RUFINAMIDA
INOVELON
?(Eisai)
SÍNDROME DE LENNOX-GASTAUT
El síndrome de Lennox-Gastaut es una enfermedad neurológica rara, que se manifiesta duran-te la infancia o la niñez duran-temprana, siendo más frecuenduran-te en varones. Se trata de una encefalo-patía con manifestaciones epilépticas, que fue descrita por primera vez en 1770.
La enfermedad se caracteriza por convulsiones muy frecuentes y muy resistentes al tratamien-to, casi siempre ligado a retraso mental y psicomotriz, con un electroencefalograma caracte-rístico. Puede presentarse asociado a diferentes enfermedades subyacentes: asfixia del recién nacido, encefalitis, meningitis, deshidratación, traumatismo cerebral, esclerosis tuberosa, dis-plasias corticales, malformaciones cerebrales y errores innatos del metabolismo.
Representa el 1% de todos los nuevos casos de epilepsia, aunque también supone hasta el 10% de todos los nuevos casos graves de epilepsia. En la Unión Europea la prevalencia gene-ral de la enfermedad es de 0,9 (0,7-2,0) casos por 10.000 habitantes.
Aparece de forma algo más frecuente en los varones que en hembras. Se inicia usualmente en-tre los 3 y 5 años de edad, aunque puede debutar desde el primer año de vida hasta los 8 años. Etiológicamente, existen tres formas del síndrome, la criptogénica, la sintomática y la fami-liar. En la primera no se encuentra una enfermedad de base, pudiendo aparecer a cualquier edad, aunque es más común en niños mayores de tres años, sin antecedentes de crisis previas pero con retraso psicomotor. Las crisis más frecuentes son las ausencias atípicas y las crisis atónicas, que en los menores de 3 años afectan especialmente a los músculos del cuello, pro-vocando frecuentes caídas de la cabeza; en los niños mayores, se afectan los músculos del tronco y extremidades, provocándoles caídas frecuentes.
Por su parte, la forma sintomática es la más común de presentación (60-65%), aparece sin his-toria previa de crisis epilépticas pero con alteraciones neurológicas y en el desarrollo psico-motor, incluyendo el síndrome de West (otra encefalopatía epileptiforme grave). Los más usuales son asfixia perinatal, encefalitis, meningitis, trauma durante el parto, esclerosis tube-rosa, malformaciones congénitas, tumores, toxoplasmosis y otras enfermedades virales. Ta m-bién puede estar originado por metabolopatías neurodegenerativas como lipofucsinosis o ga n-gliosidosis. En esta forma etiológica hay retraso mental en el 20 al 60% de los niños antes del comienzo de las crisis y aumenta con la edad del niño, llegando a presentarse cinco años des-pués de las primeras crisis en el 75-93% de los pacientes.
Finalmente, solo en el 2-4% de los casos hay historia familiar de epilepsia.
Las primeras manifestaciones clínicas suele n tener lugar muy pronto en la infancia, consis-tiendo en atonía del cuello, que determina que el paciente presente caída la cabeza (crisis ató-nicas). El síndrome presenta múltiples tipos de crisis convulsivas, siendo las más frecuentes las tónicas (17-55%) y la atonía, aunque no son extrañas las convulsiones tónico-clónicas o mioclónicas. Lo más característico es la elevada frecuencia de las crisis, pueden llegar a 70 por día. También durante el sueño se observan crisis tónicas hasta en gran parte de los pacien-tes. Generalmente no se llega a perder la consciencia o, si ocurre, solo ocurre brevemente y se recupera con rapidez. En un 50% de los sujetos se observan ausencias atípicas, mientras que las convulsiones generalizadas se presentan en el 60-70% de los casos.
En todas las formas de presentación, el síndrome de Lennox-Gastautaparecen signos de dete-rioro mental con un electroencefalograma característico, en el que se aprecian múltiples des-cargas y ondas de baja frecuencia (1,5-2,5 Hz). El ruido de fondo es lento y se caracteriza por picos multifocales no relacionados con fotoestimulación ni con hiperventilación.
El síndrome de Lennox-Gastaut es una enfermedad intensamente discapacitante. La mortali-dad infantil (antes de los 10 años) asociada es del 5%. Durante la adolescencia y la emortali-dad adul-ta el síndrome provoca provoca problemas emocionales y discapacidades en prácticamente todos los pacientes, que muestran dificultades de aprendizaje, pérdida de memoria y discapa-cidad motriz, hasta el punto de que el 50% de los que llegan a la edad adulta están totalmente discapacitados, y tan sólo el 17% puede valerse por sí mismo.
El tratamiento es poco eficaz en general, considerándose al síndrome de Lennox-Gastaut co-mo resistente a la terapia antiepiléptica convencional. De ahí que su tratamiento óptico-mo siga siendo incierto y ningún estudio, hasta la fecha, haya demostrado que algún fármaco presente un alto nivel de eficacia.
