XLV Congreso Argentino de Neurología
Mar del Plata
10 al 13 de Diciembre de 2008
El desafío de las nuevas
moléculas en neurología:
las moléculas transnosológicas
E
n la ciudad de
Mar del Plata, del
10 al 13 de Diciembre de 2008
se llevó cabo el XLV Congreso Argentino
de Neurología organizado por la SNA
(Sociedad Neurológica Argentina). En dicho
marco fue presentado el Simposio
“El desafío de
las nuevas moléculas en neurología: las moléculas
transnosológicas”
, el que contó con la participación del
Dr. Jorge Medina, el Dr. Alfredo Thomson y el Dr. Ricardo Reisin.
Se presenta aquí una selección de los pasajes
más relevantes de las conferencias.
El desafío de las nuevas
moléculas en neurología:
las moléculas transnosológicas
© 2009 Content´Ed Net S.A. de Argentina
Av. Callao 1031 - Buenos Aires, Argentina - Tel.: (5411) 5811-0513 evisoso@contentednet.com
La compilación de la información presentada aquí se ha realizado con gran cuidado procurando que el contenido sea preciso, completo y actualizado. Ninguno de los autores, editores o patrocinantes puede ser considerado legalmente responsable en forma directa o indirecta de la aparición de información inexacta, errónea, imprecisa, desactualizada o incompleta. Se aconseja a los lectores que corroboren la información contenida aquí en otras fuentes confiables. La prescripción y uso de medicamentos debe ser de acuerdo a la información del prospecto de cada producto médico o farmacéutico según las leyes y normativas vigentes en cada país.
Estimado Dr.
Las síntesis conceptuales presentadas en este material de Información
Científica Gador corresponden a las Conferencias dictadas durante el
Simposio Gador:
“El desafío de las nuevas moléculas en Neurolgía:
las moléculas transnosológicas”
, realizado durante el Congreso
Argentino de Neurología en Mar del Plata en diciembre de 2008.
Gador agradece a los prestigiosos disertantes y autores de las
Conferencias aquí resumidas, por su importante contribución intelectual
e invita a los lectores a presenciar la versión digital de las mismas en
la sección
Psyline
de nuestra página web:
www.gador.com.ar
Página 2 Neuro Review Content Symposium Series El desafío de las nuevas moléculas en neurología: las moléculas transnosológicas Página 3
E
l dolor crónico está relacionado con ladepre-sión, la ansiedad, los trastornos de la memoria y los trastornos del sueño a través de circui-tos neuronales en común que aún no son del todo conocidos. Para la comprensión del dolor crónico y su relación con otras alteraciones neurológicas es necesario examinar las regiones del sistema nervioso de importancia para la sensación y percepción del dolor. También es importante examinar los circuitos involucrados en las vías del dolor, los sistemas que controlan la entrada del dolor al cerebro y los meca-nismos básicos de procesamiento del dolor.
Básicamente, la percepción del estímulo doloroso iniciado en la periferia asciende por la médula,
lle-Dolor, depresión y ansiedad
D
r. J
o r g eH . M
e D i n aProf. Titular de Fisiología.
Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires Investigador Superior del CONICET
Dolor crónico
El dolor crónico puede ser definido como aquel dolor que persiste una vez que la fase de curación de una injuria ha finalizado. Se caracteriza por ser un dolor espontáneo (ausencia de estímulo) y por respues-tas exageradas al estímulo (hiperalgesia y alodinia). Los tipos de dolor crónico se dividen en función del lugar de la injuria o del tipo de injuria (neu-ropático, inflamatorio). La definición clínica es variable, ya que, por ejemplo, para una neuralgia herpética, el dolor es crónico cuando persiste más de 3 meses, mientras que para una lumbalgia se lo considera crónico cuando perdura más de 6 meses. Se han realizado estudios para buscar cambios en los sistemas de neurotransmisión, en proteínas o factores neurotróficos asociados al dolor crónico, pero no se han encontrado variaciones consistentes. Probablemente, esta ausencia de cambios consis-tentes se deba a que participan muchos sistemas en forma de redes neurálgicas.
Un reciente trabajo de Apkarian (Neuron 2008)
encontró cambios en la morfometría cerebral. Se constató disminución del tamaño de la CPF dorso-lateral y del tálamo derecho en casos de lumbalgia con radiculopatía. En dolor crónico de miembros con condiciones neuropáticas encontraron dismi-nución de tamaño de la CPF ventromedial, de la ínsula y del núcleo accumbens. Estos cambios afec-tan áreas relacionadas con la percepción de displa-cer, con aspectos cognitivos de toma de decisiones y con las dimensiones emotivas y motivacionales.
Se han hallado, asimismo, cambios plásticos duraderos en regiones corticales como CPF, accumbes y corteza de la ínsula. Además, en regiones subcorticales relacionadas como amígdala, accumbens y pálido ventral. Varias de estas áreas están alteradas también en la depresión, lo que demuestra que el dolor crónico y la depresión tienen una base común. Este circuito córtico-subcortical controla en forma descendente el tallo cerebral y la médula espinal. Este circuito se modifica y se sensibiliza dando lugar a la “sensibilización central” del dolor crónico.
¿Por qué se cronifica el dolor? Apkarian y otros autores sostienen que el dolor crónico es la persistencia de la memoria al dolor y/o la inhabilidad para extinguirla (Apkarian, nov 2008). Lo que postula es algo similar a lo que se observa con el aprendizaje y la memoria, es decir, hay cambios plásticos y persistentes en las redes y circuitos neuronales. De manera similar, Waxman afirma que los cambios duraderos en los circuitos del dolor neuropático en médula espinal y tallo cerebral son un puente conceptual entre la memoria y el dolor crónico. (Waxman y col, oct 2008). Una reciente revisión de los circuitos neurales de la depresión muestra modificaciones morfométricas y neuroquímicas en la CPF, en el cingulado anterior, en el núcleo accumbens, la amígdala y el hipocampo. Por lo tanto, las bases neuroanatómicas y funcionales de la depresión coinciden con las del dolor crónico.
Figura 2. Regiones cerebrales relacionadas con los circuitos del dolor crónico.
