformaciones observadas con otros antagonistas de los receptores de la ET y en ratones carentes de ET indican un efecto de clase. Deberán adoptarse las precauciones apropiadas en las mujeres en edad fértil (ver las secciones 4.3, 4.4, 4.6).
En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra a concentraciones en plasma 21 y 43 veces, respectivamente, del nivel terapéutico en el humano, no se observaron efectos en espermiograma, movilidad y viabilidad, o en la eficacia del apareamiento o fertilidad, como tampoco se observaron ningunos efectos adversos en el embrión previo a la implantación o en la implantación.
6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido: Almidón de maíz Almidón pregelatinizado
Glicolato sódico de almidón (tipo A) Povidona K90
Dibehenato de glicerol Estearato de magnesio
Cubierta pelicular: Hipromelosa
Triacetato de glicerol Talco
Dióxido de titanio (E171) Oxido de hierro amarillo (E172) Oxido de hierro rojo (E172) Dispersión acuosa de etilcelulosa. 6.2 Incompatibilidades No aplicable.
6.3 Periodo de validez 2 años
6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Blisters de PVC/PE/PVDC/aluminio conteniendo 14 comprimidos de cubierta pelicular. Envases de cartón conteniendo 14, 56 ó 112 comprimidos de cubierta pelicular.
Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Actelion Registration Ltd
90 Fetter Lane (ground floor) Londres EC4A 7JP
Reino Unido
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Tracleer comprimidos de 125 mg con cubierta pelicular
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 125 mg de bosentan (monohidrato de bosentan). Lista de excipientes, en 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido con cubierta pelicular:
De forma ovalada, biconvexa, color naranja-blanco con cubierta pelicular y «125» grabado en un lado.
4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) para mejorar los síntomas y la capacidad del ejercicio en pacientes con estado funcional del grado III. Se ha observado eficacia en:
· HAP primaria
· HAP secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa 4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento sólo deberá ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. El tratamiento con Tracleer se iniciará a una dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando luego paulatinamente la dosis hasta los 125 mg, dos veces al día. Los comprimidos se administrarán oralmente por la mañana y por la noche, con o sin alimentos. En el caso de empeoramiento clínico (e.g. reducción de la distancia en la prueba de 6 minutos de marcha en por lo menos un 10% comparado con la medición previa al tratamiento) pese al tratamiento con Tracleer durante 8 semanas como mínimo (dosis prevista durante 4 semanas por lo menos), deberá considerarse terapias alternativas. No obstante, algunos de estos pacientes que no muestran respuesta después de 8 semanas de tratamiento con Tracleer pueden responder de manera favorable después de un tratamiento adicional de 4 a 8 semanas. Si se decide retirar el Tracleer, ello deberá hacerse de manera paulatina mientras se introduce una terapia alternativa.
En el caso de empeoramiento clínico ulterior pese al tratamiento con Tracleer (i.e., después de varios meses de tratamiento), este tratamiento deberá ser evaluado de nuevo. Ciertos pacientes que no
responden bien a 125 mg de Tracleer dos veces al día pueden mejorar ligeramente su capacidad para el ejercicio cuando la dosis se aumenta a 250 mg dos veces al día. Deberá realizarse una detenida
evaluación de riesgos/beneficios, teniendo en cuenta que el aspecto de toxicidad hepática depende de la dosis (ver las secciones 4.4 y 5.1).
Interrupción del tratamiento
Existe experiencia limitada con la interrupción brusca de Tracleer. No se ha observado ninguna prueba de rebote al efecto. Sin embargo, para evitar el posible empeoramiento clínico nocivo debido a un efecto de rebote potencial, deberá considerarse una reducción paulatina de la dosis (reducida a la mitad durante 3 a 7 días). Se recomienda intensificar la vigilancia durante el periodo de interrupción.
Dosificación en insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (i.e., Child-Pugh clase A) (ver la sección 5.2). Tracleer está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Dosificación en insuficiencia renal
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes sometidos a diálisis (ver la sección 5.2).
