Virus de la hepatitis C: terapia antiviral en pacientes
en la lista de espera
Asmeen Bhatt, M. D., Ph. D., y Gregory T. Everson, M. D.
La infeccion recurrente por el virus de la hepatitis C (VHC) despues de un trasplante de hgado (TH) es univer-sal en los pacientes que presentan viremia en el momento del trasplante. La recurrencia del VHC se asocia a una menor sobrevida del injerto y a una mayor mortalidad del paciente1,2. Los actuales tratamientos antivirales para la recurrencia postrasplante establecida se caracterizan por presentar una baja tasa de erradicacion virologica, mala tolerabilidad, citopenias, infecciones, interacciones farma-cologicas con inmunosupresores y riesgo de rechazo del injerto. Ademas, cuando se inicia el tratamiento antiviral los injertos suelen estar ya muy da~nados por el VHC3. Todo ello aconseja evitar la recurrencia de la infeccion por el VHC.
Una estrategia para prevenir la reinfeccion del injerto por el VHC es administrar terapia antiviral pretrasplante a los pacientes que se encuentran en lista de espera. En algunos casos, alcanzar una respuesta virologica sostenida (RVS) conduce a la estabilizacion o reversion de la enfermedad hepatica, lo que podra evitar la necesidad del trasplante. Sin embargo, en la mayora de los pacientes en lista de espera el objetivo principal es eliminar el VHC de la sangre antes del trasplante para alcanzar la erradicacion viral pos-trasplante, definida como la negativizacion del ARN del VHC 12 semanas o mas despues del trasplante (lo que se denomina respuesta virologica postrasplante, o RVPT). Alcanzar la RVPT elimina el riesgo de recurrencia y preserva la funcion del injerto y aumenta su supervivencia, as como tambien mejora la sobrevida y los resultados del paciente4-7. A pesar de sus posibles beneficios, la efectividad del trata-miento pretrasplante depende de la potencia y tolerabilidad
del regimen antiviral, as como de la severidad de la he-patopata subyacente.
Tratamiento basado en el interfer
on
En la actualidad, las opciones de tratamiento son limita-das. El estandar para el genotipo 1 (GT1) del VHC es una terapia triple en la que el peginterferon (PEG) y la ribavirina (RBV) se combinan con telaprevir o boceprevir8-12. Para el resto de los genotipos, el tratamiento estandar consiste en PEG mas RBV13-15. En los pacientes con cirrosis, estos trata-mientos son menos eficaces debido a la menor respuesta virologica y la mala tolerabilidad.
Los pacientes con infeccion por el VHC que se encuen-tran en lista de espera presentan diferentes grados de enfermedad, lo que afecta la seleccion del tratamiento. Los efectos adversos, las reacciones adversas y los aconte-cimientos adversos graves relacionados con el interferon son mas frecuentes e intensos en los pacientes con cirro-sis descompensada. Los pacientes con una puntuacion MELD (modelo de enfermedad hepatica avanzada) elevada o con complicaciones clnicas como ascitis, varices san-grantes o encefalopata, son malos candidatos, porque presentan un mayor riesgo de sufrir infecciones graves, descompensacion hepatica e incluso la muerte. As pues, el tratamiento basado en interferon solo es adecuado para aquellos pacientes que tienen una puntuacion MELD <18 y una disfuncion hepatica menor, como sucede con los candidatos a recibir injertos de donante vivo o con los candidatos a recibir injertos de donante fallecido con una
puntuacion MELD corregida para carcinoma
hepatocelular.
Abreviaturas: 1a, farmaco de primera generacion; 2a, farmaco de generacion posterior; I5a, inhibidor de la protena 5A no estructural; AAD, antivirales de
accion directa; GT1, genotipo 1; GT2, genotipo 2; GT3, genotipo 3; GT4, genotipo 4; GT5, genotipo 5; GT6, genotipo 6; VHC, virus de la hepatitis C; LADR-A2ALL, Low Accelerating Dose Regimen-Adult-to-Adult Living Donor Liver Transplantation Study; TH, trasplante de hgado; MELD, Model for End-Stage Liver Disease (modelo de enfermedad hepatica terminal); IN, inhibidor basado en nucleosidos y nucleotidos de la polimerasa 5B no estructural; PEG, peginterferon; IP, inhibidor de la proteasa 3/4A no estructural; RVPT, respuesta viral postrasplante; RBV, ribavirina; SOF, sofosbuvir; RVS, respuesta viro-logica sostenida.