Figura 1. Vías de transmisión y estructuras relacionadas con el dolor.
ga al tálamo y de ahí se dirige a la corteza soma-tosensorial (Figura 1). Otras vías pasan por el tallo cerebral, pero en última instancia también llegan al tálamo y de ahí a la corteza somatosensorial. Estas regiones se relacionan con la detección, in-tensidad y localización del dolor, pero no con otras dimensiones de tipo emocional o motivacional. La sensación y percepción del dolor, la sensación de displacer del dolor no se encuentran en esas áreas. Hay fuertes evidencias de que la corteza prefrontal (CPF), especialmente la corteza órbito-frontal, participa en el dolor (Figura 2). El cíngulo anterior es clave en la sensación del dolor, en la percepción de lo no placentero, en la dimensión emocional y motivacional del dolor. El dolor no se entiende si no se comprenden los aspectos emotivo-motivacionales. La corteza de la ínsula es otra región clave en el circuito del dolor. Hay otras regiones, incluyendo al hipocampo, que se relacionan con la detección y expresión de mie-dos, ansiedad, temores, displacer y adquisición de información molesta. Esto permite plantear la exis-tencia de algún vínculo entre la memoria y el dolor. Estas mismas regiones (corteza prefrontal, área cin-gulada anterior, corteza de la ínsula, amígdala) llevan información descendente a otras regiones (sustancia gris periacueductal, regiones rostroventrales del bul-bo) constituyendo un control descendente bimodal excitatorio/inhibitorio sobre la entrada del dolor. Entonces, las áreas clave son las que controlan la entrada del dolor. Otras áreas corticales y del siste-ma límbico, como la corteza del cíngulo, el núcleo accumbes, el pálido ventral y el estriado ventral participan en los aspectos emotivo-motivacionales de las sensaciones dolorosas.
La corteza del cíngulo es clave en el dolor y en la analgesia inducida por placebo o por opioides. La corteza del cíngulo es el lugar donde aparecen los primeros cambios plásticos en las sinapsis cuando el dolor es persistente. Los cambios plásticos ante el dolor crónico se están estudiando actualmente en la corteza del cíngulo anterior, la amígdala, el hipocampo y la ínsula.
Proceso cortical del dolor
ACC, IC: dos importantes regiones corticales que responden al dolor fisiológico y patológico, crítico para la percepción del dolor y del displacer S1, S2: importantes para la transmisión del dolor, información acerca de la modalidad del dolor, localización CPF: también es activada por el dolor
Otras estructuras relacionadas
Hipocampo: trastorno del humor y memoria espacial relacionada con el dolor Amígdala: miedo relacionado con el dolor, ansiedad y modulación del dolor
Modulación endógena bifásica
PAG: neuronas analgésicas del cerebro medio
RVM: ejerce una modulación bifásica descendente de la transmisión del dolor espinal. Contiene al NGC, NGC-alfa, NRM y otros núcleos del rafe.
Cuerno de la espina dorsal
Primer sinapsis central en el SNC. Control del pasaje de estímulos dolorosos y modulación bifásica descendente; la modulación bifásica está mediada por múltiples transmisores. La modulación descendente puede actuar mediante mecanismos pre-sinápticos y post-sinápticos. CPF PAG RVM NRM S1, S2 ACC Hipocampo Amígdala IC NGC NGC-alfa Estímulo doloroso DRG Glu SDH Fibras A-delta/C Fibras A-beta Neurona inhibitoria • GABA • Glicina cPF coF inS región
Corteza prefrontal lateral Insula anterior
Insula posterior Corteza órbito-frontal
Corteza prefrontal medial Cingulado anterior Estriado dorsal Núcleo accumbes (estriado ventral) Pálido ventral Tálamo Hipotálamo Amígdala Hipocampo Cerebelo Tallo cerebral
H
asta 1990 los neurólogos disponían de 6 fármacos para el tratamiento de la epilepsia. Actualmente hay más de 19 drogas disponibles en el mercado. Esto es muy bueno para los médicos y los pacientes, pero el aumento del número de fármacos y de los co-nocimientos necesarios para utilizarlos en for-ma apropiada ha llevado a que cada vez sea más complejo el hecho de elegir una medicación para un paciente de una determinada edad y géne-ro, con una carga genética individual, un peso corporal y en una determinada etapa de la vida. El paciente presenta un síndrome o un tipo de crisis en particular, y hasta el 50% de las epilep-sias son de etiología desconocida al momento de decidir el tratamiento inicial. Por eso no es fácil elegir la medicación de comienzo. De todas mane-ras, excepto en la epilepsia refractaria, en general el tratamiento farmacológico comienza con dosis bajas y se lo titula paulatinamente.Además, el paciente tiene condiciones médicas coexistentes (Figura 1). Por ejemplo, un alto por-centaje de pacientes con epilepsia tienen también migraña, ansiedad, angustia, depresión y otros trastornos neurológicos y psiquiátricos. Hasta el 40% de los pacientes con epilepsia del lóbulo temporal tienen ansiedad o angustia como
sínto-ma inicial de la crisis, y hasta el 60% de quienes tienen epilepsia del lóbulo temporal presentan depresión. Este cuadro depresivo tiene ciertas ca-racterísticas particulares y se manifiesta por anhe-donia, dolor, irritabilidad y trastornos del sueño. En los últimos años se ha demostrado la bidi-reccionalidad entre la depresión y la epilepsia. Aparentemente la depresión y la epilepsia tienen circuitos neuronales en común, lo que podría ex-plicar porqué muchos pacientes con epilepsia tu-vieron antes cuadros depresivos. Se ha informado que 54% de los pacientes con epilepsia presen-tan depresión y 19% tienen depresión severa con ideación suicida. La sintomatología psiquiátrica (depresión, ansiedad, obsesiones y fobias) es no-tablemente más frecuente en los pacientes con epilepsia que en población general y hasta 10% de pacientes con epilepsia presentan psicosis. Al elegir la medicación también se tienen que considerar las interacciones farmacológicas, los efectos adversos, la tolerabilidad a largo plazo y la seguridad. Todas las drogas clásicas son difíciles de asociar porque tienen múltiples interacciones farmacológicas, fundamentalmente a través del metabolismo hepático. En cambio, las drogas nue-vas en general tienen metabolismo renal y son más fáciles de combinar con otras medicaciones.
Optimizando el tratamiento
en las epilepsias
D
r. a
l f r e D oe . T
H o M s o nJefe de Epilepsia, Instituto de Neurociencias, Fundación Favaloro. Neurólogo del Hospital Británico
Figura 1. Múltiples factores que deben ser considerados al elegir la medicación para un paciente con epilepsia.