Dosificación en los ancianos
No se requiere un ajuste de dosis en pacientes mayores de 65 años de edad. Niños
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tracleer en pacientes menores de 12 años de edad. Pacientes con peso corporal bajo
Se tiene experiencia limitada en pacientes con un peso corporal inferior a 40 kg. 4.3 Contraindicaciones
· Hipersensibilidad al bosentan o a alguno de los excipientes
· Child-Pugh clase B o C, i.e., insuficiencia hepática de moderada a grave (ver la sección 5.2) · Valores de línea base de las aminotransferasas hepáticas, i.e. aspartatoaminotransferasas (AST)
y/o alaninaminotransferasas (ALT), 3 veces mayores que el límite superior normal (ver la sección 4.4)
· Empleo concomitante de ciclosporina A (ver la sección 4.5) · Embarazo
· Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable (ver las secciones 4.4, 4.5 y 4.6)
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
La eficacia de Tracleer no ha sido establecida en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave. No hay datos disponibles sobre supervivencia. Deberá considerarse la transferencia a una terapia recomendada en la fase grave de la enfermedad (e.g., epoprostenol) si se empeora la condición clínica (ver la sección 4.2).
No hay datos suficientes disponibles para establecer la eficacia y seguridad del empleo concomitante de epoprostenol y Tracleer. No existen pruebas para recomendar esta combinación.
El equilibrio de riesgos/beneficios del bosentan no ha sido establecido en pacientes con estado funcional OMS de la clase I o II de hipertensión arterial pulmonar. No se han realizado otros estudios sobre la hipertensión arterial pulmonar secundaria que no sean los relacionados con las enfermedades del tejido conectivo (principalmente esclerodermia)
El tratamiento con Tracleer sólo deberá iniciarse si la presión arterial sistólica sistémica es superior a los 85 mmHg.
Función hepática
Los aumentos de las aminotransferasas hepáticas, i.e., aspartatoaminotransferasas y
cambios en enzimas hepáticos se produjeron típicamente en las 16 primeras semanas del tratamiento (ver la sección 4.8). Dicho aumento puede deberse en parte a la inhibición competitiva de las sales biliares de los hepatocitos pero otros mecanismos, que no han sido claramente establecidos,
probablemente también están involucrados en la incidencia de insuficiencia hepática. No se excluye la acumulación de bosentan en los hepatocitos que puede conducir a citólisis con una lesión hepática potencialmente grave, o un mecanismo inmunológico. El riesgo de insuficiencia hepática también puede aumentar cuando productos medicinales que son inhibidores de la bomba de exportación de sal en bilis (BSEP), e.g., rifampicin, glibenclamida y ciclosporina A (ver las secciones 4.3 y 4.5) son administrados simultáneamente con bosentan, pero los datos disponibles son limitados.
Los niveles de aminotransferasa hepática deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y luego a intervalos mensuales. Además, los niveles de aminotransferasa deben determinarse 2 semanas después de cualquier aumento en la dosis.
Recomendaciones en caso de aumentar ALT / AST
Niveles ALT/AST Recomendaciones de vigilancia y tratamiento
> 3 y £ 5 ´ ULN Confirmar mediante otra prueba hepática; si se confirma, reducir la dosis o detener el tratamiento (ver la sección 4.2), y vigilar los niveles de
aminotransferasa por lo menos cada 2 semanas. Si los niveles de
aminotransferasa regresan a los valores previos al tratamiento, considerar si continuar o reintroducir la dosis de Tracleer según las condiciones descritas más abajo.
> 5 y £ 8 ´ ULN Confirmar mediante otra prueba hepática; si se confirma, detener el
tratamiento (ver la sección 4.2), y vigilar los niveles de aminotransferasa por lo menos cada 2 semanas. Si los niveles de aminotransferasa regresan a los valores previos al tratamiento, considerar si reintroducir Tracleer, según las condiciones descritas más abajo.
> 8 ´ ULN Deberá detenerse el tratamiento y no considerarse la reintroducción de la dosificación de Tracleer.
En caso de manifestarse síntomas clínicos de lesión hepática asociados, i.e., náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome semejante a la gripe (artralgia, mialgia, fiebre), deberá detenerse el tratamiento y no considerarse la reintroducción de dosificación de Tracleer.
Reintroducción de tratamiento
La reintroducción del tratamiento con Tracleer sólo deberá considerarse si los posibles beneficios del tratamiento con Tracleer compensan los riesgos potenciales y si los niveles de aminotransferasa en el hígado están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda pedir consejo a un
hepatólogo. La reintroducción debe adaptarse a las directrices detalladas en la sección 4.2. Los niveles de aminotransferasa hepática deberán luego verificarse en los primeros 3 días de su
re-introducción, luego después de otras 2 semanas más, y de conformidad con las recomendaciones anteriores a partir de entonces.