De: Departamento de Medicina, Universidad de Colorado Denver, Aurora, CO Posibles conflictos de intereses: nada que declarar.
Consulte este artculo en Internet en wileyonlinelibrary.com VC2013 by the American Association for the Study of Liver Diseases
El estudio LADR-A2ALL (Low Accelerating Dose Regimen-Adult-to-Adult Living Donor Liver Transplantation Study) es un ensayo clnico controlado y aleatorizado sobre el tratamiento con PEG/RBV16. Los candidatos eran pacientes con infeccion por el VHC aptos para recibir un injerto de donante vivo o bien con una puntuacion MELD corregida para carcinoma hepatocelular. De los 30 pacientes tratados que presentaban los genotipos 1 (GT1), 4 (GT4) o 6 (GT6), 23 recibieron un trasplante y el 22% de ellos alcanzaron la RVPT. De los 29 pacientes tratados que tenan los genotipos 2 (GT2) o 3 (GT3), 21 recibieron un trasplante y el 29% de ellos alcan-zaron la RVPT. Se observo que la probabilidad de alcanzar la RVPT estaba relacionada con la duracion del tratamiento, ya que la alcanzaron el 50% de los pacientes que haban reci-bido tratamiento durante >16 semanas (P 5 0,01; Figura 1). La tasa global de RVPT observada en este estudio (25%) fue similar a las publicadas por Everson y cols.17(26%), Forns y cols.18(23%) y Carrion y cols.19(23%). En todos estos estu-dios, algunos de los pacientes tratados presentaron eventos adversos graves e incluso potencialmente mortales (principal-mente infecciones). Se recomienda profilaxis antibiotica para prevenir la peritonitis bacteriana espontanea. Los pacientes
con cirrosis suelen presentar citopenias basales que
empeoran durante el tratamiento. En el estudio LADR-A2ALL fue preciso administrar analogos de eritropoyetina y factores estimulantes de colonias de granulocitos, solos o en combinacion, al 75% de los pacientes tratados16. Eltrombo-pag puede elevar el recuento plaquetario y mejorar las posi-bilidades de obtener una RVS, pero aumenta el riesgo de trombosis de la vena porta y descompensacion hepatica20.
En la actualidad, los pacientes infectados por el GT1 del VHC tienen la opcion de recibir terapia triple. Los estudios
ADVANCE (A New Direction in HCV Care: A Study of Treatment-Naive Hepatitis C Patients with Telaprevir)9, ILLU-MINATE (Illustrating the Effects of Combination Therapy with Telaprevir)11 y SPRINT-2 (Serine Protease Inhibitor Therapy-2)10 mostraron que los pacientes con cirrosis presentaban tasas de RVS mucho mas altas cuando reciban terapia triple que cuando reciban PEG/RBV; ademas, la respuesta al interferon permite predecir la RVS que se obtendra con la terapia triple. Los pacientes con polimorfismo de la interleuquina-28b CC (frente a CT o TT) que presentan un descenso del ARN del VHC superior a 1 log10 al comienzo
de la terapia con PEG/RBV, o recidiva al tratamiento previo con PEG/RBV, tienen mas probabilidades de alcanzar la RVS cuando reciben terapia triple8-12.
Existe poca informacion sobre el uso de la terapia triple en pacientes en lista de espera. Verna y cols.21presentaron los resultados de 28 pacientes con el GT1 del VHC que se encontraban en espera de un trasplante de hgado. Nueve de ellos (32%) interrumpieron el tratamiento debido a even-tos adversos, falta de respuesta, recidiva, descompensacion hepatica o fallecimiento. El porcentaje de pacientes que alcanzaron un nivel indetectable de ARN del VHC fue del 50% en la semana 4, del 71% en la semana 8 y del 80% en la semana 12. De los ocho pacientes (28%) que recibieron un TH, en seis no se pudo detectar el ARN del VHC despues del trasplante (lo que supone una tasa de RVPT 5 75%). Un paciente con RVPT recibio terapia triple durante solo 3 semanas. El 75% de los pacientes trasplanta-dos haban recibido tratamiento y el 88% presentaban carci-noma hepatocelular. Se registraron dos fallecimientos: uno antes del trasplante (por causa desconocida) y otro despues del trasplante (debido a sepsis).