Por ello, el objetivo del tratamiento no es tanto eliminar por completo las crisis convulsivas, como reducir su frecuencia e intensidad. Para ello se suele utilizar al ácido valproico como tratamiento de base, pudiéndose añadir benzodiazepinas (clonazepam, nitrazepam o cloba-zam), según el tipo de crisis epilépticas predominante. Lamotrigina, topiramato y felbamato pueden ser útiles como tratamientos complementarios. Fenobarbital y primidona pueden em-peorar el cuadro, ya que causan somnolencia. Para las crisis de ausencia, se emplea la eto-suximida.
Aunque se han ensayado otros tratamientos diversos (corticotropina, dexametasona, dieta ex-tragrasa cetogénica, etc.), los resultados obtenidos han sido muy variables y, casi siempre, de-cepcionantes.
Se trata de un cuadro con un mal pronóstico, ya que cerca del 80% de los pacientes que llegan a la edad adulta continúan experimentando crisis epilépticas, mayoritariamente resistentes al tratamiento farmacológico convencional. El retraso mental y el progresivo deterioro neuroló-gico son factores negativos adicionales.
Entre los factores ligados a un peor pronóstico se han citado los siguientes: aparición de un síndrome de West previo al de Lennox-Gastaut, inicio del cuadro antes de los tres años de edad, frecuencia muy elevada de crisis convulsivas – incluyendo estatus epiléptico – y EEG con fondo lento y persistente.
ACCIÓN Y MECANISMO
Rufinamida es un agente antiepiléptico, indicado como adyuvante en el tratamiento de las cri-sis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en niños de 4 o más años. Actúa estabilizando la configuración inactiva de los canales de sodio de la membranas neuronales, retrasando la re-cuperación de la configuración activa de los mismos. Como consecuencia de ello, se reduce la frecuencia de los potenciales de acción dependientes del sodio en las neuronas y, de esta ma-nera, se dificulta la propagación de la descarga epiléptica a partir del foco epileptógeno y la aparición de crisis convulsivas.
Rufinamida reduce la frecuencia e intensidad de las crisis convulsivas en pacientes con sín-drome de Lennox-Gastaut, con especial énfasis en las de tipo tónico-clónico.
ASPECTOS MOLECULARES
Rufinamida es una carboxamida aromática (ani-llo triazólico). Está emparentado lejanamente con otras carboxamidas antiepilépticas, como la carbamazepina y su derivado, la oxcarbazepina. Esta peculiaridad se relaciona con su mecanismo principal de acción, la estabilización del estado inactivado del canal de sodio de la membrana neuronal.
EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS
La eficacia y la seguridad clínicas de la rufinamida han sido adecuadamente contrastadas en varios ensayos controlados con placebo. El estudio principal en el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut consiste en un ensayo clínico multicéntrico, doblemente ciego, aleatorizado y controlado con placebo, llevado a cabo sobre 138 pacientes con diagnóstico de síndrome de Lenoxx-Gastaut (SLG), con edades comprendidas entre 4 y 30 años (un 46% tenía menos de 12 años), un 62% varones y un 83% de raza caucásica, que estaban inadecuadamente contro-lados (presentaron más de 90 crisis convulsivas en el último mes) con medicación antiepilép-tica (88% con dos o más fármacos, un 50% con ácido valproico). Los pacientes recibieron ru-finamida (con un periodo de titulación de la dosis) o placebo durante un periodo de 28 días. Tras ello, se llevó a cabo un estudio abierto de extensión de la fase doblemente ciega.
Como criterios primarios de eficacia se utilizaron la variación porcentual en la frecuencia del total de crisis convulsivas desde el inicio hasta el final del estudio, así como de las de tipo tó-nico-clónico; también se utilizó la variación de la intensidad de las crisis convulsivas, em-pleándose para ello la Subescala de Gravedad de la Evaluación Global de la Condición del Paciente1. Como criterios secundarios de eficacia se emplearon las tasas porcentuales de pa-cientes respondedores (definidas como una reducción ?50%, ?75 o 100% del número de crisis convulsivas).
Los resultados mostraron una reducción media del número de crisis totales del 32,7% con ru-finamida y del 11,7% con placebo, experimentándose una disminución de la intensidad de las crisis en el 53,4% y 30,6%, respectivamente. Asimismo, los porcentajes de pacientes con una reducción de al menos un 50% en la frecuencia de crisis fue del 42,5 y del 16,7%, mientras que los correspondientes porcentajes para aquellos que no presentaron ninguna crisis fueron del 4,1% y 3,3%. En todos los casos, salvo en el último dato, las diferencias fueron estadísti-camente significativas.