ULN = Upper Limit of Normal (Límite superior del normal) Concentración de hemoglobina
En el tratamiento con bosentan se ha observado una reducción modesta en la concentración de
hemoglobina relacionada con la dosis, la cual probablemente se deba a la hemodilución (ver la sección 4.8). Los descensos de hemoglobina relacionados con bosentan no son progresivos, y se estabilizan después de las primeras 4–12 semanas de tratamiento. Se recomienda verificar las concentraciones de hemoglobina antes de iniciar el tratamiento, cada mes durante los primeros 4 meses, y trimestralmente a partir de entonces. Si se manifiesta un descenso clínicamente relevante en la concentración de hemoglobina, deberá llevarse a cabo una evaluación e investigación adicionales para determinar la causa y requerimiento de tratamiento específico.
Uso en mujeres en edad fértil
El tratamiento con Tracleer no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil a menos que utilicen un método anticonceptivo fiable (ver la sección 4.5) y que el resultado de la prueba de embarazo previa al tratamiento sea negativa (ver la sección 4.6). Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer.
Empleo concomitante con otros productos medicinales
Glibenclamida: Tracleer no debe emplearse de manera concomitante con glibenclamida debido a un riesgo aumentado de aminotransferasas hepáticas elevadas (ver la sección 4.5). Deberá ser empleado un producto medicinal antidiabético alternativo en pacientes en los cuales está indicado un tratamiento antidiabético.
Fluconazol: no se recomienda el empleo concomitante de Tracleer con fluconazol (ver la sección 4.5). Si bien no se ha estudiado, esta combinación puede resultar en elevados incrementos de las
concentraciones de bosentan en el plasma.
Deberá evitarse la administración concomitante de ambos inhibidores CYP3A4 y CYP2C9 al mismo tiempo (ver la sección 4.5).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Bosentan es un inductor de las isoenzimas (CYP) P450 citocromas, CYP2C9 y CYP3A4. Los datos in vitro también sugieren una inducción de la CYP2C19. Por consiguiente, las concentraciones en plasma de sustancias metabolizadas por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se administra
simultáneamente el Tracleer. Deberá considerarse la posibilidad de verse alterada la eficacia de los productos medicinales metabolizados por estos isoenzimas. La dosificación de estos productos puede requerir ajuste después del inicio, cambio de dosis o interrupción del tratamiento concomitante con Tracleer.
Bosentan es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estas isoenzimas puede aumentar la concentración en plasma de bosentan (ver ketoconazol). La influencia de los inhibidores CYP2C9 en la concentración de bosentan no se ha estudiado. La combinación deberá emplearse con cautela. La administración concomitante con fluconazol, que inhibe principalmente el CYP2C9, pero hasta cierto punto también CYP3A4, podría conducir a elevados aumentos de las concentraciones en plasma de bosentan. Esta combinación no se recomienda (ver la sección 4.4). Por las mismas razones, no se recomienda la administración concomitante de un potente inhibidor de CYP3A4 (tal como el
ketoconazol, itraconazol y ritonavir) y un inhibidor de CYP2C9 (tal como el voriconazol) con Tracleer (ver la sección 4.4).
Anticonceptivos hormonales: no se han realizado estudios de interacción específicos con
anticonceptivos hormonales (incluidos los anticonceptivos orales, inyectables e implantables). Debido a que los estrógenos y prostagenos son parcialmente metabolizados por el CYP450, existe la
posibilidad de que falle la anticoncepción cuando se administra simultáneamente el Tracleer. Así pues, las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo adicional o alternativo fiable durante el tratamiento con Tracleer (ver las secciones 4.3 y 4.6).
Estudios específicos de interacción de fármacos han demostrado lo siguiente:
Ciclosporina A: la administración simultánea de Tracleer y ciclosporina A es contraindicada (ver la sección 4.3). De hecho, cuando se administra simultáneamente, las concentraciones iniciales mínimas de bosentan fueron aproximadamente unas 30 veces más elevadas que las determinadas después de administrar el bosentan solo. A un estado estable, las concentraciones de bosentan en plasma fueron de 3 a 4 veces más elevadas que con el bosentan solo. El mecanismo de esta interacción se desconoce. Las concentraciones en plasma de ciclosporina A (un substrato del CYP3A4) disminuyen en aproximadamente un 50%.