Tipo de crisis
Paciente
Medicación concomitante condiciones coexistentes Desconocida cPG Mixta tónico-clónica inicio parcial otros síndromesinteracciones fármacos Efectos adversos Tolerabilidad a largo plazo
y riesgo/seguridad
Médica neurológica Psiquiátrica
La ansiedad se relacionaría también con cambios en la CPF, el hipocampo y la amígdala, es decir, son básicamente los mismos mecanismos. Por otra parte, las áreas que controlan el ciclo sueño-vigilia son las mismas que se activan en la hiperalgesia crónica neuropática (formación reticulada, sustancia gris periacueductal).
Para concluir, vamos a resumir algunos puntos utilizando la palabra PAIN (Figura 3). Con la P queremos señalar la Plasticidad del cerebro, es decir, en el dolor crónico hay cambios plásticos en los circuitos cerebrales, especialmente en la corteza. La plasticidad hace que el cerebro guarde información, y asimismo, guarda el dolor. La A puede ser para Aprendizaje. La I sirve para recordar la Ínsula, un centro importante en el dolor, y la N se refiere a Network, es decir, las redes neuronales que sufren
Conclusiones
En el dolor crónico hay cambios en la plasticidad de
la corteza y otras regiones cerebrales.
El dolor crónico es la persistencia de la memoria del
dolor y/o la inhabilidad para extinguirla.
El dolor crónico se relaciona con mecanismos de aprendizaje y memoria en los
que hay cambios plásticos y persistentes en las redes y circuitos neuronales.
Es una alteración funcional en una red neuronal distribuida
en 4 o 5 regiones corticales, más 2 o 3 regiones subcorticales relacionadas con las emociones y la motivación.
Esta red neuronal alterada impacta sobre las vías descendentes que controlan
a la médula espinal y los sistemas que controlan la entrada del dolor.
Hay evidencias claras de la comorbilidad entre depresión y dolor crónico, así
como de la existencia de bases neuroanatómicas y funcionales comunes.
Figura 3. Conclusión de aspectos importantes en el dolor crónico.
P
Plasticidad
A
Aprendizaje
I
Insula
N
Network (redes)
cambios plásticos en el dolor crónico. Finalmente, quiero señalar que el estrés perjudica la evocación de la memoria; esto lo sabemos y es evidente, pero aún no hay comprobación experimental de algunos de estos aspectos.
Página 6 Neuro Review Content Symposium Series El desafío de las nuevas moléculas en neurología: las moléculas transnosológicas Página 7
nivElES DE EviDEncia En la EPilEPSia
La Medicina Basada en la Evidencia nos ha ayudado mucho en los últimos años para me-jorar la calidad de atención de los pacientes. Los datos son aportados por Estudios Contro-lados y Aleatorizados (ECA), los que en gene-ral son llevados a cabo para la aprobación de los fármacos, pero eso no es la práctica clínica. La epilepsia es un serio problema de salud que afecta personas de todas las edades, razas y status socio-económico. En los Estados Unidos se ha comunicado que tiene una prevalencia de 5 a 10 casos por 1000 habitantes y se estima que afecta aproximadamen-te a 50 millones de personas en todo el mundo. La epilepsia comienza en cualquier etapa de la vida, pero se debe tener en cuenta que es 6 veces más frecuente a partir de los 60 años de edad que en cualquier otro momento de la vida.
A lo largo de los años, las definiciones de epilep-sia han variado y a partir del año 2005 hay una nueva definición. La propuesta actual refleja dis-cusiones y el consenso logrado entre los repre-sentantes de la Liga Internacional contra la Epi-lepsia (ILAE, International League Against Epilepsy) y del Bureau Internacional de Epilepsia (IBE,
Inter-national Bureau for Epilepsy). La definición de la
ILAE reemplaza definiciones previas y representa definiciones prácticas y operacionales aplicables en ámbitos médicos y no médicos. Sin embargo, esta nueva definición no ha logrado una acepta-ción completa por parte de la comunidad médica.
Según la ILEA, para definir la epilepsia se requiere: 1. antecedentes de por lo menos una crisis,
2. una alteración perdurable del cerebro que au-menta la posibilidad de futuras crisis, y 3. que la patología esté asociada a trastornos
neurobiológicos, cognitivos, psicológicos y so-ciales. Aquí no está incluido el electroencefa-lograma para hacer el diagnóstico de epilepsia. Muchos profesionales no aceptan la propuesta de la Liga, y de hecho la primera definición de crisis de la ILAE tardó más de 10 años en ser aceptada por los médicos. El motivo más importante por el que la ILAE hizo esta nueva definición es para dar cuenta de los casos de muerte súbita e inexplicable en pacientes con epilepsia (SUDEP, Sudden Unex-pected Death in Epilepsy). Los datos epidemiológi-cos muestran que 700 pacientes con epilepsia fa-llecen por año en el Reino Unido por muerte súbita e inexplicable, y 600 a 700 pacientes mueren en la segunda crisis. Se puede decir que, actualmente, es la era de las guías. Indudablemente las guías son útiles y necesarias dado que los clínicos y neuró-logos necesitan sugerencias o consejos. Las guías de la Liga han demostrado ser superiores a otras, según las evidencias obtenidas en los Estudios Controlados y Aleatorizados (ECA). Es importante tener una aproximación científica hacia todos los aspectos de los tratamientos, y en ese sentido, la Medicina Basada en la Evidencia ha mejorado la evaluación de los tratamientos.