Esta experiencia inicial sugiere que el tratamiento pretras-plante con terapia triple podra ser mas eficaz que PEG/RBV para alcanzar la RVPT en pacientes con infeccion por el GT1 del VHC. Sin embargo, el tratamiento puede compli-carse por la aparicion de efectos adversos graves, eventos adversos o complicaciones potencialmente mortales. La ane-mia es un problema importante que obliga a reducir la dosis de RBV y a recurrir a los analogos de la eritropoyetina y las transfusiones de sangre.
F
armacos emergentes y tratamientos sin
interfer
on
La proxima generacion de farmacos antivirales para el VHC podra incluir sofosbuvir (SOF, un inhibidor de la polimerasa 5B no estructural), simeprevir (un inhibidor de la proteasa 3/4A no estructural), faldaprevir (un inhibidor de la proteasa 3/4A no estructural) y daclatasvir (un inhibi-dor de la protena 5A no estructural). Todos estos farmacos ofrecen una potencia mayor con un menor potencial de
FIGURA 1 Resultados del tratamiento pretrasplante con el regimen ace-lerado a dosis bajas (low accelerating dose regimen) en el estudio LADR-A2ALL16. Se observo una relacion entre la duracion del tratamiento y la
proba-bilidad de presentar RVPT: la tasa de RVPT fue del 50% en los pacientes que haban recibido mas de 16 semanas de PEG/RBV. «En el TH» se refiere al nivel de ARN del VHC en el momento del trasplante; «RVPT» indica un nivel indetectable de ARN del VHC 12 semanas o mas despues del trasplante.
interacciones farmacologicas, se dosifican una vez al da, reducen la duracion del tratamiento y tienen menos efectos adversos. Con una mayor tolerabilidad se podra ampliar el grupo de pacientes pretrasplante candidatos al tratamiento22 (Tabla 1).
GT1 (y GT4, GT5 y GT6). En los pacientes infectados por los genotipos GT1, GT4, GT5 y GT6 del VHC es probable que el tratamiento inicial con SOF, simeprevir, faldaprevir o
daclatasvir se combine con PEG/RBV. En un ensayo clnico realizado en pacientes sin tratamiento previo, el 17% de los cuales presentaba cirrosis, 12 semanas de tratamiento con SOF/PEG/RBV dieron lugar a un porcentaje de RVS del 92% en pacientes sin cirrosis y del 80% en pacientes con cirrosis23 (Figura 2). En estudios de simeprevir/PEG/RBV, del 85% al 93% de los pacientes mostraron una respuesta virologica rapida y fueron aptos para seguir un tratamiento reducido de solo 24 semanas. En general, del 79% al 81%
TABLA 1Especulacion sobre los futuros regmenes farmacologicos para el tratamiento pretrasplante, cronologa y tasas de RVPT potenciales o esperadas, duracion del tratamiento y severidad de los efectos adversos
Genotipo A~no
Opciones de
tratamiento Tasa de RVS o RVPT (%)
Duracion optima del tratamiento (%)
Gravedad de los efectos adversos <8 semanas 8-16 semanas >16 semanas
GT2 o GT3 2013 PEG/RBV 29-50 - - 100 1 1 1 1 2013 RBV-IN >65 20 80 - 1 GT1a o GT1b 2013 PEG/RBV 20-25 - - 100 2013 PEG/RBV 1 IP 1a 40 - 80 20 1 1 1 1 1 2013 PEG/RBV 1 IP 2a 55 - 80 20 1 1 1 2014 PEG/RBV I5A 55 - 80 20 1 1 1 2014 PEG/RBV-IN >60 - 100 - 1 1 2014 RBV-IN >55 - 100 - 1 2014 Varios AAD >60 20 80 - 1 1 GT1b 2014 I5a 1 IP 2a >60 20 80 - 1
GT1a 2014 PEG/RBV 1 I5a 1 IP 2a >60 20 80 - 1 1
Esta tabla se ha adaptado con permiso de Clinics In Liver Disease22. Copyright 2013, Elsevier.
Abreviaturas. 1a: farmaco de primera generacion; 2a: farmaco de generacion posterior; I5a: inhibidor de la proteına 5A no estructural; IN: inhibidor
basado en nucleosidos y nucleotidos de la polimerasa 5B no estructural; IP: inhibidor de la proteasa 3/4A no estructural. 1 Muestra la gravedad de los efectos adversos, donde 1 representa una gravedad mınima y 1 1 1 1 1 representa una gravedad maxima.