Glibenclamida: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días, disminuyó las concentraciones en plasma de glibenclamida (un substrato del CYP3A4) en un 40% con una posible disminución significativa del efecto hipoglucémico. Las concentraciones en plasma de bosentan también disminuyeron en un 29%. Además, se observó un mayor riesgo de aumento de las aminotransferasas en pacientes tratados con esta terapia concomitante. Tanto la glibenclamida como el bosentan inhiben la bomba de exportación de sal en bilis, lo cual podría explicar las aminotransferasas elevadas. En este contexto, no deberá emplearse esta combinación (ver la sección 4.4). No se tienen disponibles datos de interacción de productos medicinales con las otras sulfonilureas.
Warfarina: la administración simultánea de bosentan a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6 días, redujo las concentraciones en plasma de la S-warfarina (un sustrato de la CYP2C9) y de la R-warfarina (un sustrato de la CYP3A4) en un 29% y 38% respectivamente. La experiencia clínica de administración concomitante de bosentan con warfarina en pacientes con hipertensión arterial
pulmonar, no resultó en cambios clínicos relevantes en la INR (Relación Normalizada Internacional) o dosis de warfarina (línea base comparada con el final de los estudios clínicos). Además, la frecuencia de los cambios en la dosis de warfarina durante los ensayos debido a cambios en INR, o debido a acontecimientos adversos fue similar entre los pacientes tratados con bosentan y placebo. No es necesario ajustar la dosis de warfarina y agentes anticoagulantes orales similares cuando se inicia el bosentan, pero se recomienda intensificar la vigilancia de INR, especialmente durante el inicio del bosentan y el periodo de dosigicacióu ascendente.
Simvastatina: la administración simultánea de 125 mg de Tracleer dos veces al día durante 5 días redujo las concentraciones en plasma de simvastatina (un sustrato de la CYP3A4), y su metabolito activo, el b-hidroxiácido en un 34% y 46% respectivamente. Las concentraciones en plasma de bosentan no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Debería considerarse vigilar los niveles de colesterol y el ajuste de la dosis subsiguiente.
Ketoconazol: la administración simultánea de 62,5 mg de Tracleer dos veces al día durante 6 días y ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4, aumentó las concentraciones en plasma de bosentan aproximadamente el doble. No es necesario ajustar la dosis de Tracleer, si bien deberían considerarse unos efectos incrementados de Tracleer. Aunque no se ha demostrado por medio de estudios in vivo, se esperan aumentos similares en las concentraciones de bosentan en plasma con los otros potentes inhibidores del CYP3A4 (tales como itraconazol y ritonavir). No obstante, cuando se combinan con un inhibidor del CYP3A4, los pacientes que no metabolizan bien el CYP2C9 están en riesgo de
exponerse a aumentos de concentraciones de bosentan en plasma que pueden ser de una magnitud más elevada, lo cual puede conducir a posibles efectos adversos dañinos.
Digoxina: la administración simultánea de 500 mg de bosentan dos veces al día durante 7 días disminuyó el AUC, Cmax y Cmin de digoxina en un 12%, 9% y 23% respectivamente. El mecanismo de esta interacción puede ser la inducción de P-glicoproteína. Esta interacción es poco probable que revista relevancia clínica.
4.6 Embarazo y lactancia Embarazo
Estudios realizados en animales han demostrado una toxicidad reproductora (teratogenicidad, embriotoxicidad; ver la sección 5.3). No se dispone de datos sobre el uso de Tracleer en mujeres embarazadas. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos, por lo que se debería considerar que Tracleer es potencialmente teratógeno en el ser humano, y no se utilizará durante el embarazo. Las mujeres no deberán quedar embarazadas durante por lo menos 3 meses después de terminarse el tratamiento con Tracleer. Tracleer está contraindicado en el embarazo (ver la sección 4.3).
Las mujeres en edad fértil deberán usar un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con Tracleer y durante por lo menos 3 meses después de terminarse el tratamiento. Tracleer puede
neutralizar el efecto de los anticonceptivos hormonales (ver la sección 4.5). Así pues, las mujeres en edad fértil no deberán usar anticonceptivos hormonales como único método anticonceptivo, sino que
deberán emplear otro método adicional o alternativo confiable de anticoncepción. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Tracleer.