Por otra parte, existe la relación médico-paciente, en la que el médico debe actuar siempre pensando en lo mejor para el paciente. Esta relación se basa en la libertad clínica y la responsabilidad clínica. Lamen-tablemente, si el médico aplica sus conocimientos bajo guías restrictivas, quizás no logre utilizar lo que considera mejor para ese paciente. Además, la sobreutilización de las guías es parte de una tenden-cia a burocratizar la medicina y debe ser resistida. Es importante señalar que las guías no son normas legales, aunque son tratadas como si lo fueran. Todos los ECA son sometidos a las agencias re-gulatorias. Las principales agencias regulatorias
son la FDA (Food and Drug Administration) de los
Estados Unidos, la EMEA (European Medicines
Agency) y la Agencia de Japón. Argentina
adhie-re a las adhie-resoluciones de estas agencias. Sin em-bargo, hay diferencias entre ellas, principalmente entre la FDA y la EMEA, que deben ser tenidas en cuenta. La FDA acepta el uso de una droga en la
Figura 2. Diferencias en los requerimientos de las principales agencias regulatorias para la aprobación de fármacos en epilepsia.
práctica clínica cuando se cumple el concepto de “Superioridad”. La superioridad significa en epi-lepsia que el 50% de los pacientes respondieron con un 50% de disminución de crisis (Figura 2). La EMEA no admite el concepto de superioridad sino que utiliza el concepto de “No inferioridad” y evalúa el promedio de pacientes libres de crisis frente a un comparador activo. Por lo tanto, la relevancia clínica del estudio es diferente según estos distintos parámetros.
¿Cómo incide esto en la práctica? Si se tiene un paciente con 20 o 30 crisis mensuales, una epi-lepsia refractaria, y se baja a 10 crisis mensua-les, no se mejora la calidad de vida del pacien-te. Se sabe desde hace años que la frecuencia de las crisis no se correlaciona con la calidad de vida. En cambio, los trastornos del ánimo, prin-cipalmente la depresión, y los efectos indesea-bles de la medicación sí se correlacionan con la
calidad de vida (Gilliam y col, Neurology 2002).
Estas consideraciones permiten analizar la utilidad de las guías y los problemas prácticos que surgen cuando se las quiere aplicar. Por ejemplo, para las crisis parciales, en Estados Unidos, según las re-comendaciones vigentes desde el 2004, se sigue utilizando la fenitoína como droga de primera línea, mientras que en Inglaterra ya no se la emplea. La ILAE hizo sus propias guías, las que están ba-sadas en la “No inferioridad”. Las guías de la Liga son consideradas las mejores, pero están basadas en análisis de la literatura de 1940 a 2005. Al elaborar las guías para epilepsia parcial no idiopática se pudo disponer solamente de 4 estudios con Evi-dencia Clase I y 2 estudios con EviEvi-dencia Clase II. Entonces, sólo 6 estudios Clase I o II brindaron evidencias como base para las recomendaciones de uso de drogas antiepilépticas (DAE) en monoterapia. Lo mismo se observa con las recomendaciones para epilepsia parcial de reciente comienzo y la mono-terapia en niños o en la tercera edad. Por ejemplo, la única droga con nivel A de evidencia para el tratamiento en monoterapia de la epilepsia parcial en niños es la oxcarbazepina; sin embargo, pocos neurólogos la utilizarían. Para la epilepsia parcial en la tercera edad, lamotrigina tenía un nivel A de evidencia según un estudio que se utilizó para elaborar la guía. No obstante, luego de un año de seguimiento, el mayor número de pacientes libres de crisis se percibió con carbamazepina, la que tenía un nivel C de evidencia.
Las recomendaciones de ILAE para niños y
adul-tos con crisis de inicio Generalizado nos dejan sin tratamiento, ya que no hay ninguna op-ción de nivel A o nivel B de evidencia. Sola-mente hay opciones de Nivel C (carbamazepina. lamotr ig ina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína, topiramato y valproato de sodio). Lo mismo se observa con las crisis de ausencias y en la epilepsia benigna con espigas centrotem-porales (BECTS, Partial Epilepsy of Childhood with Centro-Temporal Spikes) en niños. En ambos casos,
no hay DAE de nivel A o nivel B de evidencia, so-lamente Nivel C.
Si uno quisiera guiarse por las guías no podría tratar a los pacientes, ya que no hay evidencia A ni B, solamente C. Pero en la práctica, ningún neurólogo va a dejar un niño sin tratamiento por carecer de evidencias A y B.
Otro ejemplo de la dificultad para implementar las guías es la epilepsia mioclónica juvenil, el síndrome más común de los 8 a los 20 años. En la epilepsia mioclónica juvenil no hay evidencia de nivel A, B ni C. Solamente hay evidencia de Nivel D, y además, varias de las drogas empleadas pueden precipitar o exacerbar las crisis de ausencias o mioclónicas. Sin embargo, a pesar de la falta de evidencias, al paciente hay que tratarlo.
Existe un estudio muy interesante de Ryvlin, pu-blicado en Neurology, en el que examinó el riesgo relativo de una tasa de respuesta de 50% respecto a placebo de todas las drogas aprobadas por la FDA. Los primeros fármacos son los que lograron mejor respuesta. Es interesante, asimismo, observar el porcentaje de pacientes libres de crisis con cada fármaco (Figura 3).
Figura 3. Riesgo relativo de 50% de respuesta con nuevas drogas antiepilépticas (DAE) vs placebo.
Adaptado de Ryvlin y cols. Neurology 2006
RR (95% IC) ptes. Estudios
Levetiracetam 3.65 (2.61;5.10) 998 4 Pregabalina 3.45 (2.52;4.73) 1397 4 Topiramato 3.33 (2.46;4.52) 966 8 Oxcarbazepina 3.09 (2.06;4.64) 694 1 Tiagabina 3.07 (1.92;4.92) 769 3 Vigabatrin 2.25 (1.60;3.16) 427 3 Gabapentina 2.18 (1.51;3.15) 959 5 Zonisamida 2.10 (1.60;2.76) 845 4 Lamotrigina 2.04 (1.31;3.17) 598 9 Retigabina 1.88 (1.14;3.09) 396 1 Lacosamida 1.65 (1.10;2.48) 418 1 Remacemida 1.58 (0.90;2.76) 508 2 Total 8975 45 Riesgo relativo (efecto fijo)
O 1 2 3 4 5
FDa, Food and Drug Administration - EMEa, European Medicines Agency - PBo, placebo DaE, drogas antiepilépticas - Eca, Estudio Controlado y Aleatorizado
requerimientos regulatorios
relevancia clínica de eficacia al final del estudio
Epilepsia parcial de reciente diagnóstico
Superioridad no inferioridad EMEA FDA Eca-PBo o control histórico en conversión a monoterapia Eca add-on PBo Epilepsia parcial resistente >50% tasa respuesta
DaE Promedio recurrencia más lenta con DaE libre de crisis con DaEPromedio más alto
Promedio pacientes libres de crisis entre drogas Dificultad para tratar la epilepsia parcial
Eca con PBo o seudo PBo en primera línea monoterapia
Eca con comparador activo primera línea
Un estudio interesante sobre la identificación temprana de la epilepsia refractaria es el Estudio Glasgow, publicado en el New England (Kwan P y Brodie MJ. N Engl J Med 2000). Se trataron 525
pa-cientes con epilepsia de reciente diagnóstico, de los que 470 nunca habían sido tratados previamente. Al año de tratamiento se observó que 64% no tenían crisis. Al desglosar el 64% de pacientes en remisión (sin crisis) se constató que los pacientes habían sido tratados con monoterapia de primera línea (47%), monoterapia de segunda línea (13%), monoterapia de tercera línea (1%) y politerapia (3%).