Como extensión abierta del anterior estudio se procedió a administrar rufinamida a los pacien-tes que en la fase doblemente ciega habían recibido placebo (ajustándose la dosis a lo largo de un periodo de dos semanas), manteniéndose la dosis en aquellos que habían recibido el medi-camento anteriormente. Participaron en esta extensión abierta un total de 124 pacientes (un 89% mayores de 16 años), manteniendo el tratamiento durante más de un año el 67% de ellos, llegando a los 18 meses el 60% y a los 24 el 41%.
Finalizaron el estudio abierto el 32% de los pacientes, suspendiéndolo un 41% por una res-puesta terapéutica insatisfactoria, un 10% adicional por efectos adversos y el resto por otros motivos diversos. Los resultados mostraron unas tasas medias de reducción de la incidencia de crisis convulsivas a la semana 62, con relación a la incidencia basal, del 62% (en pacientes previamente tratados con placebo) y del 60,7% (en los tratados previamente con rufinamida); porcentajes que fueron del 53,1% y 51,8% a la semana 130. Por su parte, los correspondie ntes porcentajes de pacientes con una reducción de al menos un 50% en la frecuencia de crisis fue-ron del 45,1% en los últimos seis meses, del 41,0 en los últimos 12 y del 36,9% en toda la du-ración del tratamiento. Los correspondientes valores para los pacientes con un descenso igual o superior al 75% en la frecuencia de crisis fueron del 27,9%, 23,8% y 21,3%.
Además de este estudio, diseñado específicamente para pacientes con SLG, se dispone de es-tudios de apoyo llevados a cabo en pacientes con cuadros epilépticos más generales. Se trata de estudios también multicéntricos, doblemente ciegos, aleatorizados y controlados con pla-cebo. En este sentido, un ensayo llevado a cabo sobre 158 pacientes como terapia adyuvante en epilepsia primaria generalizada durante cuatros semanas, mostró unas tasas porcentuales de pacientes que habían experimentado una reducción de al menos un 50% en la frecuencia de
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Esta subescala tiene 7 puntos, siendo valorados por el cuidador del paciente según un cuestionario establecido; un cambio de +3 puntos supone una mejora muy importante, mientras que -3 puntos implica un drástico empeo-ramiento; el valor 0 supone que no ha habido cambios significativos.
crisis epilépticas del 40,5% con rufinamida y del 32,5% con placebo, porcentajes que fueron del 21,6% y 16,2% para aquellos con una reducción de al menos un 75% de las crisis, y del 5,4% y 9,5% para aquellos sin ninguna crisis.
Otro estudio, realizado sobre 312 pacientes adultos con cuadros de epilepsia parcial mal con-trolados con terapia convencional, mostró unos resultados al cabo de 28 días de una reducción de la frecuencia de crisis convulsivas del 20,4% con rufinamida, mientras que los tratados con placebo la incrementaron en un 1,6%.
Finalmente, otro estudio realizado sobre 267 pacientes pediátricos (4-16 años) con epilepsia parcial, produjo unos resultados tras cuatro semanas de tratamiento de una reducción del 7,0% en la frecuencia media de crisis con rufinamida, inferior a la conseguida con placebo (12,8%), aunque los porcentajes de pacientes que experimentaron una reducción de al menos un 50% en la frecuencia de crisis fue del 27,2% con rufinamida y del 18,3% con placebo, cifras que fueron del 13,2% y 9,2% para descensos de al menos un 75% en la frecuencia y de 4,4% y 0% para ausencia completa de crisis. En todos estos casos, las diferencias no fueron estadística-mente significativas.
La frecuencia de eventos adversos registrada en los ensayos clínicos disponibles es muy simi-lar a la observada con placebo (78,6% vs. 78,3%), catalogándose como graves en el 10,7% y 9,1% respectivamente y, específicamente, del 4,1% y 3,1% en el estudio con pacientes con SLG. En este sentido, la frecuencia de abandonos por este motivo en estos pacientes fue del 8,2% con rufinamida, frente a 0% con placebo.
Los eventos adversos más frecuentemente descritos en los estudios controlados con placebo fueron cefalea (22,9% con rufinamida, 18,9% con placebo), mareos (15,5% vs. 9,4%), fatiga (13,6% vs. 9,0%), somnolencia (11,8% vs. 9,1%) y náuseas (11,4% vs. 7,6%).
ASPECTOS INNOVADORES
Rufinamida es un agente antiepiléptico, autorizado como medicamento huérfano para terapia adyuvante de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en niños de 4 o más años. El fármaco estabiliza la configuración inactiva de los canales de sodio de la membranas neurona-les, retrasando la recuperación de la configuración activa de los mismos. Como consecuencia de ello, se reduce la frecuencia de los potenciales de acción dependientes del sodio en las ne u-ronas y, de esta manera, se dificulta la propagación de la descarga epiléptica a partir del foco epileptógeno y se reduce la frecuencia y la intensidad de las crisis epilépticas.