Las mujeres que queden embarazadas mientras reciben tratamiento con Tracleer deberán ser informadas de los posibles riesgos para el feto.
Uso durante la lactancia
Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Deberá aconsejarse a las mujeres en período de lactancia tratadas con Tracleer que interrumpan la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Tracleer puede causar mareos pudiendo interferir la conducciòn de vehiculos o màquinas.
4.8 Reacciones adversas Acontecimientos adversos
Ensayos controlados con placebo en general
En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales fueron por indicaciones no relacionadas con hipertensión arterial pulmonar, un total de 677 pacientes recibieron tratamiento con bosentan a una dosis diaria que osciló entre los 100 mg y los 2000 mg, y 288 pacientes fueron tratados con placebo. La duración prevista del tratamiento osciló entre las 2 semanas y los 6 meses. Las reacciones farmacológicas adversas que se presentaron con mayor frecuencia en bosentan (³ 3% en los pacientes tratados con bosentan, con una diferencia de ³ 2%) que en los pacientes tratados con placebo, fueron dolores de cabeza (15,8% vs 12,8%), sofocos (6,6% vs 1,7%), trastornos de la función hepática (5,9% vs 2,1%), edema de extremidades inferiores (4,7% vs 1,4%) y anemia (3,4% vs 1,0%), todos los cuales estuvieron relacionados con la dosis.
Ensayos controlados con placebo en hipertensión arterial pulmonar
En la tabla siguiente se resumen las reacciones farmacológicas adversas ocurridas en un ³ 3% de los pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día) en ensayos controlados con placebo de hipertensión arterial pulmonar, y que fueron más frecuentes en estos pacientes:
Reacciones farmacológicas adversas ocurridas en un ³³³³ 3% de los pacientes, y con más frecuencia en pacientes tratados con Tracleer (125 y 250 mg dos veces al día), en ensayos controlados con placebo de hipertensión pulmonar arterial
Sistema corporal / Acontecimiento adverso Placebo Tracleer (gral.)
N = 80 N = 165
No. % No. % Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Infección del tracto respiratorio superior 9 11% 20 12%
Nasofaringitis 6 8% 18 11%
Neumonía 1 1% 5 3%
Trastornos cardíacos
Edema de las extremidades inferiores 4 5% 13 8%
Palpitaciones 1 1% 8 5%
Edema 2 3% 7 4%
Trastornos gastrointestinales
Dispepsia – 7 4%
Sequedad bucal 1 1% 5 3%
Dolor de cabeza 16 20% 36 22% Trastornos vasculares
Sofocos 4 5% 15 9%
Hipotensión 3 4% 11 7%
Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos
Prurito – 6 4%
Trastornos generales y en la zona de administración
Fatiga 1 1% 6 4%
Trastornos hepatobiliares
Función hepatica anormal 2 3% 14 8%
Nota: solamente se incluyen acontecimientos adversos que se manifiestan desde el comienzo del tratamiento hasta 1 día de calendario después del tratamiento. Cada paciente puede exhibir más de un acontecimiento adverso.
A la dosis de mantenimiento recomendada, o a la dosis doble (i.e., 125 ó 250 mg dos veces al día), las reacciones farmacológicas adversas que se produjeron con más frecuencia con Tracleer que con placebo (³ 3% de los pacientes tratados con Tracleer, con una diferencia de ³ 2%) fueron
nasofaringitis, sofocos, función hepática anormal, edema de extremidades inferiores, hipotensión, palpitaciones, dispepsia, fatiga y prurito. Las reacciones farmacológicas adversas que se produjeron en el ³ 1% y < 3% de estos pacientes, y con más frecuencia con Tracleer que con placebo (diferencia de ³ 2%) fueron anemia, enfermedad de reflujo gastroesofágico y hemorragia rectal, todos en un 2,4% con Tracleer comparado con un 0% con placebo.
Las interrupciones del tratamiento debidas a acontecimientos adversos, durante ensayos clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, a dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, fueron menos frecuentes en los pacientes tratados con Tracleer que en los tratados con placebo (5,5% vs 10%, respectivamente).