El cambio de monoterapia de primera línea por otra DAE, en general, fue por problemas de tolerabilidad, no por falta de eficacia. Esto demuestra que si se utilizan 2 DAE, la probabilidad de controlar las cri-sis no aumenta más del 3%. Por eso la sugerencia, claramente, es tratar con monoterapia.
EPilEPSia DE la TErcEra EDaD
La tercera edad es el segmento de la población que más ha crecido en los últimos años, y el comienzo de las epilepsias es mayor en este grupo etario que en cualquier otro. A los 60 años se observan 40 casos por 100.000 habitantes por año y a los 75 años la incidencia aumenta a 139 casos por 100.000/año.
La incidencia de la epilepsia es 6 a 10 veces más frecuente después de los 60 años que en cualquier otro momento de la vida. La mitad de los pacientes que comienzan con crisis epilépticas pertenecen al grupo etario mayor de 60 años y el riesgo de recurrencia después de una primera crisis es del 90 % si las crisis no son tratadas.
Hay diferencias en la expresión clínica de las crisis. La etiología, la presentación clínica y el pronóstico son diferentes a lo que se percibe en una pobla-ción más joven. La etiología más frecuente son los accidentes cerebrovasculares (38%).
En personas menores de 60 años, la mayoría de las crisis parciales son de origen temporal. Sin embargo, la mayoría de las crisis parciales en la tercera edad son extratemporales, generalmente del lóbulo frontal. La variación en la presentación clínica de las crisis de este grupo etario está relacionada con las áreas frontales anteriores, afectadas por infartos cerebrales. Uno de cada 4 pacientes tiene una crisis genera-lizada tónico-clónica. Por eso, no hay que esperar a que aparezca una convulsión para tratar al pa-ciente, ya que un alto porcentaje de pacientes no presentan convulsiones. El diagnóstico diferencial
debe hacerse con los accidentes isquémicos tran-sitorios, el síncope, la demencia, la amnesia global transitoria y otros cuadros.
El desafío en el tratamiento farmacológico está dado por los cambios fisiológicos asociados a la edad, la mayor vulnerabilidad a los efectos adver-sos, los riesgos asociados a las crisis, la politerapia y la toxicidad por interacciones medicamentosas.
DroGaS cláSicaS y DroGaS nuEvaS
Entre las drogas clásicas está la carbamazepina, que es eficaz en crisis parciales y crisis generalizadas, pero tiene muchos problemas de tolerabilidad en mayores de 6 años por la inducción hepática e interacciones con otras drogas. El ácido valproico también es eficaz pero presenta como desventaja una alta unión a las proteínas plasmáticas e inte-racciones bidireccionales con otros fármacos. El fenobarbital y la primidona tienen problemas por interacciones e inducción hepática. La fenitoína, al igual que el ácido valproico, presenta dificul-tades por una vida media excesivamente prolon-gada (40-60 horas) en los pacientes de la tercera edad, además de producir inducción hepática e interacciones. Se ha comunicado aparición o agra-vamiento de trastornos del equilibrio en personas de la tercera edad, medicadas con fenitoína por epilepsia. La fenitoína deteriora el equilibrio en personas de la tercera edad con epilepsia, aún con dosis bajas, por lo que no debería indicarse en esta población.
Hay poco estudios aleatorizados y controlados con las drogas nuevas. Entre éstas figura la oxcarbaze-pina, la que es eficaz pero produce hiponatremia y aumenta más del 100% el clearance de creatinina en el embarazo. Lamotrigina también es efectiva pero aumenta más del 300% el clearance de crea-tinina en el embarazo y puede producir cuadros de rash (síndrome de Stevens-Johnson). Topira-mato y levetiracetam son eficaces; sin embargo, topiramato se asocia con trastornos cognitivos en politerapia y levetiracetam se asocia con trastornos psiquiátricos, especialmente irritabilidad.
PrEGaBalina
Pregabalina es eficaz en crisis parciales con o sin generalización secundaria y presenta múltiples ventajas. No tiene interacciones farmacocinéticas, tiene una rápida absorción y una farmacocinética lineal. Estas 3 características hacen que sea fácil utilizarla.
Conclusiones
La tolerancia suele ser el factor limitante en el tratamiento.
Las nuevas DAE son superiores a las clásicas y tienen menos interacciones.
Se recomienda empezar con dosis bajas y titular lentamente.
En pacientes de la tercera edad, lo recomendable es el uso de nuevas drogas.
Entre las drogas nuevas, pregabalina es eficaz en crisis parciales con
o sin generalización secundaria, y presenta múltiples ventajas.
Pregabalina no tiene interacciones farmacocinéticas, tiene una rápida absorción y
una farmacocinética lineal, características que facilitan su uso en la tercera edad. El metabolismo de pregabalina es 100 %
renal y es 10-18 veces más potente que la gabapentina. La eficacia de la pregabalina es claramente superior a la de gabapenti-na. Gabapentina es eficaz en epilepsia en dosis de 4000 mg/día pero tiene un costo
muy alto utilizar dicha dosis. La eficacia de la droga se observa a las 48 hs con dosis de 300 a 600 mg/día, 2 veces al día. Las desventajas de la pregabalina son el aumento de peso y la aparición de edema en los pies.