FIGURA 2 Impacto de la cirrosis sobre la RVS con un tratamiento basado en SOF23,27. La cirrosis reduce la probabilidad de alcanzar una RVS durante el trata-miento con SOF. Este efecto de la cirrosis se produce tanto en los pacientes que no han recibido tratatrata-miento previo (GT1 y GT3) como en los que no son aptos, no to-leran o no desean el tratamiento con interferon (GT3) o en los previamente tratados (GT2 y GT3). El impacto negativo de la cirrosis sobre la RVS puede contrarrestarse, al menos parcialmente, ampliando la duracion del tratamiento SOF/RBV (GT2 y GT3). P se refiere a PEG/RBV;% RVS 12 se refiere a la respuesta virologica sostenida 12 semanas despues del tratamiento. Las semanas que se indican en el eje de las X se refieren a la duracion total del tratamiento.
de los pacientes alcanzaron una RVS a pesar de que entre el 22% y el 31% de los casos presentaban fibrosis F3/F4 (artculos de prensa de Medivir, diciembre de 2012). Los nuevos farmacos ofrecen claras ventajas sobre telaprevir y boceprevir: mayor potencia, facil dosificacion y menos efec-tos adversos. Sin embargo, la respuesta virologica podra ser peor en los pacientes mas graves de la lista de espera, esto es, en los que presentan hepatopata mas avanzada.
En pacientes no cirroticos con el genotipo GT1 del VHC, los resultados preliminares de los regmenes con varios anti-virales de accion directa (AAD) y sin interferon son muy prometedores24-26. Las tasas de RVS se acercan al 100% y pre-sentan escasos o nulos efectos adversos o reacciones adversas. Las combinaciones mas prometedoras, con o sin RBV, son SOF/ledipasvir, SOF/daclatasvir, SOF/simeprevir, daclatasvir/ asunaprevir, daclatasvir/asunaprevir/BMS-791325 y, final-mente, ABT-450/r/ABT-333/ABT-267. Es preciso destacar que ninguno de estos regmenes se ha evaluado adecuadamente ni en pacientes con cirrosis (especialmente con cirrosis descom-pensada), ni en pacientes en lista de espera para un TH.
GT2 y GT3. La eficacia de SOF/RBV en pacientes infectados
por los genotipos GT2 o GT3 del VHC se ha evaluado en tres ensayos clnicos en fase 323,27 (Figura 2). En casi todos los pacientes, el ARN del VHC disminuyo rapidamente en la semana 4 hasta ser indetectable. Las fallas del tratamiento se debieron principalmente a recada sin evidencia de resis-tencia viral. Los efectos adversos fueron los asociados a RBV. Los pacientes sin tratamiento previo y con el genotipo GT2 del VHC (incluidos los pacientes con cirrosis) alcan-zaron una tasa de RVS >90% despues de 12 semanas de
tratamiento. Los pacientes con el GT2 del VHC que presen-taban cirrosis y haban recibido tratamiento previo se
bene-ficiaron de una extension del tratamiento de 12 a
16 semanas (la tasa de RVS aumento entre un 60% y un 78%). En los pacientes con el GT3 del VHC que presenta-ban cirrosis y haban recibido tratamiento previo, la mejora de la RVS fue mayor cuando la duracion del tratamiento se extendio de 12 a 16 semanas (la tasa de RVS paso del 19% al 61%).
Este sencillo regimen oral parece ideal como tratamiento pretrasplante para prevenir la infeccion recurrente del aloin-jerto. Sin embargo, los trastornos metabolicos y las deriva-ciones portosistemicas de la cirrosis podran alterar la farmacocinetica y la biodisponibilidad de estos farmacos y afectar a su eficacia. Esperamos con ansiedad los resultados de los estudios sobre combinaciones de AAD sin interferon para el tratamiento de pacientes con cirrosis y hepatopata avanzada.
En resumen, la era de los AAD frente al VHC ha ampliado las opciones de tratamiento de los pacientes que se encuentran en lista de espera. En la actualidad, la terapia triple ha mejorado las tasas de RVPT en los pacientes que han recibido tratamiento pretrasplante, aunque el manejo de los efectos adversos y las complicaciones sigue siendo un reto. Los futuros regmenes, que incorporaran varios AAD sin interferon, deberan mejorar la efectividad y la tolerabili-dad del tratamiento pretrasplante. n
CORRESPONDENCIA
Gregory T. Everson, M.D., Department of Medicine, University of Colorado Denver, 1635 North Aurora Court, B-154, Aurora, CO 80045. Correo electronico: greg.everson@ucdenver.edu.
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