Anormalidades analíticas
Anormalidades analíticas hepáticas
El empleo de bosentan se ha asociado con un aumento de las aminotransferasas hepáticas dependiente de la dosis, i.e., aspartatoaminotransferasas y alaninaminotransferasas. Los cambios en enzimas hepáticos se produjeron generalmente en las 16 primeras semanas del tratamiento, normalmente se desarrollaron de manera paulatina y fueron principalmente asintomáticos. Regresaron en todos los casos durante el programa clínico, a los valores previos al tratamiento sin secuelas entre pocos días y 9 semanas de manera espontánea, después de reducir la dosis o de interrumpir la administración.
El mecanismo de este efecto adverso es poco claro. Estos aumentos en aminotransferasas pueden invertirse espontáneamente mientras se continúa el tratamiento con la dosis de mantenimiento de Tracleer, o después de la reducción de la dosis, pero puede ser necesaria una interrupción o suspensión (ver la sección 4.4).
En ocho estudios controlados con placebo, seis de los cuales se refirieron a indicaciones distintas a la hipertensión arterial pulmonar, fueron observados un aumento en aminotransferasas hepáticas en más de 3 veces el límite superior de lo normal (ULN) en el 11,2% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 1,8% de los pacientes tratados con placebo. Aumentos de bilirubina hasta > 3 ´ ULN fueron asociados con aumentos de aminotransferasa (> 3 ´ ULN) en 2 de los 658 (0,3%) pacientes tratados con bosentan. Nueve de los 74 pacientes tratados con bosentan que mostraban aumentos de aminotransferasas hepáticas (> 3 ´ ULN), también mostraban síntomas tales como dolor abdominal, náuseas/vómitos y fiebre.
En estudios de pacientes con hipertensión arterial pulmonar, el índice de aumentos de
aminotransferasas hepáticas (> 3 ´ ULN) fue del 12,7% en los tratados con bosentan (N = 165), del 11,6% en los tratados con 125 mg dos veces al día y del 14,3% en los tratados con 250 mg dos veces
al día. Fueron observados aumentos multiplicados por ocho en el 2,1% de pacientes de HAP tratados con 125 mg dos veces al día y en el 7,1% de pacientes de HAP tratados con 250 mg dos veces al día. Hemoglobina
El descenso medio en la concentración de hemoglobina desde la línea base hasta la terminación del ensayo en pacientes tratados con bosentan fue de 0,9 g/dl y de 0,1 g/dl en los tratados con placebo. En ocho estudios controlados con placebo se observó un descenso clínicamente relevante en la
hemoglobina (descenso del > 15% con respecto a la línea base y < 11 g/dl) en el 5,6% de los pacientes tratados con bosentan, comparado con el 2,6% en los pacientes tratados con placebo. En pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, se observaron descensos clinicamente relevantes en hemoglobina del 3,0% y 1,3% en los pacientes tratados con bosentan y placebo, respectivamente.
4.9 Sobredosis
Se ha administrado bosentan en dosis única hasta los 2400 mg en voluntarios sanos y hasta
2000 mg/día durante 2 meses en pacientes con una enfermedad que no sea hipertensión pulmonar. El efecto secundario más común fue dolor de cabeza de intensidad leve a moderada.
No se tiene experiencia específica de sobredosis con Tracleer por encima de las dosis descritas anteriormente. La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá un soporte cardiovascular activo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antihipersinbles, código ATC: C02KX01 Mecanismo activo
Bosentan es un antagonista doble de los receptores de la endotelina (ARE) con afinidad por los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan disminuye la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento de la potencia cardiaca sin aumento de frecuencia.
La endotelina-1 neurohormona (ET-1) es uno de los vasoconstrictores más potentes conocidos, y también favorece la fibrosis, la proliferación celular, hipertrofia cardiaca, y la remodelación, siendo además proinflamatorio. Estos efectos son mediados por la unión de la endotelina a los receptores ETA y ETB situados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las concentraciones de ET-1 en tejidos y plasma aumentan en distintos trastornos cardiovasculares y enfermedades de tejidos
conectivos, incluidas la hipertensión arterial pulmonar, esclerodermia, insuficiencia cardiaca aguda y crónica, isquemia miocárdica, hipertensión sistémica y ateroesclerosis, lo cual sugiere un papel patogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca, en ausencia de un antagonista de los receptores de endotelina, las concentraciones de
elevadas de ET-1 están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades. Bosentan compite con la unión de ET-1 y otros péptidos ET a ambos receptores ETA y ETB, con una afinidad ligeramente superior por los receptores ETA (Ki = 4,1–43 nM) que por los receptores ETB (KI = 38–730 nM). Bosentan específicamente antagoniza los receptores ET y no se une a otros receptores.