Página 10 Neuro Review Content Symposium Series El desafío de las nuevas moléculas en neurología: las moléculas transnosológicas Página 11
Manejo práctico del dolor neuropático
D
r. r
i c a r D or
e i s i nNeurólogo del Hospital Británico
H
ay 6 reglas que son útiles para mejorar laefectividad del tratamiento en cualquier pa-ciente con dolor neuropático. Estas reglas se deben aplicar antes de considerar y decidir qué medicamentos se van a utilizar (Tabla 1). En primer lugar se debe intentar identificar la etiología, y para esto los neurólogos cuentan con las herramientas semiológicas adecuadas para la localización de la lesión (nervio, plexo o raíz) y plantear diagnósti-cos diferenciales. El segundo punto es aclararle al paciente que el tratamiento tiene como primer objetivo mejorarlo un 30%. Una mejoría de 30% del dolor tiene beneficios clínicos. Aunque muchas veces no se puede reducir el dolor un 100%, si se lo reduce lo suficiente, hasta un nivel tolerable, el paciente puede desarrollar una vida esencialmente normal. Este “concepto de dolor tolerable” debe ser explicado al paciente al inicio del tratamiento para evitar expectativas exageradas. Para poder evaluar el tratamiento junto con el paciente hay que cuan-tificar el dolor con alguna de las diversas escalas de que se dispone. Es suficiente con una escala de 1 a 10. Fundamentalmente, hay que registrar el dolor máximo y mínimo de las últimas 24 horas y de los últimos 7 días. Con esos parámetros se pueden hacer los controles evolutivos al disponer de un nivel basal para evaluar la respuesta del paciente. Es importante recordar que para que el paciente perciba una mejoría de su calidad de vida debe notar beneficios en los componentes de la tríada “dolor crónico, depresión y trastornos del sueño”.
Por esto, la reducción de la intensidad del dolor exclusivamente no siempre alcanza a mejorar los resultados en las escalas de calidad de vida, es decir, no alcanza a ser percibido como un beneficio si no hay mejorías asimismo en los otros componentes de la tríada.
Hoy en día, existen recomendaciones para fármacos de primera y segunda línea que deben ser adap-tadas a las características del paciente, comorbi-lidades, medicaciones concomitantes, etc.; pero, sin duda, hoy se dispone de opciones y guías para el tratamiento del paciente. Independientemente del medicamento elegido, se deben evitar las dosis subterapéuticas, lo que es una causa frecuente de fracaso del tratamiento.
La regla es que los medicamentos deben iniciarse a una dosis reducida, efectuando pequeños incre-mentos durante varias semanas hasta que el dolor mejore o aparezcan efectos adversos que obliguen a detener el incremento. Si no aparecen estos efec-tos, hay que llevar la medicación hasta las dosis más altas recomendadas.
Tabla 1. Seis reglas para mejorar la efectividad del tratamiento
1. Identificar la etiología
2. Discutir objetivos y limitaciones (concepto de dolor tolerable)
3. Analizar las recomendaciones existentes para drogas de primera y segunda línea 4. Iniciar los medicamentos a una dosis
reducida y hacer incrementos graduales 5. Considerar las alternativas ante una droga
parcialmente efectiva pero que no se puede incrementar por efectos adversos (cambio de la medicación o combinación con otro agente) 6. Los efectos adversos son más frecuentes
en pacientes añosos, con medicaciones concomitantes y enfermedades asociadas
Si la droga elegida es parcialmente efectiva, pero no se puede incrementar la dosis por efectos adversos, las alternativas son:
1. cambio de medicación, o
2. combinación con otro agente que tenga un mecanismo de acción diferente.
Es importante el manejo de la tolerabilidad, es decir, conocer los efectos adversos de las medi-caciones y conversar sobre los mismos con los pa-cientes. Los efectos adversos son más frecuentes en pacientes añosos y en quienes tienen comor-bilidades o medicaciones concomitantes.
MEDicacionES DE PriMEra línEa
La idea de medicaciones de primera y segunda línea surge de consensos de expertos en dolor llevados a cabo en Estados Unidos y Europa que tomaron en cuenta 2 factores. Uno es que las drogas hayan demostrado eficacia en múltiples
estudios controlados, aleatorizados y doble ciego. El segundo punto es que las drogas tengan un
NNT (Number Needed to Treat) bajo, es decir, que
la cantidad de pacientes que hay que tratar para que uno de ellos mejore un 50%, sea baja. Cuanto más bajo el NNT, más eficaz es la droga.
De estos consensos han surgido 3 opciones de primera línea: los bloqueantes de canales de calcio (pregabalina y gabapentina), los antidepresivos tricíclicos y el parche de lidocaína al 5% (Tabla 2).
El parche de lidocaína se utiliza específicamente para la neuralgia post-herpética. No está dispo-nible en Argentina, pero aquí se emplea el EMLA, un anestésico local, con buenos resultados en la neuralgia post-herpética.
Las medicaciones de segunda línea son menos efi-caces (tienen un NNT más alto) o se han realizado menos estudios controlados con ellas.
El caso de los opiáceos es particular porque son muy eficaces pero tienen un alto riesgo de adic-ción, por lo que no se los suele utilizar fuera del dolor oncológico.
Otras drogas que a veces son empleadas (lamotri-gina, carbamazepina, oxcarbazepina, bupropión, capsaicina) no han sido estudiadas en ensayos controlados y aleatorizados con los diseños más modernos (como la carbamazepina) o no han de-mostrado gran beneficio en forma consistente. No obstante, varias de estas medicaciones se siguen utilizando como es el caso de la carbamazepina en la neuralgia del trigémino.
El NNT, es decir, el número de pacientes que es necesario tratar para que un paciente mejore más del 50%, varía según las dosis utilizadas. Esto se ha observado claramente con algunas drogas como imipramina y pregabalina. Por ejemplo, en los estudios de pregabalina se ha comprobado que el NNT mejora sustancialmente cuando se
utilizan dosis de 300 ó 600 mg/día. Esto significa también que usar dosis más bajas no es eficaz. Al emplear estas drogas se deben usar las dosis óptimas recomendadas, mientras el paciente lo tolere y hasta que se controle el dolor.
anTiDEPrESivoS TricíclicoS
Los antidepresivos tricíclicos han demostrado eficacia en más de 30 estudios controlados sobre dolor neuropático, aunque no han demostrado be-neficio en neuropatía dolorosa por HIV ni en dolor central ni radiculopatías. Inhiben la recaptación de serotonina y noradrenalina, por lo que actúan sobre las vías descendentes regulatorias del dolor. Clásicamente se dice que los antidepresivos son más útiles en el dolor urente y los anticomiciales en dolores lancinantes; pero, en realidad, esto no ha podido ser demostrado.