El estudio clínico principal disponible es metodológicamente correcto, mostrando una signifi-cativa reducción de la frecuencia media de crisis en los pacientes tratados con rufinamida (33%), en relación con el placebo (12%), diferencia aun más marcada si se considera específi-camente la reducción media de las crisis de tipo tónico-clónico (-43% vs. +1,4%), experimen-tándose una disminución de la intensidad de las crisis en el 53% y 31%. Por otro lado, el 43% de los pacientes experimentaron una reducción a la mitad, al menos, en la frecuencia de las crisis, frente a un 17% con placebo. Adicionalmente, la extensión abierta del estudio principal confirmó la eficacia del tratamiento a largo plazo (más de 18 meses) con rufinamida, respon-diendo rápidamente aquellos pacientes previamente tratados con placebo.
Sin embargo, los estudios complementarios llevados a cabo en formas menos específicas de epilepsia mostraron en general una tasa de eficacia inferior a la registrada en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, algo que por el momento no ha sido explicado.
En cuanto a la seguridad, no parece que la rufinamida presente un potencial toxicológico es-pecialmente preocupante. La mayoría de los efectos adversos son de carácter leve y transito-rio, siendo de naturaleza neurológica (cefalea, mareos, somnolencia, fatiga) y digestiva (ná u-seas). Alrededor del 8% de los pacientes con SLG abandonan el tratamiento por este motivo. Asimismo, hay estudios específicos (Aldenkamp, 2006) sobre el potencial efecto de la
rufi-namida sobre las funciones cognitivas de los pacientes, sin que se hayan observado ninguna acción significativa a lo largo de tres meses de tratamiento.
Obviamente, sería muy conveniente disponer de estudios clínicos directamente comparativos con otros medicamentos antiepilépticos utilizados como adyuvantes en el tratamiento del sín-drome de Lennox-Gastaut, como lamotrigina, topiramato o felbatamato2. A falta de ello, la comparación de datos clínicos a partir de estudios diferentes puede ayudar a situar el medica-mente en su contexto terapéutico, siempre teniendo la limitación de la validez de este tipo de comparaciones, en las que las condiciones de los estudios no son coincidentes ni necesaria-mente superponibles. Con todo y con ello, la variación media de la frecuencia de crisis con-vulsivas en este tipo de pacientes está en torno al -15% (vs. +5% con placebo) con topiramato (Sachdeo, 1999) y del -40% (vs. +5% con placebo) con lamotrigina (Motte, 1997). Cifras que pueden enmarcar las registradas con rufinamida (-33%), aunque con la peculiaridad de que en este último caso, se registró una respuesta positiva al placebo (-12%).
En definitiva, rufinamida viene a incorporarse al pequeño grupo de medicamentos que han demostrado ser eficaces en cuadros de síndrome de Lennox-Gastaut inadecuadamente cont ro-lados con antiepilépticos convencionales (ácido valproico, benzodiazepinas). Aunque los re-sultados no son, ciertamente, espectaculares y no difieren cualitativamente de los obtenidos con topiramato o lamotrigina, parece razonable valorar positivamente la disponibilidad de una nueva alternativa en una patología como ésta, tan refractaria al tratamiento y tan demoledora en todos los sentidos, tanto para el paciente como para sus cuidadores.
FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco Medicame nto Laboratorio3 Año
Acido valproico Depakine Sanofi Aventis 1970
Lamotrigina Lamictal GlaxoSmithKline 1993
Felbamato Taloxa4 Schering Plough 1996
Topiramato Topamax Janssen Cilag 1998
VALORACIÓN
RUFINAMIDA INOVELON (Eisai)
Grupo Terapéutico (ATC): N02AF. SISTEMA NERVIOSO. Antiepilépticos: carboxamidas.
Indicaciones autorizadas: Terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndrome de Le nnox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica
cambios sustanciales en la terapéutica estándar. ? ?
Novedad clínica: Mejora la eficacia clínica del tratamiento farmacológico estándar: Utilidad en cua-dros refractarios a los tratamientos actuales o en pacientes en los que el tratamiento estándar está contraindicado.
?
BIBLIOGRAFÍA
- Aldenkamp AP, Alpherts WC. The effect of the new antiepileptic drug rufinamide on cognitive functions.
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2 Retirado de España en 2002. 3 Co mercializador actual 4 Actualmente no comercializado.
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- Sachdeo RC, Glauser TA, Ritter F, et al. A double -blind, randomized trial of topiramate in Lennox-Gastaut syndrome. Topiramate YL Study Group. Neurology. 1999; 52(9): 1882-7.