Eficacia
Modelos animales
En modelos animales de hipertensión pulmonar, la administración oral crónica de bosentan prolongó la supervivencia, redujo la resistencia vascular pulmonar e invirtió la hipertrofia vascular pulmonar y la hipertrofia ventricular derecha. En los modelos animales de fibrosis pulmonar, bosentan redujo el depósito de colágeno contenido en los pulmones.
Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
Fueron realizados dos ensayos aleatorizados, tipo doble ciego, multicentro, controlados con placebo en 32 (estudio AC-052-351) y 213 (estudio AC-052-352, BREATHE-1) pacientes con la clase funcional OMS III-IV hipertensión arterial pulmonar (hipertensión pulmonar primaria o hipertensión pulmonar secundaria principalmente a esclerodermia). Después de 4 semanas de tratamiento con 62,5 mg de Tracleer dos veces al día, las dosis de mantenimiento estudiadas en estos ensayos fueron de 125 mg dos veces al día en AC-052-351 y 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día en AC-052-352. Tracleer fue agregado a la terapia actual del paciente, en la cual se podría incluir una combinación de anticoagulantes, vasodilatadores (e.g., bloqueadores del canal de calcio), diuréticos, oxígeno y digoxina, pero no epoprostenol. Como control se empleó placebo además de la terapia actual. El principal punto de equivalencia para cada estudio fue un cambio en la distancia de marcha de 6 minutos a las primera 12 semanas para el primer estudio, y de 16 semanas para el segundo estudio. En ambos ensayos, el tratamiento con Tracleer se tradujo en aumentos significativos de la capacidad para el ejercicio. Los aumentos corregidos con placebo en la distancia de marcha comparado con la línea base fueron de 76 metros (p = 0,02; prueba t) y 44 metros (p = 0,0002; prueba U de Mann-Whitney) en el principal punto de equivalencia de cada ensayo, respectivamente. Las diferencias entre los dos grupos de 125 mg dos veces al día y 250 mg dos veces al día no demostraron ser estadísticamente significativas, pero se observó una tendencia hacia una mejora de la capacidad para el ejercicio en el grupo tratado con 250 mg dos veces al día.
La mejora en la distancia de marcha se manifestó aparente a las 4 semanas de tratamiento, claramente evidente a las de 8 semanas de tratamiento y se mantuvo uniforme durante un total de 28 semanas de tratamiento tipo doble ciego en un subconjunto predefinido de poblaciones de pacientes.
En un análisis de respuesta retrospectiva basado en cambiar la distancia de marcha, la clase funcional OMS y disnea de los 95 pacientes aleatorizados a 125 mg dos veces al día de Tracleer en los ensayos controlados con placebo, se descubrió que en la semana 8, 66 pacientes habían mejorado, 22 estaban estables y 7 habían deteriorado. De los 22 pacientes estables en la semana 8, 6 mejoraron en la semana 12/16 y 4 deterioraron comparado con la línea base. De los 7 pacientes que deterioraron en la semana 8, 3 mejoraron en la semana 12/16 y 4 deterioraron comparado con la línea base.
Los parámetros hemodinámicos invasivos fueron evaluados sólo en el primer estudio. El tratamiento con Tracleer condujo a un aumento significativo en el índice cardiaco asociado con una reducción significativa en presión arterial pulmonar, resistencia vascular pulmonar y presión atrial derecha media.
Fue observada una reducción de los síntomas de la hipertensión arterial pulmonar en el tratamiento con Tracleer. La medición de disnea durante las pruebas de marcha mostró una mejora de los pacientes tratados con Tracleer. En el ensayo AC-052-352, el 92% de los 213 pacientes fueron clasificados a la línea base como clase funcional OMS III y el 8% como clase IV. El tratamiento con Tracleer condujo a una mejora de la clase funcional OMS en el 42,4% de los pacientes (30,4% en los tratados con placebo). El cambio general en la clase funcional OMS durante ambos ensayos fue significativamente mejor entre los pacientes tratados con Tracleer comparado con los pacientes tratados con placebo. El tratamiento con Tracleer fue asociado con una reducción significativa en la tasa de empeoramiento clínico, comparado con los tratados con placebo a las 28 semanas (10,7% comparado con 37,1%, respectivamente: p = 0,0015).