El problema de los tricíclicos son los efectos ad-versos (arritmias, sedación, glaucoma, retención urinaria, aumento de peso, hipotensión ortostática e interacciones con otras drogas), los que son especialmente frecuentes en pacientes de edad avanzada. Debido a las arritmias, están contrain-dicados en pacientes cardiovasculares con enfer-medad coronaria o riesgo de muerte súbita.
BloquEanTES DE canalES DE calcio
Los bloqueantes de canales de calcio (pregabali-na y gabapenti(pregabali-na) inhiben los ca(pregabali-nales de calcio voltaje-dependiente y se desarrollaron como aná-logos del GABA. No tienen metabolismo hepático (lo que los hacen muy útiles en pacientes con hepatopatías) y se eliminan por excreción renal. La gabapentina fue el primer fármaco de este gru-po. Hay más de 10 estudios que han demostrado beneficio en neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, sindrome de Guillain-Barré, sindrome del miembro fantasma y en injuria medular. La dosis útil de gabapentina oscila entre 1800 y 3600 mg/día. Es habitual que al consultorio lleguen pa-cientes con dolor crónico tratados durante muchos meses con dosis inferiores y, por lo tanto, sin efi-cacia. Los efectos adversos son relativamente leves. Se puede observar somnolencia, mareos, edema periférico, trastornos de la marcha y trastornos cognitivos, sobre todo en ancianos.
Hay 2 estudios que compararon gabapentina con tricíclicos, en los que se encontró que es por lo menos tan efectiva como los tricíclicos.
La pregabalina tiene un mecanismo de acción
Tabla 2. Medicaciones de primera y segunda línea para el tratamiento del dolor crónico
Primera línea
• Bloqueantes de canales de calcio (pregabalina y gabapentina) • Antidepresivos tricíclicos • Parche de lidocaína al 5% Segunda línea • Venlafaxina y duloxetina • Opiáceos
similar al de la gabapentina pero presenta algunas ventajas. La pregabalina bloquea la subunidad alfa 2-delta del canal de calcio presináptico en la médula espinal, que es la terminal de la fibra que llega de la periferia, es decir, bloquea la sinapsis con la neurona sensitiva del asta dorsal. Además, cuando la neurona presináptica está facilitada, sensibilizada, y mayor es la entrada de calcio, mayor es la afinidad de la pregabalina por la subunidad alfa 2-delta. Algunas ventajas de la pregabalina sobre la gaba-pentina son que tiene una farmacocinética lineal y se administra en 2 dosis diarias (a diferencia de la gabapentina que requiere 3 dosis diarias). Tiene inicio de efecto en 24 hs de llegar a la dosis útil y tiene mejor relación costo-efectividad que la ga-bapentina.
La pregabalina ha evidenciado eficacia en pacientes con neuropatía herpética y diabética, y fue apro-bada por la FDA para ambas indicaciones. También ha demostrado eficacia en el tratamiento de la fi-bromialgia (aprobado por la FDA) y en dolor central en 2 estudios controlados (Tabla 3).
En estudios no controlados, la pregabalina manifes-tó su eficacia en el síndrome de piernas inquietas, neuralgia del V Par y dolor neuropático de variada etiología refractaria a otros fármacos. Además, en estudios controlados pregabalina demostró benefi-cio en escalas de sueño, ansiedad y en algunos do-minios de las escalas de calidad de vida. Actualmen-te se está estudiando, asimismo, su uso en prurito
neuropático, ya que las bases neurofisiológicas del prurito son las mismas que las del dolor neuropático. Se recomienda una dosis inicial conservadora de pregabalina (75 mg/día), aplicando luego incre-mentos semanales de 75 mg/día hasta llegar a 300-600 mg /día en 2 tomas diarias.
Las drogas de segunda línea (venlafaxina, duloxe-tina, tramadol) tienen menos estudios realizados. Pueden tener eficacia similar a las de primera línea pero muchas veces su uso es limitado por problemas de tolerabilidad.
Finalmente, un tema novedoso es el tratamiento del prurito neuropático. En las vías que generan y producen la transmisión del dolor a través de fibras C hay otras fibras C paralelas que intervienen en la transmisión del prurito. Estas fibras tienen un mecanismo inhibitorio a través de neuronas que liberan opiáceos y bloquean el dolor o el prurito. Estas neuronas tienen canales de calcio y pueden ser inhibidas por gabapentina y pregabalina, por lo que estos fármacos se están empleando para tratar pacientes con prurito refractario.
Conclusiones
Para que el paciente aprecie una mejoría de su calidad de vida, debe notar beneficios en los componentes de la tríada “dolor crónico, depresión y trastornos del sueño”. A fin de evitar falsas expectativas y frustraciones, es recomendable explicarle al paciente
objetivos y limitaciones del tratamiento, incluyendo el concepto de dolor tolerable. El primer objetivo es reducir el dolor un 30%, lo que ya tiene implicancias clínicas. Independientemente del medicamento elegido, se deben evitar las dosis
subterapéuticas, lo que es una causa frecuente de fracaso del tratamiento. Las 3 opciones de primera línea para el tratamiento del dolor, según
los consensos americanos y europeos, son los bloqueantes de canales de calcio, los antidepresivos tricíclicos y el parche de lidocaína.
La pregabalina ha evidenciado eficacia en neuropatía herpética, neuropatía diabética y fibromialgia (indicaciones aprobadas por la FDA) y dolor central. Pregabalina demostró beneficio en escalas de sueño, ansiedad y
en algunos dominios de las escalas de calidad de vida.
Para el uso de pregabalina se recomienda una dosis inicial de 75 mg/día y posteriores incrementos semanales de 75 mg/día hasta alcanzar una dosis de 300 a 600 mg/día en 2 tomas diarias.
Tabla 3. Indicaciones de la pregabalina en el tratamiento del dolor
• Neuropatía herpética (NPH) • Neuropatía diabética (NPD) • Fibromialgia
• Dolor central
Información para prescribir pregabalina.
GAVIN®. Cápsulas. Venta bajo receta. COMPOSICIÓN:
Cada cápsula de 75, 150 y 300 mg contiene pregabali-na 75, 150 y 300 mg, respectivamente. Excipientes c.s. ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antiepiléptico. Antineurálgico. INDICACIONES: Adultos: Epilepsia como terapia adjunta de las crisis parciales con o sin generalización secundaria. Dolor neuropático periférico y central. Trastorno de ansiedad genera-lizada. Fibromialgia. ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Pregabalina es un análogo del ácido gamma-aminobutírico. Pregabalina se une en el Sistema Nervioso Central a la proteína α2-δ, una subunidad auxiliar de los canales de calcio voltaje dependientes, desplazando potencialmente a [3H]-gabapentina. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: GAVIN® se puede tomar
con o sin alimentos. El rango de dosis es de 150 a 600 mg/día, dividiendo su administración en dos o tres tomas. Epilepsia: dosis inicial: 150 mg/día, dividida en dos o tres veces. Acorde a la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar a 300 mg/día, después de una semana. La dosis máxima que se puede alcanzar, después de una semana adicional, es de 600 mg/día. Dolor neuropático: dosis inicial: 150 mg/día, dividida en dos o tres veces. Acorde a la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosificación se puede incrementar hasta 300 mg/día después de un intervalo de 3 a 7 días. Los pacientes que no presen-tan mejoría del dolor luego de 2 a 4 semanas de tratamiento con 300 mg/día, puede aumentarse la dosis a 600 mg/día.
Trastorno de ansiedad generalizada: El rango de dosis es
de 150 a 600 mg/día, dividiendo su administración en dos o tres tomas. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad del tratamiento. Dosis inicial: 150 mg/día. Acorde a la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar a 300 mg/día después de una semana. Tras una semana adicional, la dosis se puede incrementar a 450 mg/ día. La dosis máxima que se puede alcanzar, después de una semana adicional, es de 600 mg/día. Fibromialgia: La dosis recomendada es de 300 a 450 mg/día. Dosis inicial: 150 mg/ día dividida en dos veces y a la semana podría incrementarse a 300 mg/día dividida en dos veces. En los pacientes que no tuvieron la respuesta esperada, podría incrementarse la dosis a 450 mg/día, dividida en dos veces. Interrupción del tratamien-to con pregabalina: se deberá hacer de forma gradual durante un periodo mínimo de 1 semana independientemente de la indicación. Pacientes con alteración de la función renal: dado que el clearance plasmático de pregabalina es directa-mente proporcional al clearance de creatinina, la reducción de la dosis en pacientes con la función renal alterada se deberá realizar de forma individualizada de acuerdo al clearance de creatinina (Ccr) (Ver información completa del producto). Uso en pacientes con alteración de la función hepática: No se requiere ajuste de la dosis. Uso en niños y adolescentes: GAVIN® no está recomendado para uso en niños menores de
12 años y adolescentes (de 12 a 17 años de edad). Uso en an-cianos (mayores de 65 años de edad): Los pacientes ancia-nos pueden precisar una reducción de la dosis de pregabalina debido a la disminución de la función renal (véase Pacientes con alteración de la función renal). CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipien-tes. PRECAUCIONES: Mareos y somnolencia, lo cual podría incrementar los casos de lesiones accidentales (caídas) en
la población anciana. Por interrupción abrupta de la medica-ción, en algunos pacientes se ha observado: insomnio, dolor de cabeza, náuseas y diarrea. Edema periférico. Angioedema: se han reportado post-comercialización, casos de angioede-ma durante el tratamiento con pregabalina (tumefacción de la cara, boca [lengua, labios y encías] y cuello [garganta y laringe]). GAVIN® debería ser discontinuado inmediatamente
en pacientes con dichos síntomas. Hipersensibilidad: GAVIN®
debería ser discontinuado inmediatamente en pacientes con síntomas de hipersensibilidad (rash, enrojecimiento, ampollas, ronchas, disnea y respiración sibilante). En el tratamiento del
dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal
se incrementó la incidencia de efectos adversos en general, efectos adversos a nivel del SNC y especialmente somnolen-cia, por efecto aditivo debido a la medicación concomitante (ej. agentes antiespasmódicos). Aumento de peso. Efectos
oftalmológicos: visión borrosa, la cual en la mayoría de los
casos se resolvió con la continuación del tratamiento. Elevación
de la enzima CPK tres veces su valor normal. Pregabalina
debería ser discontinuada si se diagnostica miopatía o eleva-ción marcada de la CPK. Descenso de plaquetas de hasta un 20% por debajo del valor basal, no estuvo asociado con un incremento de hemorragias. Prolongación del intervalo PR: en el análisis de los datos de electrocardiogramas realizados en estudios clínicos, se observó que la mayor prolongación del intervalo PR fue de 3-6 msec con dosis de pregabalina ≥300 mg/día. Esto no fue asociado con un aumento del riesgo de prolongación del PR ≥25% desde el basal, un porcentaje incrementado de pacientes en tratamiento con PR >200 msec o un aumento del riesgo de reacciones adversas de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado. Precaución al
conducir y utilizar máquinas. Interacción con otros medi-camentos: no se observaron interacciones farmacocinéticas relevantes desde el punto de vista clínico. Pregabalina parece tener un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva y motora causada por oxicodona. Pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y lorazepam. Embarazo: Se descono-ce el riesgo en seres humanos. GAVIN® no debería utilizarse
durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Lactancia: no se recomienda la lactancia. Empleo en pedia-tría: La seguridad y eficacia de pregabalina en niños no ha sido establecida. Empleo en ancianos: las siguientes reacciones adversas fueron más frecuentes en pacientes mayores de 65 años: mareos, visión borrosa, temblor, inestabilidad, estado con-fusional, coordinación anormal y letargo. Ya que pregabalina se excreta por riñón, la dosis debería ser ajustada en los pacientes ancianos con insuficiencia renal. REACCIONES ADVERSAS: Las reacciones adversas más frecuentes fueron mareos, som-nolencia, sequedad bucal, edema, visión borrosa, aumento de peso y dificultad en la concentración/atención. Generalmente, fueron de intensidad de leve a moderada. PRESENTACIÓN: GAVIN® 75: envases con 14 y 28 cápsulas. GAVIN® 150 y 300
mg: envases con 28 cápsulas.
GADOR S.A. Darwin 429 - C1414CUI - Buenos Aires Tel: (011) 4858-9000.
Para mayor información, leer el prospecto interior del envase o consultar en www.gador.com.ar.
60 34 97 G AV 4 09 -1 0
